Molecular genetic mechanisms of endometrial hyperplasia and intraepithelial neoplasia in perimenopausal women

Sagindykova R.R., Askolskaya S.I., Kogan E.A., Chuprynin V.D.

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow
The paper gives the current data available in the literature on different aspects of the problem of endometrial hyperplastic and neoplastic processes in perimenopausal women. It gives the results of studying the risk factors and diagnosis of endometrial hyperplasia, including that using immunohistochemical and molecular genetic studies. The efficiency of different treatments for endometrial hyperplasia is shown in perimenopausal women.

Keywords

endometrial hyperplasia
endometrial intraepithelial neoplasia
immunohistochemistry

Терминология и дефиниции

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) в перименопаузальном возрасте представляет собой актуальную медико-социальную проблему. Изучению проблемы ГЭ посвящено много научных работ, однако до настоящего времени нет единого мнения среди патоморфологов относительно критериев оценки выраженности пролиферативных изменений эндометрия и терминологии, обозначающей формы ГЭ. Патоморфологи, гинекологи и онкологи за рубежом руководствуются в основном классификацией, предложенной в 1994 г. Международным обществом гинекологов-патологов и ВОЗ, основанной на структурных и цитологических изменениях эндометрия, и выделяют гиперплазию без атипии и атипическую гиперплазию [1, 2]. Эксперты ВОЗ указывают на необходимость поиска дополнительных критериев диагноза каждого из 4 морфотипов ГЭ [3].

Mutter с соавт. (2000) предложил выделять эндометриальную гиперплазию и эндометриальную интраэпителиальную неоплазию (endometrial intraepithelial neoplasia (EIN)). ЕН является доброкачественной патологией эндометрия почти без риска развития рака эндометрии, в то время как EIN – это предраковый процесс с высоким риском малигнизации (30%) [4, 5].

EIN при дополнительных генетических повреждениях может трансформироваться в эндометриальную аденокарциному [5]. Диагноз EIN возможен только при наличии 2 признаков – уменьшения стромы менее чем на 45 % и атипии эпителия неопластических желез, и должен сопровождаться заключением «сложная атипическая ГЭ» [5]. По данным исследований EIN предполагает высокий риск развития рака эндометрия, однако для каждого пациента прогноз индивидуален. Определение EIN необходимо для исключения рака эндометрия и необходимости своевременного проведения радикального хирургического лечения [6]. Если ГЭ характеризуется диффузным поражением всего эндомертия, то EIN носит очаговый характер поражения слизистой оболочки матки [7]. В исследовании G.L. Mutter и соавт. и другими исследователями было установлено, что патологические изменения в эндометрии характерные для EIN, могут присутствовать не только при атипической ГЭ по классификации ВОЗ, но и при простой и комплексной ГЭ. Поэтому существует мнение, что атипическую ГЭ и EIN нельзя рассматривать в качестве синонимов [8, 9].

Одним из определяющих факторов нормального функционирования эндометрия являются эпителиально-стромальные взаимоотношения в слизистой оболочке матки. От них зависит метаболизм и иннервация эндометрия, его способность к физиологической репарации в форме реституции, образование рецепторного аппарата эпителия желез [10].

Факторы риска развития гиперпластических и неопластических процессов эндометрия

Риск развития ГЭ, а также и рака эндометрия связан как с ятрогенным влиянием экзогенных эстрогенов, так и с эндогенной гиперэстрогенией. Эстрогены стимулируют деление клеток, увеличивая количество пролиферирующих клеток, то есть эстрогены стимулируют уже запущенные стадии канцерогенеза [11]. Фактором риска пролиферативных изменений эндометрия также является СПКЯ, при котором отмечают хроническую ановуляцию, гиперандрогению, сочетающуюся с инсулинрезистентностью и гиперинсулинемией. Инсулин влияет на стероидогенез в яичниках, стимулируя в них продукцию андрогенов и эстрадиола, а также приводит к увеличению в крови свободных фракций половых стероидов, снижая уровень связывающего их белка. Значение андрогенов в развитии пролиферативных изменений слизистой оболочки матки обсуждают в связи с повышением их концентрации при ГЭ [12].

Немаловажную роль в повышении концентрации эстрогенов и генезе пролиферативных процессов эндометрия играют нейрогуморальные расстройства и нарушения обмена веществ, возникающие в результате сопутствующих экстрагенитальных нарушений.

