Современная научная медицина накопила колоссальный объем информации и знаний и продолжает пополнять свой багаж по всем отраслям. Однако научно-практические материалы последних лет побуждают проводить многогранный анализ определенных проблем и задаваться рядом вопросов. Каким образом справляться с рецидивами кандидозного вульвовагинита? Может ли отказ от лечения бактериального вагиноза (даже при его безуспешности или рецидивирующем течении) нанести вред здоровью женщины? Каковы пусковые механизмы и условия для развития воспалительной реакции при неспецифическом бактериальном кольпите?
К нозологическим формам нарушений влагалищной микрофлоры относят: бактериальный вагиноз, аэробный вагинит, кандидозный вульвовагинит. Также отдельно выделяют цитолитический вагинит.
В клинике перечисленных выше различных форм нарушений биоценоза влагалища прослеживаются две тенденции: во-первых, несоответствие тяжести внешних проявлений и уровня патологических изменений в репродуктивной сфере; во-вторых, невысокая эффективность проводимого лечения, ведущая к хронизации процессов. Например, бактериальный вагиноз при его симптомном течении приводит к нарушению качества жизни женщины [1]. Однако серьезность патологии обусловлена не только ее симптомами, но и развитием заболеваний и состояний (в том числе и при отсутствии клинической картины), ассоциированных с бактериальным вагинозом:
- привычное невынашивание беременности [2];
- самопроизвольные выкидыши, включая поздние (на 12–22 неделе) [2–4];
- преждевременные роды [4–6];
- преждевременный разрыв плодных оболочек [7];
- плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода [3, 8];
- респираторный дисстресс-синдром новорожденных [8];
- внутриутробное инфицирование, неонатальное инфицирование, хорионамниониты [3, 8, 9];
- острые воспалительные заболевания органов малого таза, в том числе послеродовые и постабортные эндометриты [4, 10];
- послеоперационные воспалительные осложнения [8];
- постабортный сепсис [2];
- трубно-перитонеальное бесплодие, снижение показателей подвижности и жизнеспособности сперматозоидов [9, 11];
- неудачные попытки ЭКО, в том числе доклинические потери беременности [11, 12];
- повышение частоты ЗППП: гонорея, хламидиоз, сифилис, генитальный герпес [11], ВИЧ-инфекции [13, 14];
- повышение частоты предраковых и раковых заболеваний шейки матки [15–18].
Учитывая накопленные данные по вышеописанным осложнениям бактериального вагиноза, не оставляет сомнений вопрос о необходимости лечения даже его бессимптомных форм и надежной профилактике рецидивов.
Последние научные исследования все более наглядно демонстрируют, что бактериальный вагиноз не передается половым путем, но, по крайней мере, провоцируется сексуальными контактами [19–21].
По-прежнему сложно объяснить тот факт, что носительство G. vaginalis и бактериальный вагиноз, редко встречающиеся у детей, наблюдаются среди подростков, даже не имевших половых актов [19].
С развитием понятия биопленки изменился взгляд на патогенетические механизмы распространения бактериального вагиноза [22]. Показано, что плотные бактериальные биопленки выявляются в 90% биоптатов влагалища у женщин с бактериальным вагинозом. Основная их масса представлена G. vaginalis, в меньшей степени A. vaginae. Таким образом, G. vaginalis только в составе биопленок является этиологическим фактором бактериального вагиноза и проявляет свои вирулентные свойства, а гарднереллы, неорганизованные в биопленки и располагающиеся «рассеянно», напротив, представляют собой компонент нормальной вагинальной микробиоты. Сегодня формирование биопленок при бактериальном вагинозе является дополнительным фактором вирулентности условно-патогенных анаэробов, причиной неэффективности антибактериальной терапии, рецидивирующего течения заболевания и механизмом восходящего инфицирования [22, 23].
В настоящее время прослеживается тенденция к изменению подхода клинической классификации состояний, обусловленных нарушением биотопа влагалища. Многие авторы предлагают рассматривать данные патологические процессы с точки зрения количественной оценки и соотношения нормальной и условно-патогенной флоры (УПФ) [24]. Это обусловлено следующим:
- Ряд условно-патогенных микроорганизмов не вызывает те или иные клинические состояния, но их присутствие в определенных ситуациях требует активных диагностических и лечебных мероприятий.
