The follicular fluid metabolomic profile as a marker for oocyte quality in assisted reproductive technology programs

Gaponenko A.A., Mityurina E.V., Frankevich V.E.

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
One of the leading factors in determining the success of assisted reproductive technologies is to obtain an embryo with a high implantation potential, which in turn depends more on the quality of gametes. The main criterion for assessing the quality of oocytes is their morphological characteristics. Recent studies are aimed at searching for more accurate and non-invasive markers that determine the egg ability to be fertilized and to subsequently develop to a normal embryo. Follicular fluid is a unique investigation object, as it carries information about the features of the metabolic activity of the oocyte, and hence its competence. A study of biological fluid metabolomes has become possible due to the technologies based on the use of mass spectrometry and nuclear magnetic resonance. This review presents studies that discuss whether the follicular fluid metabolomic profile can be investigated to assess the quality of an oocyte and the feasibility of using a number of metabolites as additional markers. It also gives the results of a number of studies of the complete metabolomic profile of follicular fluid from patients of different age groups and according to the values of anti-Müllerian hormone. There are data on the composition of follicular fluid in women with polycystic ovary syndrome and other metabolic disorders. The review describes the studies of follicular fluid metabolomes in patients with ovarian endometrioid cysts and in those with recurrent implantation failures.
Conclusion: The results of the studies conducted have confirmed the prospects and relevance of further investigation of the follicular fluid metabolic profile, which may allow one to create predictive oocyte quality model in the future.

Keywords

assisted reproductive technologies
follicular fluid
metabolomic profile
mass spectrometry

Наиболее эффективным методом лечения бесплодия является использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые широко внедрены во всех странах мира. По данным European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), в ближайшее время ежегодно в мире будет проводиться более 1 млн циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [1]. Однако, несмотря на значительное совершенствование методов ВРТ, частота наступления беременности остается сравнительно невысокой и составляет около 35% на проведенный цикл [2].

Основную роль в достижении положительных результатов при использовании методов ВРТ, несомненно, играет качество гамет. В экспериментах на животных было показано, что качество ооцитов имеет более существенное значение, нежели характеристики сперматозоидов [3, 4]. В связи с этим оценка качества ооцита – одна из ключевых задач эмбриологии, позволяющая произвести в последующем селекцию лучших эмбрионов с максимальным потенциалом к имплантации. Основным способом определения качества ооцитов является их морфологическая оценка и визуализация различных экстра- и цитоплазматических аномалий строения. Данный метод является простым, доступным, но и субъективным. Помимо этого, были предложены и другие методы. Так, Patrizio P. et al. (2007) в качестве маркера качества ооцитов изучали экспрессию генов в гранулезных клетках [5], а Dawson A. et al. (2006) для скрининга ооцитов с хромосомными дефектами проводили биопсию полярного тельца [6]. Другие исследователи для оценки компетентности ооцитов изучали веретено деления [7] или содержание и мутации митохондриальной ДНК [8]. Однако все эти методики являются трудоемкими и инвазивными. В связи с чем научный интерес многих исследователей в настоящее время направлен на поиск неинвазивных маркеров качества ооцитов. Одним из таких направлений является изучение компонентов фолликулярной жидкости (ФЖ), что стало возможным благодаря развитию постгеномных методов анализа. Особое место среди них занимают метаболомные технологии, основанные на использовании масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса (ЯМР) [9]. Каждая из этих технологий имеет свои уникальные преимущества и недостатки. Так, метод масс-спектрометрии обладает высокой чувствительностью и специфичностью [10], а преимущества спектроскопии ЯМР состоят в том, что при оценке биологических жидкостей не требуется специальной подготовки образца и имеется возможность анализа небольших объемов исследуемого материала [11]. Методика масс-спектрометрии требует, чтобы различные классы соединений анализировались отдельно, и поэтому часто необходим этап предварительной хроматографии, что замедляет время анализа [12].