Ожирение как патологическое состояние, способствующее развитию гипер- и неопластических процессов эндометрия, рассматривается как источник эндогенного образования эстрогенов из андрогенов и как комплекс метаболических сдвигов, создающих потенциальные условия для развития опухолей [13].

Известно, что тиреоидные гормоны модулируют действие эстрогенов на клеточном уровне. Заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся дисбалансом секреции этих гормонов, могут способствовать прогрессированию нарушений гисто- и органогенеза гормонзависимых структур и формированию ГЭ [14].

Надпочечниковые андрогены способны оказывать влияние на гормончувствительные ткани как путем периферической конверсии в эстрон, так и при прямом контакте со стероидными рецепторами эндометрия.

Патогенез гиперпластических и неопластических процессов эндометрия

В патогенезе ГЭ значительную роль отводят нарушениям гормональной рецепции ткани эндометрия. Установлено, что чувствительность слизистой оболочки матки к стероидам регулируют специфические цитоплазматические и ядерные рецепторы. Свободные фракции половых стероидов путем диффузии поступают в гормончувствительную клетку, где взаимодействуют со специфическими лигандсвязывающими доменами рецепторов. Рецептор, активированный лигандом (эстрадиолом, прогестероном), взаимодействует со специфическими участками ДНК в промоторной зоне генов, ответственных за гормональный ответ, что приводит к продукции РНК. Таким образом, гормон модулирует функциональную активность клетки [12, 15].

Нарушение концентрации и чувствительности рецепторов эндометрия к действию половых стероидов и неполноценность циклических превращений, даже при адекватном уровне секреции гормонов, зачастую обусловлено хроническим воспалением и приводит к гиперпластическим процессам эндометрия [16, 17].

В процесс канцерогенеза вовлекаются многочисленные генетические структуры, основными из которых являются три группы генов: онкогены (протоонкогены), гены-супрессоры опухолевого роста (антионкогены) и гены-модуляторы [4].

В работе А. Асатуровой (2011) исследована роль гена супрессора опухолевого роста PTEN в прогнозе гиперпластических процессов эндометрия. Показано, что в случае атипической ГЭ экспрессия PTEN снижена, по сравнению с другими вариантами ГЭ [18]. Достоверные различия в проценте эндометриальных желез, экспрессирующих PTEN и интенсивности его экспрессии позволили рекомендовать данный маркер в качестве одного из основных для верификации ГЭ. Кроме того, была отмечена важная особенность экспрессии PTEN при аденокарциноме эндометрия. В отличие от ГЭ, при которой экспрессия PTEN наблюдается преимущественно в ядрах клеток, при аденокарциноме эндометрия она отмечается в цитоплазме. В случаях, где были диагностированы простая и сложная ГЭ без атипии выявлена высокая экспрессия PTEN [18].

В работе Б.Б. Бантыша (2011) установлено существование двух иммунофенотипов высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы: PTEN-негативная эндометриоидная аденокарцинома, характеризующихся почти полным отсутствием PTEN-позитивных клеток в эпителии желез и строме опухоли, и PTEN-позитивная эндометриоидная аденокарцинома, при которой в новообразовании сохранены эпителиальные и стромальные PTEN-позитивные клетки; это приводит к разному фенотипу эндометриоидной аденокарциномы. Сопоставление содержания PTEN-позитивных клеток в эндометрии при комплексной ГЭ и при PTEN-позитивной эндометриоидной аденокарциноме дало основание полагать, что PTEN-позитивный рак эндометрия может развиваться из атипической ГЭ, минуя EIN [10].

В поиске диагностических критерий развития рака эндометрия, обращает на себя внимание изучение роли онкомаркера эзрина – белка, который принадлежит к семейству трансмембранных гликопротеинов, ответственных за межклеточное взаимодействие между эпителиальными клетками, эпителиальными и стромальными клетками и является маркером развития опухоли, инвазии и метастазирования [19]. В некоторых работах ряд авторов отмечают, что при иммуногистохимическом исследовании эзрин обнаруживается в мембране метастатических раковых клеток, хотя эзрин в основном распределяется в цитоплазме большинства раковых клеток и в некоторых клеток эндометриальной гиперплазии [20]. Эзрин специфически выражен в аденокарциноме и в случаях ГЭ. Экспрессия эзрина значительно выше при атипической гиперплазии по сравнению с нормальным эндометрием, простой и комплексной гиперплазией. Кроме того, экспрессия эзрина в метастатических поражениях по данным ряда исследований выше по сравнению с первичным опухолевым поражением эндометрия [20].

