Заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), являются тяжким бременем для здравоохранения всего мира [1, 2, 21]. Важность данной проблемы обусловила создание при ВОЗ Центра по ВПЧ-инфекции, задачей которого является анализ обновляющихся данных и обобщение своевременной информации из разных стран по данной проблеме. По данным этого Центра, менее развитые страны страдают в большей мере от ВПЧ, что представлено на примере Европы. В Восточной Европе по сравнению с Западной регистрируется более высокая заболеваемость раком шейки матки (РШМ) (30 897 и 12 744 соответственно), смертность по его причине (17 198 и 5671 соответственно) и инфицирование ВПЧ (29,1 и 6,1% соответственно) [40] .
Как известно, ВПЧ считается причиной возникновения РШМ практически в 100% случаев, а также заболеваний других органов: влагалища, вульвы, анальной области, рта, гортани, пениса у мужчин и др. Около 15 типов ВПЧ (16-й и 18-й типы в 70% случаев) выявляют в тканях РШМ, который является второй по частоте причиной смерти женщин вследствие онкологических заболеваний [1,3].
Клинические проявления ВПЧ-инфекции
Большинство женщин на протяжении жизни инфицируется данным вирусом. Так, например, до 82% женщин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта [4]. Кроме злокачественной патологии, которая является наиболее опасным следствием персистенции ВПЧ онкогенных типов, известен целый ряд заболеваний, обусловленных ВПЧ низкого онкогенного риска, таких как экзофитные кондиломы, субклинические формы инфекции гениталий, респираторный папилломатоз, хронические цервициты и др. В каждом четвертом случае наличия цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) выявляют ВПЧ низкого онкогенного риска, являющиеся безопасными в отношении развития РШМ, в трех четвертях — высокого риска, часть из которых впоследствии переходит в рак. Однако и в тех и в других случаях требуются деструктивное лечение, значительные финансовые затраты здравоохранения, у женщин возникает чувство тревоги и происходит снижение качества жизни в целом. Бессимптомное ВПЧ-носительство также является причиной неоднократных визитов к врачу. С течением времени вирус преимущественно самоэлиминируется из организма, но у части женщин отмечается его персистирующее носительство [1, 16] .
Генитальные кондиломы (ГК) вызываются типа-ми 6, 11 и поражают эпителий вульвы, влагалища и шейки матки, окружающих их кожных покровов и слизистых оболочек, включая анус, и включают в себя разнообразные по внешнему виду и размеру остроконечные, опухолеподобные и папуловидные образования, частота которых, по данным Минздрава РФ (2001 г.), составляет 26 на 100 000 населения, что не отражает реальную ситуацию. Например, в США их частота составляет 100 на 100 000, они являются причиной 24 0000 ежегодных визитов к врачу. В Германии в 2006 г. частота ГК среди женщин и мужчин 22–29-летнего возраста составила 462 и 345 на 100 000 населения соответственно [15]. В Англии и Уэльсе (2000 г.) среди женщин 20–24 лет данный показатель составил 715 и 699 на 100 000 соответственно [34]. Стоимость их лечения высока, эффективность неполная. В небольшой Швеции, например, выписывается ежегодно более 60 тыс. доз подофиллина и 15 тыс. доз имиквимода, что подтверждает тяжесть бремени ВПЧ-инфекции [11].
Особенностью ВПЧ-инфекции считают тот факт, что в силу эпителиофильности вируса в крови он не обнаруживается, а выработка антител иммунной системой отмечается, по оценке экспертов, только в половине случаев. При этом уровень антител низок и не способен обеспечить длительную надежную защиту [35]. Одним из последних достижений науки явилось создание профилактической вакцины против ВПЧ, которая предназначена помочь иммунной системе распознать и элиминировать ВПЧ на стадии контакта с возбудителем, предотвращая развитие клинических симптомов [26] .
История создания профилактической вакцины и механизм действия
Мишенью реализации превентивного эффекта вакцины явился капсидный белок ВПЧ L1. Как известно, сферическая поверхность вируса представлена 72 пентамерами, каждый из которых состоит из 5 молекул белка L1 и 1 молекулы белка L2. После инфицирования ВПЧ в эпителиальных тканях отмечается продукция большого количества поздних капсидных белков, которые и характеризуют начальную, продуктивную фазу вирусной инфекции. Вирусоподобная частица (VLP), которая в вакцине играет роль антигена, создается путем экзогенной экспрессии белка L1 в различных средах (дрожжи, бактерии, клетки насекомых и др.). Она не способна вызвать инфицирование папилломавирусом, однако успешно стимулирует продукцию нейтрализующих антител, которые впоследствии связываются с капсидом ВПЧ при инфицировании [1,19].