Метаболомика занимается измерением всех низкомолекулярных метаболитов (эндо- и экзогенных), которые могут быть обнаружены в живой клетке или организме [13]. Более того, существует мнение, что оценка метаболомного профиля любой биологической среды более информативна, чем прямые исследования экспрессии генов (геномика), мРНК (транскриптомика) и белков (протеомика). Сторонники метаболомного анализа жидкости объясняют это тем, что данная методика обеспечивает немедленную и точечную оценку функционального состояния биологической системы и ее клеток [14]. Биологические жидкости находятся в динамическом равновесии с клетками, поэтому качественный и количественный анализ метаболитов в жидкости отражает метаболизм внутри этих клеток [12]. ФЖ является биологической средой, в которой происходят наиболее важные этапы оогенеза, следовательно, есть основания полагать, что ее состав может указывать на качество ооцита, которое играет ключевую роль в оплодотворении, имплантации и раннем развитии эмбриона [15]. Более того, ФЖ является идеальной средой для оценки компетентности ооцитов, поскольку она получается вместе с ооцитом во время фолликулярной аспирации и обычно утилизируется. Ограничением ценности оценки ФЖ является факт высокой частоты встречаемости анеуплоидных ооцитов, что не может быть обнаружено с помощью анализа ее состава [12].

Первые работы по изучению отдельных компонентов ФЖ проводились еще в 90-е гг. XX в. Так, Boreto-Ruiz W.C. et al. (1984) выявили взаимосвязь более высоких уровней эстрадиола в ФЖ с успешным оплодотворением и наступлением беременности. Авторы сделали вывод, что более высокие концентрации эстрадиола в ФЖ свидетельствуют о лучшем качестве ооцитов [16]. Позднее другие исследователи не подтвердили эти данные. Tarlatzis B. et al (1985), Ben-Rafael Z. et al. (1987), напротив, показали, что высокие концентрации эстрадиола и прогестерона в ФЖ свидетельствуют о плохом качестве ооцитов [17, 18], а Asimakopoulos B. et al. (2008) и вовсе не обнаружили корреляции между уровнями данных гормонов и характеристиками ооцитов [19]. Противоречивые данные в определении компетентности ооцитов были получены и при изучении роли других гормонов. Так, в исследовании Mendoza C. et al. (2002) уровни пролактина в ФЖ положительно коррелировали с качеством ооцитов [12, 20], а в работах Lee M. et al. (1987), Reinthaller A. et al. (1987) эти показатели, напротив, имели обратную зависимость [12, 21, 22]. Другие исследователи не выявили корреляции качества ооцитов с уровнем пролактина в ФЖ [12, 23]. Аналогично в ряде работ [24, 25] были опровергнуты полученные ранее данные о том, что высокие концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и андростендиона, а также низкие уровни тестостерона связаны с наступлением беременности в цикле ЭКО [12].

Помимо стероидных гормонов, в состав ФЖ входят ферменты, электролиты, цитокины, антиоксиданты, а также пептиды и белки. Компоненты ФЖ сгруппированы в следующие категории: а) гормоны; б) факторы роста суперсемейства трансформирующих факторов роста бета; в) другие факторы роста и интерлейкины; г) реактивные формы кислорода (АФК); д) антиапоптотические факторы; е) белки, пептиды и аминокислоты; г) сахара; з) простаноиды [15].

Исследования, направленные на поиск предиктора качества ооцитов среди данных компонентов ФЖ, не смогли идентифицировать вещества, которые можно было бы использовать как надежный маркер способности ооцитов к оплодотворению, развитию эмбриона и беременности. В связи с чем большинство исследователей в настоящее время проводят оценку не одного или двух веществ из отдельных фолликулов, а стремятся к сложному молекулярному анализу всех веществ, содержащихся в ФЖ [12, 15], что, возможно, будет способствовать более высокой точности прогнозирования исхода программы ЭКО.

Панель метаболитов ФЖ, обсуждаемых в литературе в качестве предикторов компетентности ооцитов, включает глюкозу, лактат, холин, фосфохолин, пролин, лейцин/изолейцин, глутамин и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Так, в исследовании Wallace M. et al. (2012) было показано, что с плохим качеством ооцитов коррелируют низкие уровни лактата, холина/фосфохолина и более высокие концентрации глюкозы, ЛПВП [26].

Низкомолекулярные метаболиты представляют собой конечные продукты клеточных регуляторных процессов и, следовательно, показывают реакцию биологических систем на различные генетические, питательные или другие внешние воздействия [27]. В связи с этим можно предположить, что метаболомный профиль ФЖ может отличаться у пациенток различных возрастных групп и при некоторых гинекологических заболеваниях. Так, например, высокий уровень глюкозы в ФЖ наблюдался у пациенток с ожирением [26], наличие которого ассоциировано с плохим качеством ооцитов. Song J. et al. (2020) с использованием жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии изучали метаболомные изменения ФЖ у пациенток в зависимости от индекса массы тела (ИМТ). Авторы показали значительные изменения в ФЖ по мере увеличения ИМТ, что позволило сделать вывод об усилении апоптоза и развитии митохондриальной дисфункции в этой биологической среде. Однако остается неясным, насколько эти изменения оказывают негативное влияние на качество ооцитов, их способность к оплодотворению и дальнейшее развитие эмбриона [28].