Одним из маркеров диагностики опухолевого процесса является E-кадгерин (эпителиальный кадгерин; кадгерин-1, 1-го типа; CDH1, CD324) – мембранный белок, гликопротеин из семейства кадгеринов, продукт гена CDH1. E-кадгерин вместе с N- и P-кадгеринами относится к 1-му типу кадгеринов, кальций-зависимым белкам клеточной адгезии. Они вовлечены в гомофильные взаимодействия, образуя межклеточные контакты. E-кадгерин вовлечен в механизмы регулировки межклеточной адгезии, клеточной подвижности и пролиферации эпителиальных клеток, имеет потенциальную супрессорную роль в клеточной инвазивности, является лигандом для интегринового рецептора αE/β7. Домен E-кадгерина CTF2 стимулируют неамилоидную деградацию предшественника амилоида-β (APP) и ингибирует образование продуктов C99 и C83 [21, 22]. Поэтому изучение и оценка экспрессии E-кадгерина при гиперпластических и неопластических процессах эндометрия, а также при нормальном состоянии эндометрия являются актуальным. Одной из таких актуальных работ является исследование E. Carico и соавт. (2010), в которой определяли, происходит ли модуляция экспрессии молекул клеточной адгезии при неопластических изменениях эпителия эндометрия [23]. В нормальном эндометрии (пролиферативный, секреторный и атрофический эндометрий) была обнаружена исключительно однородная реактивность Е-кадгерина и α-катенина; в отобранных биопсийных материалах в случае простой ГЭ обнаружены одинаково позитивные Е-кадгерин и α-катенин, тогда как в отобранных образцах атипической ГЭ не было найдено доказательств гомогенной экспрессии Е-кадгерина или α-катенина; при аденокарциноме экспрессия гомогенного Е-кадгерина не выявлена. На основании этого исследования можно судить, что молекулы клеточной адгезии, такие как α-катенин и Е-кадгерин, могут быть важными маркерами диагностики опухолевого процесса. Изменения в клеточной адгезии являются одними из отличительных характеристик злокачественной опухоли, включая нарушения в экспрессии и распределении молекул адгезии [23, 24]. Снижение экспрессии Е-кадгерина, белка, необходимого для создания межклеточных контактов, было обнаружено в значительной степени в опухолевых процессах различного эпителиального происхождения [25]. Комплекс E-катгерин и b-катенин играет важную роль в клеточной адгезии эпителиальной клетки и в архитектонике ткани. Однако экспрессия и корреляция E-катгерина и b-катенина в нормальных и злокачественных тканях эндометрия недостаточно понятна [26].

Исследована аберрантная экспрессия b-катенина в случаях рака эндометрия. В нормальном эндометрии экспрессия комплекса E-катгерина и цитоплазматического b-катенина в железистых клетках преобладала в пролиферативной фазе и уменьшалась в секреторной фазе. А в случаях рака эндометрия экспрессия E-катгерина и цитоплазматического b-катенина уменьшилась по сравнению с показателями экспрессии в железистых клетках нормального эндометрия. Экспрессия комплекса E-катгерина и цитоплазматического b-катенина была склонна к уменьшению при гистологически высокодифференцированных опухолях по сравнению с низкодифференцированными опухолями. Экспрессия b-катенина наблюдалась в ядре железистых клеток в позднюю пролиферативную и раннюю секреторную фазу, так же как при высокодифференцированном раке эндометрия [26].

Интересен тот факт, что экспрессия ядерного b-катенина была связана с потерей E-катгерина в нормальных и раковых клетках, что указывает на обратную корреляционную зависимость между опухолевыми маркерами. На основании цикличности экспрессия E-катгерина и b-катенина в нормальном эндометрии можно предположить, что адгезивный комплекс может принимать участие в сохранении архитектоники эндометрия. Кроме того, выявление ядерного b-катенина связано с потерей экспрессии E-катгерина, что может быть связано с началом агрессивного роста, особенно в высокодифференцированных опухолях [26].

Данное исследование продемонстрировало, что цитоплазматическая экспрессия E-катгерина в железистых клетках эндометрия происходила главным образом в пролиферативной фазе и уменьшалась в секреторную фазу. Кроме того, экспрессия E-катгерина наблюдалась и в функциональном и в базальном слое, с преобладанием в базальном слое. Экспрессия цитоплазматического b-катенина в железистых клетках больше выявлялась в пролиферативную фазу по сравнению с секреторной фазой. Сниженная экспрессия цитоплазматического b-катенина и экспрессия E-катгерина при высокодифференцированных опухолях предполагает, что межклеточные связи раковых клеток менее прочны, что предопределяет плохой прогноз. Напротив, экспрессия ядерного b-катенина имеет тенденцию к увеличению в гистологически высокодифференцированных опухолях [26].