Механизмы иммунного ответа в человеческом организме известны, принципы вакцинации базируются на двух главных характеристиках адаптивного иммунитета: специфичности и клеточной памяти. Иммунитет против ВПЧ является типоспецифическим и приобретенным в процессе контакта с инфекционным агентом. Введение вакцины стимулирует выработку нейтрализующих антител, которые синтезируются В-лимфоцитами, имеющими определенную, ограниченную по продолжительности жизнь. Поэтому стимуляция клеточной памяти при вакцинации — чрезвычайно важный компонент долговременной защиты. Благодаря клеточной памяти при последующем контакте с возбудителем-антигеном запускается процесс новой выработки нейтрализующих антител, что важно для создания долговременного иммунитета. Очень высокий уровень антител не всегда отражает протективную готовность иммунной системы, так как при наличии клеточной памяти в любой момент при необходимости продуцируются антитела [2,5].
Контакт с антигеном приводит к созданию комплекса антиген–антитело, который легко распознается цитотоксическими клетками организма (макрофагами и т.п.), пораженная клетка разрушается, лизируется и выводится из организма вместе с генным материалом ВПЧ.
Дополнительно к антигену в вакцину обычно вводятся специальные вещества — адъюванты, которые значительно усиливают иммунный ответ. Сегодня завершена II стадия и проводится III стадия клинических испытаний вакцин, разработка которых реально началась в начале 1980-х годов. Клинические испытания на добровольцах начались с 1990-х годов. На первом этапе работ были сделаны уточнения дозировок, сравнение комбинированных вакцин с моновалентной вакциной [24], были предложены различные адъюванты, получены первые доказательства эффективности и приемлемости вакцин, оценена их иммуногенность, изучена скорость антителообразования после первой, второй и третьей доз вакцин, оценены титры антител. Первоначальные данные послужили базой для проведения широкомасштабных плацебо-контролируемых клинических испытаний не только у женщин различных возрастных групп, но и у детей, затем у мужчин [22].
В настоящее время максимальный срок наблюдения за вакцинированными составляет более 9,5 года, продолжаются испытания на женщинах и мужчинах более старшего возраста, в том числе инфицированных ВПЧ. Имеется информация о результатах испытаний трех видов вакцин (моно, би-, квадривалентная). Моновалентная вакцина, которая направлена против ВПЧ одного, 16-го, типа, была первой в мире. Данные ее клинических испытаний на женщинах 16–23 лет (n=2392) были опубликованы в 2002 г. и свидетельствовали о 100% эффективности против персистирующей инфекции [24]. На базе ее создана квадривалентная вакцина, которая в нашей стране носит название «гардасил».
Практические аспекты вакцины и клинические испытания
Вакцина создана на основе типоспецифического белка (L1) ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18, который экспрессируется клетками дрожжей Saccharomyces cerevisiae (отдельно для каждого типа ВПЧ). Молекулы белка L1 путем самосборки образуют вирусоподобные частицы, которые затем подвергаются очистке и адсорбции на алюминийсодержащем адъюванте (аморфный гидроксифосфатсульфат алюминия).
Клинические испытания направлены на сравнительную оценку с группой плацебо эффективности предотвращения персистенции папилломавирусной инфекции, развития CIN I–III степени, РШМ, интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN) II–III степени, генитального кондиломатоза, иммуногенности (оценка уровня антителообразования), безопасности (побочные эффекты, осложнения, влияние на беременность, лактацию, состояние здоровья).
Клиническая эффективность
Длительность наблюдения. Самое долговременное наблюдение осуществлено за 290 женщинами, участвующими в исследовании 2в фазы моновалентной вакцины в США и достигло 9,5 года в 2010 г. В группе вакцинированных отмечен только 1 случай персистенции ВПЧ по данным 2009 г., в группе плацебо — 15 случаев персистенции ВПЧ и 5 случаев CIN [32]. Таким образом, десятилетний период наблюдения показал отсутствие необходимости ревакцинации.