В исследовании Karaer A. et al. (2019) было показано, что высокие концентрации глюкозы в ФЖ наблюдаются и у женщин с эндометриоидными кистами яичников [14]. Известно, что развитие фолликулов и стероидогенез зависят от содержания глюкозы; следовательно, изменение ее уровня в ФЖ будет оказывать неблагоприятное воздействие на рост фолликулов и созревание ооцитов. Повышение или снижение уровня глюкозы в ФЖ оказывает негативный эффект на созревание ядра и цитоплазмы ооцитов, а нарушение или асинхронность данного процесса, как известно, может приводить к появлению тех или иных морфологических аномалий строения яйцеклеток. Следует сказать, что имеются ограниченные данные о влиянии высоких уровней глюкозы на компетентность человеческого ооцита.

В исследовании Rice S. et al. (2005) было показано, что у женщин с синдромом поликистозных яичников наблюдается снижение в ФЖ уровня лактата, что подтверждает его роль в развитии ооцитов [29]. Эти же данные были подтверждены позднее в работе Wallace M. et al. (2012). Концентрация лактата была снижена в ФЖ тех фолликулов, где были получены ооциты, которые оплодотворились, но эмбрионы не дробились или же дробились, но беременность не наступила [26].

У пациенток с эндометриоидными кистами яичников в исследовании Karaer A. et al. (2019), напротив, наблюдалось повышение уровня лактата в ФЖ, что авторы объясняют повышенной гликолитической активностью гранулезных клеток и увеличением потребности в энергии растущего фолликула. Наряду с изменением концентрации лактата было отмечено и повышение уровней пирувата, что объясняется превращением глюкозы в пируват клетками кумулюса. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о важной роли лактата и пирувата в обеспечении фолликулов энергией по мере роста и созревания ооцитов [14]. Помимо описанных изменений, у пациенток с эндометриоидными кистами яичников в ФЖ наблюдается повышение моноацилглицеринов, жирных кислот, карнитина, диацилглицерола, фосфатидной кислоты, фосфатидилсерина, лизофосфатидилглицерола, лизофосфатидилинозитола и лизофосфатидной кислоты, что было показано в работе Cordeiro F.B. et al. (2017) [9, 30]. По мнению авторов, наличие воспалительных и пролиферативных изменений, характерных для эндометриоза яичников, объясняет повышение уровней лизофосфатидилглицерола и лизофосфатидной кислоты в фолликулярной среде [9, 30].

Наиболее важным маркером качества ооцитов и фактором для прогноза исхода цикла ВРТ является возраст женщины. Известно, что состав ФЖ изменяется с возрастом, что может быть причиной снижения компетентности ооцитов [31]. Zhang et al. (2020) с использованием жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии изучали метаболизм липидов в ФЖ у пациенток разных возрастных групп. Известно, что липиды являются важной энергетической поддержкой роста и развития ооцитов; они участвуют в построении мембраны, регулируют клеточный цикл, развитие и апоптоз. В исследовании было показано, что метаболизм липидов у пациенток старшей возрастной группы претерпевает значительные изменения в основном за счет повышения уровня арахидоновой кислоты, которая влияет на развитие ооцитов, вызывая снижение фертильности [32]. Montani D. et al. (2019) показали различия в липидном профиле ФЖ у пациенток с положительным и отрицательным исходом цикла ВРТ [33]. В другом исследовании при оценке метаболомного профиля ФЖ у женщин старше 40 лет наблюдалось снижение уровня глюкозы и повышение лактата, что обусловлено нарушением метаболизма фолликулярных клеток у пациенток данной возрастной группы. Обращает на себя внимание тот факт, что у пациенток моложе 40 лет со сниженными показателями овариального резерва наблюдались аналогичные изменения состава ФЖ [34].