- Этиологическим фактором неспецифических инфекционных заболеваний вульвы, как правило, является сочетание различных микроорганизмов, что диктует определенные требования к подбору терапии.
- Количественная оценка и типирование лактобактерий как основного компонента влагалищного биотопа служит предиктором развития дисбиотических состояний и позволяет повысить эффективность патогенетического лечения в отношении восполнения их количества и создания резервуара.
- Все чаще обсуждается значение пограничных нарушений микрофлоры влагалища, не относящихся к конкретным нозологическим единицам, но являющихся фактором риска развития некоторых осложнений и требующих лечения в определенных ситуациях [24, 25].
Широко известно, что основным компонентом и, соответственно, маркером нормальной экосистемы влагалища являются лактобациллы, которые представлены преимущественно четырьмя штаммами, рассматриваемыми как одна группа L acidophilus: L. jensenii, L. gasseri, L. iners, L. crispatus [24]. Реже идентифицируются L. fermentum, L. rhamnosus и L. Brevis, однако общее количество штаммов составляет несколько десятков [26–28]. Дефицит лактобактерий ассоциирован с развитием бактериального вагиноза и аэробного вагинита и за счет снижения выработки факторов защиты (молочной кислоты, перекиси водорода, бактериоцинов) облегчает передачу заболеваний, передаваемых половым путем, таких как гонорея, хламидийная инфекция, сифилис, трихомониаз, ВИЧ, ВПЧ [24].
В зависимости от степени дефицита лактобактерий разделяют 4 типа состояний/градаций: I, IIa, IIb, III [24, 25]. С клинической точки зрения значимость такой классификации отражена в работах, показавших, что дефицит лактобактерий – более важный прогностический критерий преждевременных родов, чем присутствие бактериального вагиноза [29, 30].
Однако в последние годы произошла смена взглядов в отношении роли кисломолочных палочек, их видового состава и вырабатываемых факторов защиты. Так, L. crispatus и L. jensenii более активно продуцируют перекись водорода по сравнению с L. gasseri и L. iners. При этом последние наиболее часто обнаруживаются при бактериальном вагинозе и способны адаптироваться к измененной микрофлоре влагалища, таким образом являясь предиктором и даже маркером нарушения вагинального биотопа [31]. В свою очередь достаточное присутствие L. jensenii в шейке матки – убедительный маркер здоровья и благополучия генитальной экосистемы, вероятно, за счет подавления воспаления и развития патогенов [32]. Также доминирование L. crispatus у беременных является показателем абсолютного нормоценоза экосистемы влагалища [33].
Нарушение биотопа влагалища за счет одного условно-патогенного микроорганизма – крайняя редкость, значительно чаще выявляются микст-инфекции, а рецидивы заболеваний и их осложнения формируются вагинитами по типу «пинг-понг» — ситуации, в которой при смене этиологического фактора сохраняется клиническая картина заболевания. Это обязывает к тщательной этиологической диагностике вагинита и его продуманному комплексному лечению [34] с учетом растущей с годами резистентности микроорганизмов и склонности к рецидивированию данных заболеваний, которая обусловлена возможным формированием биопленок [22]; отсутствием полноценной реакции иммунной системы на условно-патогенную флору [35]; проблемами иммунокомпетентности современного населения и др.
Одной из наиболее значимых причин изменения вагинального биотопа и формирования бактериального вагиноза считается нарушение функции желудочно-кишечного тракта, в частности развитие его дисбиоза [3, 36].
Кишечную микрофлору рассматривают как отдельный микробный орган человека, конкурирующий с печенью по количеству биохимических преобразований и реакций с его участием, масса которого составляет 1–1,5 кг, а количество микроорганизмов – 1014, что десятикратно превышает число эукариотических клеток тела человека [37, 38–43].