На сегодняшний день актуально изучение гепатоцитарного фактора роста (HGF) при ГЭ. В исследовании Y. Yoshizawa, Y. Yamada (2011) показано, что HGF играет большую роль в регуляции восстановления ткани и участвует в этом процессе благодаря своим антиапоптотическим и пролиферативным свойствам [27]. В этом исследовании было показано, что цитооксигеназа-2 является активаторным ферментом в биосинтезе простагландинов, и играет важную роль в активации роста клеток. Отмечено, что HGF значительно подавляет аноикоз, возможно, посредством положительной регуляции экспрессии COX-2 в линии раковых клеток эндометрия RL95-2. Полученные данные позволяют предположить, что HGF обладает хемотаксическими свойствами и антиапоптотическим действием и вызывает клеточную инфильтрацию через PI3K/Akt путь. HGF также повышает экспрессию гена СОХ 2 в раковых клетках эндометрия [27].

S. Wagatsuma, R. Konno (1998) провели исследование с целью оценки значения HGF и c-Met в прогнозировании рака эндометрия. Для оценки ангиогенеза опухоли в микрососудах в пределах первичного рака эндометрия определялся фактор Виллебранда (VWF) с помощью иммуногистохимического окрашивания эндотелиальных клеток. В самых интенсивных участках неоваскуляризации подсчитаны микрососуды. HGF и c-Met были определены с помощью специфических антител. Ангиогенез опухоли, экспрессия HGF и c-Met коррелировали с прогрессированием эндометриальной карциномы. Большее количество микрососудов, повышенный уровень экспрессии c-Met коррелировали с наличием III и IV клинической стадии заболевания и более коротким сроком жизни пациентов, а гистологически соответствовали III степени с поражением лимфатических узлов. Связь между экспрессией HGF и III и IV клинической стадией была установлена с помощью полуколичественного анализа [28].

Хотя HGF влияет на прогрессирование рака эндометрия, его экспрессия в раковых клетках незначительная, тем самым можно предположить, что HGF в основном выступает в качестве паракринного фактора в случае рака эндометрия.

K. Nakamura, A. Hongo и соавт. [29] в своей работе исследовали биологические функции ингибиторов активатора фактора роста гепатоцита (HAI-1 и HAI-2), используя KLE и HEC-251 линии раковых клеток эндометрия. Установлено, что HAI-1 и HAI-2 могут подавлять пролиферацию клеток, миграцию и клеточную инвазию путем инактивации фермента матриптазы и экспрессии гепсина. Уровни HAI-1 и экспрессия HAI-2 были значительно понижены в образцах рака эндометрия по сравнению с образцами здоровых тканей эндометрия. Пониженная экспрессия HAI-1 и HAI-2 были важнейшими показателями для плохого прогноза по сравнению с высокими уровнями экспрессии HAI-1 и HAI-2 в здоровых тканях эндометрия. Эти результаты показывают, что HAI-1 и HAI-2 можно рассматривать в качестве благоприятных маркеров прогноза для рака эндометрия [29].

Эпигенетические перестройки

В процессе канцерогенеза важную роль играют эпигенетические перестройки: метилирование генов, ацитилирование белков и микро-РНК (miRNA). Во многих исследованиях отмечено участие аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста, таких как CDH1, Р21, WAF1 и особенно CD44 в развитии ГЭ [30]. CD44 принадлежит к семейству трансмембранных гликопротеинов, ответственных за межклеточное взаимодействие между эпителиальными клетками, эпителиальными и стромальными клетками, и является рецептором гиалуроновой кислоты [31, 32]. Отсутствие экспрессии в результате метилирования гена CD44 часто обнаруживается в различных типах злокачественных опухолей на самых ранних стадиях канцерогенеза. Гиперметилирование CD44 выявлено при локализованном и метастатическом раке предстательной железы, независимо от стадии и степени дифференцировки, а также при раке молочной железы [33], нейробластоме и различных вариантах лимфом [34]. Отсутствие метилирования CDH1 в том числе в случаях атипической ГЭ, а также связи между снижением экспрессии Е-кадгерина и развитием инвазивных форм аденокарциномы эндометрия описаны в литературе [35, 36].