Анализ метаболома ФЖ в зависимости концентрации сывороточного антимюллерова гормона (АМГ) в разных возрастных группах показал, что уровни глюкозы были снижены, а концентрации лактата и прогестерона существенно повышены, как у женщин до 35 лет со сниженным овариальным резервом, так и у пациенток старше 35 лет с нормальными показателями овариального резерва. Авторы делают вывод, что данные метаболические нарушения могут быть причиной нарушения компетентности в развитии ооцитов и последующего развития эмбриона [35].

De la Barca С.J.M. et al. (2017) провели оценку 136 метаболитов в ФЖ у 57 женщин в зависимости от параметров овариального резерва [36]. В группу со сниженным овариальным резервом были отнесены пациентки, имеющие уровень АМГ <2 нг/мл, ФСГ > 8 МЕ/л и наличие менее 4 фолликулов. Было показано значительное снижение активности плазмалогенов у женщин со сниженными параметрами овариального резерва по сравнению с группой контроля. Функции плазмалогенов ФЖ до конца не изучены, а снижение их уровня в сыворотке крови связано с окислительно-восстановительным дисбалансом. Одна из гипотез состоит в том, что уменьшение плазмалогенов в ФЖ у пациенток старшего репродуктивного возраста может быть связано с окислительным стрессом, приводящим к чрезмерному потреблению этих молекул [37]. Более высокие уровни активных форм кислорода и более низкие концентрации антиоксидантов как свидетельство окислительного стресса были обнаружены в ФЖ у пациенток с отрицательным исходом программы ЭКО в сравнении с теми, у кого беременность наступила [38].

Рядом исследователей было высказано предположение, что состав ФЖ изменяется при стимуляции яичников [12, 39, 40]. Так, Enien W. et al. (1995) продемонстрировали, что при проведении овариальной стимуляции гормональная внутрифолликулярная среда изменяется в зависимости от используемого протокола [40]. Авторы изучали содержание эстрадиола, прогестерона, тестостерона и хорионического гонадотропина в 129 образцах ФЖ в стимулированных и естественных циклах ЭКО, а также рассчитывали соотношение прогестерон/эстрадиол. Было показано, что концентрация эстрадиола и тестостерона в ФЖ была существенно ниже, а соотношение прогестерон/эстрадиол значимо выше в стимулированных циклах по сравнению с естественными циклами. Более того, уровень эстрадиола и хорионического гонадотропина человека были значительно ниже при проведении овариальной стимуляции в протоколе с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона по сравнению с «длинным» протоколом [40]. В работе Santos M. (2012) также было показано, что в стимулированных циклах концентрация эстрадиола и ЛГ в ФЖ существенно ниже, чем в естественных циклах. Авторы полагают, что стимуляция овуляции приводит к изменениям в уровнях различных компонентов ФЖ, однако корреляции с качеством гамет ими выявлено не было [39].

Xia L. et al. (2014) с использованием газовой хроматографии/масс-спектрометрии изучали метаболомный профиль ФЖ у пациенток с повторными неудачами имплантации в программе ЭКО. Авторы показали, что в данной группе женщин наблюдается повышение уровней 12 аминокислот (валина, треонина, изолейцина, цистеина, серина, пролина, аланина, фенилаланина, лизина, метионина) и понижение содержания дикарбоновых кислот, холестерина и некоторых органических кислот. Данные компоненты ФЖ, по мнению исследователей, ответственны за качество и созревание ооцитов, и определение их концентраций может быть полезно для отбора компетентных ооцитов и эмбрионов у пациенток с повторными неудачами имплантации в программе ЭКО [41].

Заключение

Таким образом, изучение компонентов ФЖ, влияющих на результативность программ ВРТ, – одно из важнейших направлений репродуктивной медицины. Однако, как показано в данном обзоре литературы, несмотря на большое количество исследований метаболомного профиля данной биологической среды, предикторы качества ооцитов и исходов программ ВРТ до конца не определены. Требуется дальнейшее изучение состава ФЖ на большей выборке пациенток, а также в зависимости от показателей овариального резерва, возраста и наличия различной гинекологической патологии.