Основными причинами дисбиоза кишечника являются антибиотики, определенные пищевые продукты и диеты, радиация, а также нарушение перистальтики кишечника [37, 44]. В ряде работ указаны факты, подтверждающие влияние стресса на микрофлору кишечника. В опытах in vitro, а затем и in vivo продемонстрирована возможность некоторых нейрохимических агентов (катехоламинов: норэпинефрина, допамина) напрямую стимулировать рост условнопатогенных бактерий, таких как Eshcerichia coli, Yersinia enterocolitica, Preudomonas aeruginosa [45–50]. Нарушение биотопа кишечника приводит к патологической ферментации и, как следствие, кишечной токсемии. Еще Гиппократ дальновидно писал, что «смерть сидит в кишечнике» и «плохое пищеварение – корень всего зла» [37, 51, 52].
В работе, опубликованной в 1990 г., была показана высокая корреляция выявления микроогранизмов Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Mobiluncus mulieris, Mobiluncus curtisii в ректальной области, полости рта и влагалище женщин, страдающих бактериальным вагинозом. Согласно данным исследования, опровергалась возможность заражения половым путем, о чем свидетельствовала самоэлиминация микроорганизмов у мужчин после использования презерватива. Таким образом, установлено, что микроорганизмы, ассоциированные с БВ, распространяются во влагалище из своего основного резервуара – кишечного тракта [53].
Американские ученые показали, что лактобактерии, колонизирующие ректальную область, являются резервуаром вагинальных лактобактерий. Lactobacillus crispatus (16%), L. jensenii (10%) и L. gasseri (10%) оказались превалирующими лактобактериями, колонизирующими прямую кишку. Только 9% женщин, влагалище и/или прямая кишка которых были колонизированы L. crispatus, L. jensenii (наиболее активными в отношении продукции перекиси водорода среди прочих лактобактерий), имели бактериальный вагиноз, по сравнению с 44% женщин, аногенитальная область которых была заселена другими видами пероксидобразующих лактобактерий. Колонизация влагалища и прямой кишки пероксидобразующими лактобактериями ассоциирована с самой низкой частотой бактериального вагиноза, в то время как колонизация только влагалища, или только прямой кишки, или ни одной из этих областей последовательно увеличивала риск выявления бактериального вагиноза [54].
Отметим интересное исследование, в котором проведена оценка возможности непосредственного распространения в пространстве биопленки из перианальной области во влагалище при бактериальном вагинозе. Обнаружен рост G. vaginalis в форме биопленок как в перианальной, так и вагинальной областях. В то же время различные виды бифидобактерий формируют биопленки только в перианальной области. Таким образом, показано распространение per continuum вагинотропных микроорганизмов, таких как гарднереллы, из прямой кишки во влагалище [55].
Учитывая, что антимикробная терапия урогенитальных инфекций не всегда эффективна, нарастают проблемы резистентности грибков и бактерий, сохраняются высокая частота рецидивов заболеваний, вызванных ими, и побочные эффекты антимикробных препаратов, остается актуальным поиск альтернативных средств терапии и профилактики инфекционных заболеваний мочеполового тракта [56, 57], коррекции биоценоза организма в целом и влагалища в частности. Также важно обратить внимание на коррекцию биоценоза кишечного тракта как ключевого звена в формировании иммунореактивности макрорганизма и как резервуара/источника для «заселения» нормальной микрофлорой различных биотопных сайтов, в том числе влагалища.
В этом свете в последние годы широко обсуждается вопрос эффективности пробиотиков в качестве средства для лечения и профилактики инфекционных заболеваний в гинекологической практике. Концепция назначения пробиотиков per os с целью заселения влагалища нормофлорой была впервые предложена в 2001 году. В исследовании приняли участие 10 пациенток с вульвовагинальным кандидозом, бактериальным вагинозом и инфекциями мочевых путей, в том числе с сочетанием этих форм и с их рецидивирующим течением. Женщины получали два штамма лактобактерий L. rhamnosus GR-1 и L. fermentum RC-14 перорально на протяжении 14 дней. В течение недели у всех 10 пациенток были выделены вышеуказанные штаммы из влагалища. Девять из 10 женщин имели рецидивирующее течение кандидоза, две – бактериального вагиноза и три – инфекций мочевыводящих путей. За период лечения и последующего наблюдения в течение 12 недель ни у одной из этих пациенток не отметили рецидива инфекции, ранее циклически рецидивирующих ежемесячно. Была подтверждена возможность колонизации влагалища при пероральном приеме лактобактерий, их устойчивость в отношении желудочного, кишечного и желчного секретов, продемонстрирована эффективность и безопасность перорального приема лактобактерий, в том числе за счет нормализации флоры кишечника и создания естественного резервуара в последнем [58].