Немаловажное участие в опухолевом процессе принимает miRNA, относящиеся к посттранскрипционным ингибиторам регуляции экспрессии генов, которые непосредственно связываются с комплементарными miRNA и являются ключевыми факторами, определяющими прогрессирование рака [37]. В некоторых исследованиях показана роль miRNA-503 генов опухолевых супрессоров в развитии эндометриальной аденокарциномы. Уровень экспрессии miRNA-503 снижен при сложной атипической ГЭ и аденокарциноме по сравнению с нормальным эндометрием. Относительно высокий уровень miRNA-503 в тканях рака эндометрия указывает на более длительное время выживания пациентов с аденокарциномой. miRNA-503 играет роль опухолевого супрессора, направляя клеточное кодирование цикл-связанного онкогена – циклина D1 (CCND1). Неправильная супрессия miRNA-503 приводит к увеличению уровня CCND1, который может способствовать развитию канцерогенеза и прогрессированию аденокарциномы [37].

Методы лечения

Несмотря на совершенствование методов диагностики, остаются спорными вопросы выбора метода лечения ГЭ у женщин перименопаузального периода, так как в этом возрасте имеются сочетанные гинекологические заболевания и увеличивается частота экстрагенитальной патологии. Все эти факторы могут являться как причиной высокого процента неэффективности гормональной терапии и рецидива ГЭ, так и противопоказанием к назначению гормонов [38–40].

Гормональная терапия в перименопаузе предполагает применение препаратов, подавляющих продукцию эстрогенов и митотическую активность эндометриальных клеток: прогестагены (производные норстероидов и прогестерона), стероидные антиандрогены, антигонадотропины и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона [38]. Выбор типа и режима терапии определяется формой ГЭ, возрастом пациентки, клинико-патогенетическим вариантом ГЭ, характером течения заболевания (количеством рецидивов), наличием пролиферативного процесса в миометрии (миома матки, аденомиоз); сопутствующей экстрагенитальной патологией [38, 40].

Ожирение играет важную роль в патогенезе ГЭ как источник внегонадной конверсии андрогенов в эстрогены. В зависимости от степени ожирения также возможно применение медикаментозной коррекции массы тела препаратами центрального действия (сибутрамин – 10–15 мг/сут) и периферического действия («ксеникал» – 120 мг) [13].

Независимо от метаболических особенностей и мор­фо­функционального состояния яичников для лечения больных с ГЭ можно использовать агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (диферелин, золадекс и др.) [12, 38]. Профилактически, с целью устранения отрицательного действия гормональных препаратов на гемореологические свойства крови и гепатобилиарную систему пациенткам, получающим гормональное лечение, показаны дезагреганты, гепатопротекторы и иммуномодуляторы. Несмотря на прогресс современной фармакологии, достаточно часто встречаются случаи резистентности к гормональной терапии, неполного или временного эффекта от лечения, возникновения рецидивов. Так, частота рецидивов ГЭ после гормонального лечения остается достаточно высокой и колеблется от 2,5 до 58% [41]. Частые выскабливания матки могут привести к локальному повреждению рецепторного аппарата эндометрия и, как следствие, ухудшению результатов гормональной терапии [16]. Высокая степень пролиферативной активности коррелирует с неэффективностью лечения, более частыми рецидивами и прогрессированием патологического процесса. В связи с отсутствием точных представлений об этиологии ГЭ и, в ряде случаев, наличии противопоказаний и непреодолимых побочных эффектов гормональной терапии многие авторы указывают на целесообразность расширения показаний к радикальному хирургическому лечению ГЭ, особенно у женщин старше 45 лет [6, 39, 42]. Известно, что объем радикального хирургического вмешательства оп­­ределяется морфологической формой ГЭ, наличием сопутствующей патологии внутренних половых органов. К возможным вариантам радикальной операции относят экстирпацию матки без придатков и с придатками.

Гистерэктомия является операцией выбора у больных с рецидивирующими ГЭ после консервативной терапии, морфологически верифицированным предраком эндометрия в сочетании с факторами риска малигнизации, сочетанной патологией внутренних половых органов у женщин перименопаузального возраста [12, 42]. Противопоказанием для выполнения радикальной операции служат соматические заболевания, значительно повышающие риск анестезиологического пособия и послеоперационных осложнений [30]. В таких ситуациях, а также в случаях наличия противопоказаний к гормональной терапии у женщин перименопузального возраста, возможно проведение деструкции эндометрия с помощью различных физических и химических факторов [43].