References

  1. De Geyter C., Wyns C., Calhaz-Jorge C., de Mouzon J., Ferraretti A.P., Kupka M. et al. 20 years of the European IVF-monitoring Consortium registry: what have we learned? A comparison with registries from two other regions. Hum. Reprod. 2020; 35(12): 2832-49. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deaa250.
  2. Gleicher N., Kushnir V.A., Barad D.H. Worldwide decline of IVF birth rates and its probable causes. Hum. Reprod. Open. 2019; 2019(3): hoz017. https://dx.doi.org/10.1093/hropen/hoz017.
  3. Sirard M.A., Richard F., Blondin P., Robert C. Contribution of the oocyte to embryo quality. Theriogenology. 2006; 65(1): 126-36. https://dx.doi.org/10.1016/j.theriogenology.2005.09.020.
  4. De Sousa P.A., Caveney A., Westhusin M.E., Watson A.J. Temporal patterns of embryonic gene expression and their dependence on oogenetic factors. Theriogenology. 1998; 49(1): 115-28. https://dx.doi.org/10.1016/s0093-691x(97)00406-8.
  5. Patrizio P., Fragouli E., Bianchi V., Borini A., Wells D. Molecular methods for selection of the ideal oocyte. Reprod. Biomed. Online. 2007; 15(3): 346-53. https://dx.doi.org/10.1016/s1472-6483(10)60349-5.
  6. Dawson A., Griesinger G., Diedrich K. Screening oocytes by polar body biopsy. Reprod. Biomed. Online. 2006; 13(1): 104-9. https://dx.doi.org/10.1016/s1472-6483(10)62023-8.
  7. Moon J.H., Hyun C.S., Lee S.W., Son W.Y., Yoon S.H., Lim J.H. Visualization of the metaphase II meiotic spindle in living huma oocytes using the Polscope enables the prediction of embryonic developmental competence after ICSI. Hum. Reprod. 2003; 18(4): 817-20. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deg165.
  8. Santos T.A., El Shourbagy S., St John J.C. Mitochondrial content reflects oocyte variability and fertilization outcome. Fertil. Steril. 2006; 85(3): 584-91. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2005.09.017.
  9. Николенко И.Г., Смольникова В.Ю., Чаговец В.В. Возможности прогнозирования исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с эндометриоидными кистами яичников на основании метаболомного профиля фолликулярной жидкости. Акушерство и гинекология. 2020; 11: 44-8. [Nikolenko I.G., Smolnikova V.Yu., Chagovets V.V. Possibilities of predicting the outcomes of assisted reproductive technology programs in patients with endometrioid ovarian cysts based on the metabolic profile of the follicular fluid. Obstetrics and gynecology. 2020; 11: 44-8. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.11.44-48.
  10. Lei Z., Huhman D.V., Sumner L.W. Mass spectrometry strategies in metabo-lomics. J. Biol. Chem. 2011; 286(29): 25435-42. https://dx.doi.org/10.1074/jbc.R111.238691.
  11. Bracewell-Milnes T., Saso S., Abdalla H., Nikolau D., Norman-Taylor J., Johnson M. et al. Metabolomics as a tool to identify biomarkers to predict and improve outcomes in reproductive medicine: a systematic review. Hum. Reprod. Update. 2017; 23(6): 723-36. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmx023.
  12. McRae C., Sharma V., Fisher J. Metabolite profiling in the pursuit of bi-omarkers for IVF outcome: the case for metabolomics studies. Int. J. Reprod. Med. 2013; 2013: 603167. https://dx.doi.org/10.1155/2013/603167.
  13. Wishart D.S. Metabolomics: the principles and potential applications to transplantation. Am. J. Transplant. 2005; 5(12): 2814-20. https://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2005.01119.x.
  14. Karaer A., Tuncay G., Mumcu A., Dogan B. Metabolomics analysis of follicular fluid in women with ovarian endometriosis undergoing in vitro fertilization. Syst. Biol. Reprod. Med. 2019; 65(1): 39-47. https://dx.doi.org/10.1080/19396368.2018.1478469.
  15. Revelli A., Delle Piane L., Casano S., Molinari E., Massobrio M., Rinaudo P. Follicular fluid content and oocyte quality: from single biochemical markers to metabolomics. Reprod. Biol. Endocrinol. 2009; 7 :40. https://dx.doi.org/10.1186/1477-7827-7-40.
  16. Botero-Ruiz W., Laufer N., DeCherney A.H., Polan M.L., Haseltine F.P., Behrman H.R. The relationship between follicular fluid steroid concentration and successful fertilization of human oocytes in vitro. Fertil. Steril. 1984; 41(6): 820-6. https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(16)47892-1.
  17. Tarlatzis B.C., Laufer N., DeCherney A.H., Polan M.L., Haseltine F.P., Behrman H.R. Adenosine 3',5'-monophosphate levels in human follicular fluid: relationship to oocyte maturation and achievement of pregnancy after in vitro fertilization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985; 60(6): 1111-5. https://dx.doi.org/10.1210/jcem-60-6-1111.
  18. Ben-Rafael Z., Meloni F., Strauss J.F. 3rd, Blasco L., Mastroianni L. Jr., Flickinger G.L. Relationships between polypronuclear fertilization and follicular fluid hormones in gonadotropin-treated women. Fertil. Steril. 1987; 47(2):284-8. https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(16)50007-7.
  19. Asimakopoulos B., Abu-Hassan D., Metzen E., Al-Hasani S., Diedrich K., Nikolettos N. The levels of steroid hormones and cytokines in individual follicles are not associated with the fertilization outcome after intracytoplasmic sperm injection. Fertil. Steril. 2008; 90(1): 60-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2007.05.054.
  20. Mendoza C., Ruiz-Requena E., Ortega E., Cremades N., Martinez F., Bernabeu R. et al. Follicular fluid markers of oocyte developmental potential. Hum. Reprod. 2002; 17(4): 1017-22. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/17.4.1017.
  21. Lee M.S., Ben-Rafael Z., Meloni F., Mastroianni L. Jr., Flickinger G.L. Rela-tionship of human oocyte maturity, fertilization, and cleavage to follicular fluid prolactin and steroids. J. In Vitro Fert. Embryo Transf. 1987; 4(3):168-72. https://dx.doi.org/10.1007/BF01555465.