Ряд последующих исследований, в том числе рандомизированных и плацебо-контролируемых, окончательно подтвердил возможность пробиотиков при их пероральном приеме проходить через желудочно-кишечный тракт и колонизировать его, достигать ректального отдела, мигрировать и заселять влагалище, нормализуя микрофлору последнего, а также уменьшать колонизацию влагалища потенциально патогенными грибками и бактериями [57, 59–61].
Также была показана эффективность сочетания метронидазола с пробиотиками в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Среди 125 женщин возрастом от 18 до 44 лет проводилось лечение бактериального вагиноза метронидазолом (500 мг два раза в сутки в течение 7 дней). Затем пациентки были разделены на 2 группы: получавшие лактобактерии перорально и плацебо на протяжении 30 дней. К окончанию исследования в группе плацебо бактериальный вагиноз отсутствовал у 40% женщин, а в группе, применявшей пробиотики – у 100% [62].
Аналогичные результаты были получены при использовании пробиотиков в лечении и профилактике вульвовагинального кандидоза. В пилотном исследовании на 30 женщинах с диагностированным вульвовагинальным кандидозом вагинально применялись два штамма лактобактерий (L. fermentum LF10 и Lactobacillus acidophilus LA02), которые показали высокую способность ингибировать распространенные виды грибов Candida: C. albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis и Candida krusei. Прием препарата осуществлялся 1 раз на ночь в течение 7 дней, затем 1 раз в 3 дня в течение 3 недель, затем 1 раз в неделю для достижения полноценной колонизации влагалища против возможного рецидива. На 28-й день приема у 26 пациенток (86,6%) были полностью купированы симптомы кандидоза, а к концу второго месяца только у 3 пациенток из 26 был зарегистрирован рецидив [63]. В другом ретроспективном сравнительном исследовании 89 женщин применяли для терапии кандидоза вагинальный крем клотримазол 2%. В последующем пациентки были разделены на 2 группы: плацебо (использовали любрикант ежедневно в течение 6 дней, затем 1 раз в неделю – 4 недели) и пробиотик (использовали вагинально штамм Lactobacillus plantarum P17630 по аналогичной схеме). В конце изучения в основной группе отсутствовали такие симптомы, как зуд и жжение (у 90% против контрольной – 67,5%), что было статистически значимо. Также в группе пробиотика отмечалось повышение уровня лактобактерий во влагалище «+++» (80% против 40%). Среди групп не отмечено значимого увеличения рецидива инфекции к 3-му месяцу исследования, однако в контрольной группе значительное количество женщин имели рН влагалища ≥5 [64].
Позже в мета-анализе 12 рандомизированных клинических исследований, в которые вошли 1304 пациента, был указан положительный эффект от назначения пробиотиков женщинам с бактериальным вагинозом [65].
Пробиотики можно рассматривать и как самостоятельное средство терапии бактериального вагиноза, и как адъюванты к антимикробным препаратам. Комбинация пробиотиков с метронидазолом, клиндамицином или тинидазолом обеспечивает не только больший процент излечиваемости и снижение рецидивов, но и быстрое восстановление влагалищной флоры. Также показано, что пробиотики могут разрушать бактериальные пленки G. vaginalis как in vitro, так и in vivo, повышая тем самым эффективность терапии [66, 67].
Отметим, что применение пробиотиков улучшает исходы лечения и профилактики не только генитального, но и мочевыводящего тракта. При изучении 120 детей с персистирующим первичным пузырно-мочеточниковым рефлюксом применение лактобактерий было так же эффективно, как и назначение триметоприма/сульфаметоксазола в снижении частоты мочевых инфекций, что показало профилактическое действие пробиотиков [68].