Аблация эндометрия с хорошими результатами стала использоваться у больных с ГЭ без атипии [44]. Многочисленными исследованиями были продемонстрированы преимущества и высокая эффективность этих методов лечения. Однако при лазерной аблации отсутствует материал для последующего морфологического исследования, что нежелательно в связи с описанными фактами обнаружения аденокарциномы после резектоскопической аблации по данным гистологического исследования резецированных участков слизистой оболочки матки [45]. Современная литература переполнена описаниями минимально инвазивных процедур по аблации эндометрия, призванных заменить традиционные методы гистероскопической аблации эндометрия [46].

Таким образом, в настоящее время имеется несколько альтернативных методов лечения ГЭ у пациенток периода перименопаузы. Необходимы четкие критерии, определяющие риск рецидивирования и малигнизации ГЭ, которые позволят оценить необходимость своевременного выполнения радикального оперативного лечения. Диагностика различных форм ГЭ может представлять определенные сложности. Так, в случае атипической гиперплазии в 50% и более имеются разночтения, в соскобе исследуется функциональный слой, в то время как злокачественные трансформации происходят преимущественно в базальном слое. Имеются клинические данные, подтверждающие, что при морфологическом диагнозе комплексной гиперплазии с атипией по функциональному слою в базальном слое обнаруживается аденокарцинома при гистерэктомии.

Дальнейшее исследование маркеров опухолевого процесса, таких как ген супрессора PTEN, молекулы клеточной адгезии – эзрин, E-катгерин, β-катенин, гепатоцитарный фактор роста, маркер пролиферации Ki-67 важно для понимания механизмов патогенеза и прогнозирования развития гиперпластических и неопластических процессов, а также раковых заболеваний эндометрия.