  22. Reinthaller A., Deutinger J., Riss P., Müller-Tyl E., Fischl F., Bieglmayer C. et al. Relationship between the steroid and prolactin concentration in follicular fluid and the maturation and fertilization of human oocytes. J. In Vitro Fert. Embryo Transf. 1987; 4(4): 228-31. https://dx.doi.org/10.1007/BF01533761.
  23. Messinis I.E., Templeton A.A. Relationship between intrafollicular levels of prolactin and sex steroids and in-vitro fertilization of human oocytes. Hum. Reprod. 1987; 2(7): 607-9. https://dx.doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a136598.
  24. Oda T., Yoshimura Y., Izumi Y., Yoshimura S., Hara T., Takehara Y. et al. The effect of the follicular fluid adenosine 3',5'-monophosphate degradation rate on successful fertilization and cleavage of human oocytes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990; 71(1): 116-21. https://dx.doi.org/10.1210/jcem-71-1-116.
  25. Rosenbusch B., Djalali M., Sterzik K. Is there any correlation between follicular fluid hormone concentrations, fertilizability, and cytogenetic analysis of human oocytes recovered for in vitro fertilization? Fertil. Steril. 1992; 57(6): 1358-60. https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(16)55105-x.
  26. Wallace M., Cottell E., Gibney M.J., McAuliffe F.M., Wingfield M., Brennan L. An investigation into the relationship between the metabolic profile of follicular fluid, oocyte developmental potential, and implantation outcome. Fertil. Steril. 2012; 97(5): 1078-84.e1-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.01.122.
  27. Singh R., Sinclair K.D. Metabolomics: approaches to assessing oocyte and embryo quality. Theriogenology. 2007; 68(Suppl. 1): S56-62. https://dx.doi.org/10.1016/j.theriogenology.2007.04.007.
  28. Song J., Xiang S., Pang C., Guo J., Sun Z. Metabolomic alternations of follicu-lar fluid of obese women undergoing in-vitro fertilization treatment. Sci. Rep. 2020; 10(1): 5968. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-020-62975-z.
  29. Rice S., Christoforidis N., Gadd C., Nikolaou D., Seyani L., Donaldson A. et al. Impaired insulin-dependent glucose metabolism in granulosa-lutein cells from anovulatory women with polycystic ovaries. Hum. Reprod. 2005; 20(2): 373-81. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deh609.
  30. Cordeiro F.B., Cataldi T.R., da Costa L., de Souza B.Z., Montani D.A. et al. Metabolomic profiling in follicular fluid of patients with infertility-related deep endometriosis. Metabolomics. 2017; 13: 120. https://dx.doi.org/10.1007/s11306-017-1262-3.
  31. Hulas-Stasiak M., Gawron A. Follicular atresia in the prepubertal spiny mouse (Acomys cahirinus) ovary. Apoptosis. 2011; 16(10): 967-75. https://dx.doi.org/10.1007/s10495-011-0626-9.
  32. Zhang X., Wang T., Song J., Deng J., Sun Z. Study on follicular fluid metabolomics components at different ages based on lipid metabolism. Reprod. Biol. Endocrinol. 2020; 18(1): 42. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-020-00599-8.
  33. Montani D.A., Braga D.P.A.F., Borges E. Jr., Camargo M., Cordeiro F.B., Pilau E.J. et al. Understanding mechanisms of oocyte development by follicular fluid lipidomics. J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(5): 1003-11. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-019-01428-7.
  34. Dogan B., Karaer A., Tuncay G., Tecellioglu N., Mumcu A. High-resolution 1H-NMR spectroscopy indicates variations in metabolomics profile of follicular fluid from women with advanced maternal age. J. Assist. Reprod. Genet. 2020; 37(2): 321-30. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-020-01693-x.
  35. Pacella L., Zander-Fox D.L., Armstrong D.T., Lane M. Women with reduced ovarian reserve or advanced maternal age have an altered follicular environment. Fertil. Steril. 2012; 98(4): 986-94.e1-2. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.06.025.
  36. de la Barca J.M.C., Boueilh T., Simard G., Boucret L., Ferré-L'Hotellier V., Tessier L. et al. Targeted metabolomics reveals reduced levels of polyunsaturated choline plasmalogens and a smaller dimethylarginine/arginine ratio in the follicular fluid of patients with a diminished ovarian reserve. Hum. Reprod. 2017; 32(11): 2269-78. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dex303.
  37. Maeba R., Maeda T., Kinoshita M., Takao K., Takenaka H., Kusano J. et al. Plasmalogens in human serum positively correlate with high-density lipoprotein and decrease with aging. J. Atheroscler. Thromb. 2007; 14(1): 12-8. https://dx.doi.org/10.5551/jat.14.12.
  38. Bedaiwy M.A., Elnashar S.A., Goldberg J.M., Sharma R., Mascha E.J., Arrigain S. et al. Effect of follicular fluid oxidative stress parameters on intracytoplasmic sperm injection outcome. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(1): 51-5. https://dx.doi.org/10.3109/09513590.2011.579652.
  39. de los Santos M.J., García-Láez V., Beltrán-Torregrosa D., Horcajadas J.A., Martínez-Conejero J.A., Esteban F.J. et al. Hormonal and molecular characterization of follicular fluid, cumulus cells and oocytes from preovulatory follicles in stimulated and unstimulated cycles. Hum. Reprod. 2012; 27(6):1596-605. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/des082.
  40. Enien W.M., el Sahwy S., Harris C.P., Seif M.W., Elstein M. Human chorionic gonadotrophin and steroid concentrations in follicular fluid: the relationship to oocyte maturity and fertilization rates in stimulated and natural in vitro fertilization cycles. Hum. Reprod. 1995; 10(11): 2840-4. https://dx.doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a135804.
  41. Xia L., Zhao X., Sun Y., Hong Y., Gao Y., Hu S. Metabolomic profiling of human follicular fluid from patients with repeated failure of in vitro fertilization using gas chromatography/mass spectrometry. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014; 7(10): 7220-9.