Таким образом, целесообразность перорального применения пробиотиков с целью коррекции вагинального биоценоза и профилактики его нарушения обусловлена взаимосвязью между нарушением флоры кишечника и развитием дисбиотических состояний влагалища, анормализация флоры кишечника позволяет разорвать патологический путь поступления УПФ из прямой кишки во влагалище.
Наиболее прогрессивными на сегодняшний день пробиотическими штаммами являются Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), которые соответствуют всем критериям в отношении пробиотиков и относятся к хорошо изученным штаммам бактерий (как экспериментально, так и клинически). Значительное количество клинических исследований подтверждает положительное влияние L. acidophilus (LA-5) и B. animalis subsp. lactis (BB-12) на микрофлору кишечника [69]. B. lactis содержится в естественной биопленке кишечника здоровых людей и обеспечивает колонизационную резистентность. Одним из ключевых свойств штамма является способность ингибировать различные патогены (Bacillus cereus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens тип A, Escherichia coli ATCC4328, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica серовар Typhimurium, S. Enterica серовар Typhi, Shigella flexneri, Shigella sonnei и Candida albicans), причем в наибольшей степени, чем у других пробиотиков. Lactobacillus acidophilus обладает свойством ферментировать глюкозу с образованием молочной и уксусной кислот и перекиси водорода, что также эффективно способствует подавлению роста патогенных микроорганизмов, поддержанию нормального рН кишечника. Сочетание этих двух штаммов логично обусловлено рядом причин: взаимное потенциирование к адгезии к слизистой кишечника и к снижению адгезии патогенов при совместном приеме, иммуномодулирующей активности. Также описаны преимущества применения данных пробиотиков при лечении атопических состояний, метаболических нарушений, инфекций дыхательных путей [70].
В исследовании Е.Л. Михайленко продемонстрирован положительный результат приема пробиотика на основе лакто- и бифидобактерий у девочек с сочетанием острой кишечной инфекции и воспалительными заболеваниями наружных гениталий, в частности вульвовагинитами. Использование пробиотиков достоверно сокращало продолжительность основных симптомов вульвовагинита, нормализовало микрофлору обоих биотопов (кишечного и вульвовагинального), способствовало профилактике воспалительных заболеваний наружных гениталий у девочек в период острой кишечной инфекции и уменьшало выраженность дисбиоза кишечника и наружных гениталий [71].
Одним из пробиотиков, содержащих L. acidophilus (LA-5) и B. animalis subsp. lactis (BB-12), является линекс форте, каждая капсула которого содержит 2×109 колониеобразующих единиц живых лиофилизированных молочнокислых бактерий. Препарат можно применять в схемах комплексной терапии бактериальных вагинозов и вагинитов (1 капсула 1 раз в сутки), а при назначении системной антибиотикотерапии линекс форте рекомендуют использовать для защиты и восстановления кишечного микробиоценоза с первого дня приема антибиотиков (по 1 капсуле в день через 3 часа после приема антибиотика) и в течение 2–3 недель после окончания антибиотикотерапии.
Выводы
- Высокая частота бессимптомного течения неспецифических инфекционных заболеваний нижних отделов полового тракта определяет необходимость формирования групп риска для обследования и выявления нарушений биоценоза влагалища.
- Неспецифические инфекционные заболевания влагалища следует рассматривать не с точки зрения устаревших клинических форм, а с позиций количественного и качественного изменения всего многообразия биотопа.
- Эффективное лечение, профилактика и борьба с рецидивами заболеваний, обусловленных нарушением микрофлоры, являются крайне необходимыми не только с точки зрения достижения клинического эффекта, но и с позиций профилактики ряда ассоциированных заболеваний и патологических состояний женской репродуктивной системы.
- Микрофлора кишечника играет ключевую роль в поддержании нормального биотопа всего организма и нижнего полового тракта в частности.
- Применение современных пробиотиков обеспечивает эффективное лечение и профилактику рецидивов дисбиотических процессов кишечного и полового трактов.