ВПЧ-наивные молодые женщины. Высокая клиническая эффективность и безопасность Гардасила подтверждены в совокупном анализе 4 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний, выполняемых в соответствии с фазами 2 и 3, участницами которых явились 20 887 девочек и женщин в возрасте от 16 до 26 лет. Отмечен выраженный протективный эффект в отношении вульварного и вагинального предрака. Так, в совокупной группе 8667 женщин, получавших плацебо, было диагностировано 24 случая указанной патологии, в группе, состоящей из 8641 вакцинированной женщины, не отмечено ни одного случая вагинальной или вульварной неоплазии. В отношении защиты от развития ГК, вызванных входящими в состав вакцины штаммами ВПЧ, отмечена также почти 100% эффективность [33,37–39].
По данным S. Kjaer и соавт. [23], N. Munoz и соавт. [27], эффективность квадривалентной вакцины составляет 100% [95% доверительный интервал (ДИ) 90,5–100] в отношении развития предраковых заболеваний тяжелой степени, вызванных ВПЧ 16-го или 18-го типа, среди когорты ВПЧ-наивных женщин (все рандомизированные без выявленной ВПЧ-инфекции), 95,4% [95% доверительный интервал (ДИ) 71,5–99,9] в отношении VIN/VaIN II–III и 96,4% [95% доверительный интервал (ДИ) 91,4–98,9] в отношении ГК (период наблюдения 3,6 года). Результаты 44-месячного наблюдения за вакцинированными в рамках исследований Euture 1–2 женщинами в возрасте от 16 до 26 лет свидетельствуют о высокой эффективности Гардасила против поражений низкой степени, против VIN и VaIN — 100%, CIN I — 95,9%, кондилом — 99% [11, 33].
Вакцинация взрослых женщин. Наблюдение за женщинами в возрасте от 24 до 45 лет в течение 3,8 года (n=3819) показали высокую 95,7% (ДИ 73–99,9) эффективность Гардасила против CIN, наружных поражений и персистенции вакцинных типов — 89%. Также получены данные о том, что у ПЦР-негативных, но серопозитивных женщин эффективность достаточно высока по всем показателям. Поэтому можно считать, что серопозитивность не является предиктором эффективности вакцины, как считалось ранее [10, 28].
У инфицированных ВПЧ женщин эффективность вакцины ниже, чем у не инфицированных. У женщин, инфицированных ВПЧ одного из типов, включенных в испытания квадривалентной вакцины, отмечалась выраженная защита от инфицирования другими тремя включенными в вакцину типами ВПЧ и ассоциированных с ними болезней (см. таблицу). На течение существующей инфекции первичный курс вакцинации не влиял [37].
Защита от невакцинных типов ВПЧ. По данным, опубликованным в 2007 г., квадривалентная вакцина обеспечивала перекрестный иммунитет против предраковых заболеваний, ассоциированных с 10 типами ВПЧ, не входящими в состав вакцины, коэффициент эффективности вакцины по отношению к этим типам вируса составил около 38%. В то же время по отношению к 45-му и 31-му типам вируса коэффициент эффективности составил 68% [35]. По данным D.R.Brown и соавт. [7,10], эффективность против 31-го типа была подтверждена и составила 56,9% (ДИ 28,6–74,8), против 39-го и 59-го типов — 32,6 и 22,3% соответственно, против 56-го – 27,6% [7,10]. Эффективность против болезней, ассоциированных с невакцинными типами, среди когорты ВПЧ-наивных женщин, была достаточно высока –42,9 и 43% против CIN II и III соответственно, 77,1% против VIN/VaIN II–III и 82,8% против ГК [23, 27] .
Вакцинация мужчин. Инфицированность мужчин также высока. Так, среди 2033 лиц мужского пола в возрасте от 15 до 27 лет из 14 стран инфицированность анального канала вакцинными типами ВПЧ составила 10,3 на 100 человеко-лет. Анализ образцов рака анального канала из Австралии позволил обнаружить ВПЧ у 84% больных, наиболее часто встречались ВПЧ 16-го и 6-го типов [20,25]. Эффективность гардасила против рака и AIN у мальчиков и мужчин-гомосексуалистов 16–26 лет (n=598) составила 77,5% (ДИ 89,6–93,3), против персистенции ВПЧ–94,9% (ДИ 80,4–99,4) при наблюдении 2,5 года. В другом исследовании мальчики и мужчины 16–26 лет (n=4065) были рандомизированы для назначения квадривалентной вакцины и наблюдались 2,3 года. Показана высокая эффективность против наружных ГК–89%, против PIN (перианально-перинеально-пенисной неоплазии) — 100%, против персистенции ВПЧ–86% [17, 18, 31]. Представленные данные демонстрируют высокую эффективность и перспективность квадривалентной вакцины у мужчин.