Received 31.05.2021

Accepted 15.06.2021

About the Authors

Alexandra A. Gaponenko, post-graduate student, F. Paulsen Research and Clinical Department for Assisted Reproductive Technologies, V.I. Kulakov National Medical
Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, +7(926)700-44-14, sasha.gap@mail.ru,
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin str., 4.
Elena V. Mityurina, PhD, Senior Researcher, F. Paulsen Research and Clinical Department for Assisted Reproductive Technologies, V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, +7(964)796-74-65, mity-elena@yandex.ru,
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin str., 4.
Vladimir E. Frankevich, PhD, Head of the Department of Systemic Biology in Reproduction, V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, +7(495)438-07-88, v_frankevich@oparina4.ru, 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin str., 4.

Authors’contributions: Gaponenko A.A., Mityurina E.V., Frankevich V.E. – development of the concept and design of the investigation; obtaining the findings for analysis; review of publications on the topic of the article; analysis of the findings; writing the text of the manuscript.
Conflicts of interest: The authors declare that there are no conflicts of interest.
Funding: The investigation has not been sponsored.
For citation: Gaponenko A.A., Mityurina E.V., Frankevich V.E. The follicular fluid metabolomic profile as a marker for oocyte quality in assisted reproductive technology programs.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2021; 11: 26-31 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.11.26-31

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.