References

  1. Baak J.P., Mutter G.L. EIN and WHO94. J. Clin. Pathol. 2005; 58(1): 1–6.
  2. Yang Y.F., Liao Y.Y., Peng N.F., Li L.Q., Xie S.R., Wang R.B. Prediction of coexistent carcinomas risks by subjective EIN diagnosis and comparison with WHO classification in endometrial hyperplasias. Pathol. Res. Pract. 2012; 208(12): 708-12.
  3. Kondrikov N.I., Asaturova A.V., Mogirevskaya O.A., Barinova I.V., Andreyev A.I., Nazhimov V.P. Repro­ducibility of the diagnoses of endometrial hyperplasia according to the WHO classification and the modified (binary) classification. Obstetrics and Gynecology. 2011; 3: 42-6.
  4. Sun H., Enomoto T., Fujita M., Wada H., Yoshino K., Ozaki K. et al. Mutational analysis of the PTEN gene in endometrial carcinoma and hyperplasia. Am. J. Clin. Pathol. 2001; 115(1): 32-8.
  5. Perelmuter V.M. Morphological changes in the endometrium in hyperestrogeny and endometrial intraepithelial neoplasia. Siberian Journal of Oncology. 2008; 5: 5-11.
  6. Semere L.G., Ko E., Johnson N.R., Vitonis A.F., Phang L.J., Cramer D.W., Mutter G.L. Endometrial intraepithelial neoplasia: clinical correlates and outcomes. Obstet. Gynecol. 2011; 118(1): 21-8.
  7. Mutter G.L., Zaino R.J., Baak J.P., Brentley R.C., Robboy S.J. Bening endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia. Int. J. Gynecol. Pathol. 2007; 26: 103-14.
  8. Mutter C.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): Will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group. Gynecol. Oncol. 2000; 76(3): 287-90.
  9. Kondrikov N.I., Silakova A.V. Hyperplastic changes and precancerous endometrial: issues of terminology and classification. Archives of Pathology. 2010; 1: 60-2.
  10. Bantysh B.B., Kogan E.A. Epithelial-stromal relationship with endometrial hyperplastic processes. In.: Paukov V.S. Kogan E.A., eds. Collection of abstracts of scientific and practical conference. Moscow, April 26, 2011. M.; 2011: 9-10.
  11. Bershtein L.M., Chernobrovkina A.E., Gamayunova V.B., Vasilyev D.A., Kovalevsky A.Y., Maximov S.Ya., Chepik O.F., Gershfeld E.D. Aromatase activity, tissue estrogen content and characteristics of endometrial cancer. Problems of Oncology. 2003; 49 (1): 55-9.
  12. Chernuha G.E., Smetnik V.P. Metformin in patients with ovarian hyperandrogenism and relapsing forms of endometrial hyperplasia. Problems of reproduction. 2001; 1: 36-40.
  13. Teterin A.S., Selyatitskaya V.G., Odintsov S.V. Endocrine and metabolic parameters in women with epithelial tumors of the uterine body and obesity. Bulletin SB RAMS. 2002; W: 24-8.
  14. Strizhova NV.,. Melnichenko G.A., Chebotnikova T.V., Lysenko O.N., Fadeev V.V., Ostrovtsev I.V., Tabakman Yu.Yu., Chabrov A.M., Shcheglova E.A. Functional state of the thyroid gland in patients with endometrial pathology in premenopausal women. Obstetrics and Gynecology. 2002; 5: 24-8.
  15. Stanojevic I.V. Differentiated approach to the diagnosis and treatment of endometrial hyperplasia in women of late reproductive age and perimenopausal: Dis. ... PhD. M.; 2007. 157 p.
  16. Sheshukova N.A., Makarov I.O., Ovsyannikova T.V. Endometrial hyperplasia: features proliferative activity when combined with chronic endometritis. Obstetrics, gynecology and reproduction. 2011; 3: 10-5.
  17. Sidorova I.S., Makarov I.O., Unanyan A.L., Vlasov R.S., Karpov D.V. Pathogenesis and pathogenesis of chronic endometritis therapy grounded (clinical lecture). Obstetrics, gynecology and reproduction. 2010; 3: 21-4.
  18. Asaturova A.V. Modern approaches to the diagnosis of endometrial hyperplastic processes based on molecular research: dis. ... PhD. M.; 2011: 7-9.
  19. Granés F., Urena J.M., Rocamora N., Vilaró S. Ezrin links syndecan-2 to the cytoskeleton. J. Cell Sci. 2000; 113 (7): 1267-76.
  20. Ohtani K., Sakamoto H., Rutherford T., Chen Z., Kikuchi A., Yamamoto T. et al. Ezrin, a membrane-cytoskeletal linking protein, is highly expressed in atypical endometrial hyperplasia and uterine endometrioid adenocarcinoma. Cancer Lett. 2002; 179(1): 79-86.
  21. Brigidi G.S., Bamji S.X. Cadherin-catenin adhesion complexes at the synapse. Curr. Opin. Neurobiol. 2011; 21(2): 208–14. doi:10.1016/j.conb.2010.12.004
  22. Buda A., Pignatelli M. E-cadherin and the cytoskeletal network in colorectal cancer development and metastasis. Cell Commun. Adhes. 2011; 18(6): 133-43. doi:10.3109/15419061.2011.636465.
  23. Carico E., Atlante M., Giarnieri E., Raffa S., Bucci B., Giovagnoli M.R., Vecchione A. E-cadherin and alpha-catenin expression in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium. Anticancer Res. 2010; 30(12): 4993-7.
  24. Shiozaki H., Oka H., Inoue M., Tamura A., Monden M. E-cadherin mediated adhesion system in cancer cells. Cancer. 1996; 77(8, Suppl.): 1605-13.
  25. Van Aken E., De Wever O., Correia da Rocha A.S., Mareel M. Defective E-cadherin/catenin complexes in human cancer. Virchows Arch. 2001; 439(6): 725-51.
  26. Shih H.C., Shiozawa T., Miyamoto T., Kashima H., Feng Y.Z., Kurai M., Konishi I. Immunohistochemical expression of E-cadherin and beta-catenin in the normal and malignant human endometrium: an inverse correlation between E-cadherin and nuclear beta-catenin expression. Anticancer Res. 2004; 24(6): 3843-50.
  27. Yoshizawa Y., Yamada Y., Kanayama S., Shigetomi H., Kawaguchi R., Yoshida S. et al. Signaling pathway involved in cyclooxygenase-2 up-regulation by hepatocyte growth factor in endometrial cancer cells. Oncol. Rep. 2011; 26(4): 957-64. doi: 10.3892/or.2011.1348.
  28. Wagatsuma S., Konno R., Sato S., Yajima A. Tumor angiogenesis, hepatocyte growth factor, and c-Met expression in endometrial carcinoma. Cancer. 1998; 82(3): 520-30.
  29. Nakamura K., Hongo A., Kodama J., Hiramatsu Y. The role of hepatocyte growth factor activator inhibitor (HAI)-1 and HAI-2 in endometrial cancer. Int. J. Cancer. 2011; 128(11): 2613-24. doi: 10.1002/ijc.25606.
  30. Edris F., Vilos G.A., Al-Mubarak A., Ettler H.C., Hollett-Caines J., Abu-Rafea B. Resectoscopic surgery may be an alternative to hysterectomy in high-risk women with atypical endometrial hyperplasia. J. Minim. Invasive Gynecol. 2007; 14(1): 68-73.
  31. Somasunderam A., Thiviyanathan V., Tanaka T., Li X., Neerathilingam M., Lokesh G.L. et al. Combinatorial selection of DNA thioaptamers targeted to the HA binding domain of human CD44. Biochemistry. 2010; 49(42): 9106-12.
  32. Wolny P.M., Banerji S., Gounou C., Brisson A.R., Day A.J., Jackson D.G., Richter R.P. Analysis of CD44-hyaluronan interactions in an artificial membrane system: insights into the distinct binding properties of high and low molecular weight hyaluronan. J. Biol. Chem. 2010; 285(39): 30170-80.
  33. Zhou J., Nagarkatti P.S., Zhong Y., Creek K., Zhang J., Nagarkatti M. Unique SNP in CD44 intron1 and its role in breast cancer development. Anticancer Res. 2010; 30(4): 1263-72.
  34. Cauwe B., Van den Steen P.E., Opdenakker G. The biochemical, biological, and pathological kaleidoscope of cell surface substrates processed by matrix metalloproteinases. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2007; 42(3): 113-85.
  35. Park J.H., Lee B.I., Song E.S., Whang S.O., Lee W.Y., Cho S.J. Hypermethylation of E-cadherin in endometrial carcinoma. J. Gynecol. Oncol. 2008; 19(4): 241-5.
  36. Patra S.K., Bettuzzi S. Epigenetic DNA-methylation regulation of genes coding for lipid raft-associated components: A role for raft proteins in cell transformation and cancer progression (review). Oncol. Rep. 2007; 17(6): 1279-90.
  37. Xu Y.Y., Wu H.J., Ma H.D., Xu L.P., Huo Y., Yin L.R. Micro-RNA-503 suppresses proliferation and cell-cycle progression of endometrioid endometrial cancer by negatively regulating cyclin D1. FEBS J. 2013; 280(16): 3768-79.
  38. Kappusheva L.M., Komarova S.V., Ibragimov Z.A., Kogan O.M. Current approaches to the treatment of patients with uterine bleeding during perimenopause. Questions of gynecology, obstetrics and perinatology. 2005; 4 (3): 54-60.
  39. Smetnik V.P., Tumilovich L.G. Non-immediate gynecology. Guidance for doctors. 3rd ed. M.: MIA; 2005. 632 p.
  40. Densmore V.S., Urbanski H.F. Relative effect of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-I and GnRH-II on gonadotropin release. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88(5): 2126-34.
  41. Pashkov V.M. Differentiated approach to the diagnosis and surgical treatment of women with benign diseases of the uterus: Author. dis. ... Dr. med. sciences. M.; 2004: 48-60.
  42. Bohman Y.V. Guidelines for gynecological oncology. St. Petersburg.: Foliant; 2002. 542 p.]
  43. Shain M. Common sense in emergency abdominal surgery. M. GOETAR-MED; 2003. 387 p.
  44. Lasmar R.B., Barrozo P.R., de Oliveira M.A., Coutinho E.S., Dias R. Validation of hysteroscopic view in cases of endometrial hyperplasia and cancer in patients with abnormal uterine bleeding. J. Minim. Invasive Gynecol. 2006; 13(5): 409-12.
  45. Garry R., Fountain J., Brown J., Manca A., Mason S., Sculpher M. et al. EVALUATE hysterectomy trial: a multicentre randomized trial comparing abdominal, vaginal and laparoscopic methods of hysterectomy. Health Technol. Assess. 2004; 8(26): 1-154.
  46. Busund B., Erno L.E., Grønmark A., Istre O. Endometrial ablation with NovaSure GEA, a pilot study. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2003; 82(1): 65-8.

About the Authors

Sagindykova R.R., post-graduate student, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina Str. 4
Askolskaya Svetlana Ivanovna, leading researcher of General Surgery, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina Str. 4. Tel.: +74954383575. E-mail: s_askolskaya@oparina4.ru
Kogan Yevgeniya Altarovna, MD. Prof. I Pathology Department, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina Str. 4. Tel.: +74954382377. E-mail: e_kogan@oparina4.ru
Chuprynin Vladimir Dmitrievich, PhD, Head of the Department of General Surgery, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina Str. 4. Tel.: +74954383575. E-mail: v_chuprynin@oparina4.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.