Иммуногенность
Основным фактором защиты против ВПЧ-инфекции считаются нейтрализующие антитела, минимальный защитный уровень которых не известен.
Прививка против ВПЧ вызывает сероконверсию практически у всех пациентов, получивших вакцину. Через месяц после введения третьей дозы квадривалентной вакцины (временной промежуток между первой и третьей дозой — 7 мес) не менее чем у 99% вакцинированных женщин в возрасте от 16 до 23 лет можно было определить сероконверсию к каждому генотипу вакцинного вируса; уровни антител превышали естественные значения в 10—100 раз. Через 36 мес после вакцинации Гардасилом более 94% привитых женщин оставались серопозитивными к ВПЧ 6-го типа, 96% — к ВПЧ 11-го типа, 100% — к ВПЧ 16-го типа и 76 % — к ВПЧ 18-го типа. Титр антител достигает максимума через 7 мес, до 18 мес происходит его снижение, а затем достигается плато, которое сохраняется в течение минимум 5 лет от начала вакцинации. Показано, что на фоне уже сниженного уровня антител дополнительное введение антигена вызывает всплеск их продукции, что свидетельствует о сохранении хорошей иммунной памяти и продолжающейся адекватной защите независимо от титра антител [29] и позволяет рассчитывать на длительность защиты в течение нескольких десятилетий [32].
Поствакцинальные уровни антител у подростков выше, чем у взрослых людей [11]. Однако в возрасте от 26 до 55 лет уровни антител также превышали естественные значения, при этом зависимости от расы, сопутствующего введения других вакцин или применения противозачаточных препаратов не отмечено. У женщин с инфекцией ВПЧ в анамнезе или наличием текущей инфекции также наблюдалось развитие реакции гуморального иммунитета в ответ на введение квадривалентной вакцины. Следует отметить факт повышенной выработки антител у серопозитивных женщин 24–45 лет к тем типам ВПЧ, антитела которых в крови были обнаружены, по сравнению с аналогичными ВПЧ-наивными женщинами [27,28].
Безопасность
Вакцина против ВПЧ не обладает инфекционной или онкогенной активностью. Каждый случай осложнений контролируется ВОЗ.
Неблагоприятные проявления на участке инъекции (боль, эритема и отек) наблюдались в 20 — 80% случаев. В структуре общих (системных) реакций чаще всего встречались лихорадка (13%), тошнота (7%), азофарингит (6%), головокружения (4%) и понос (4%). Более тяжелые проявления побочного действия вакцины наблюдались у 102 (0,5%) из 21 464 включенных в исследование людей. Чаще всего наблюдались головные боли: в группе привитых — в 0,03 % против 0,02% в группе получивших плацебо, гастроэнтерит (в 0,03 и 0,01 % соответственно), аппендицит (в 0,02 и 0,01% соответственно) и воспалительные заболевания малого таза (в 0,02 и 0,01% соответственно). В течение 4 лет наблюдения у 5 пациентов развился неспецифический артрит, у 2 — ревматоидный артрит, у 1 — ювенильный артрит и у 1 — реактивный артрит. В группе плацебо (n=9701) у 2 пациентов развились артриты и у 1 — системная красная волчанка [33, 37–39].
В целом дизайн рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний вакцины с участием нескольких тысяч добровольцев позволяет доказательно считать вакцинацию безопасной, так как уровень серьезных неблагоприятных событий у вакцинированных пациенток статистически значимо не превышал аналогичный показатель, наблюдаемый в контрольной группе.
Учитывая теоретическую возможность развития аллергических реакций немедленного типа у особо чувствительных лиц, необходимо обеспечить медицинское наблюдение за привитыми в течение 30 мин и иметь наготове соответствующие лекарственные средства. Данная вакцина отнесена к категории В по беременности, что говорит об отсутствии данных о негативном влиянии вакцины на фертильность, беременность или лактацию [9] .
Вакцинация ВПЧ-инфицированных и необходимость ВПЧ- теста
Вакцина не противопоказана лицам, инфицированным ВПЧ одного, двух или трех генотипов, включенных в состав вакцины, с целью предотвращения инфицирования другими типами ВПЧ и развития заболеваний, связанных с ними. При этом обследование на наличие ВПЧ-инфекции перед прививкой обычно не рекомендуется, так как вероятность инфицирования сразу всеми четырьмя типами ВПЧ (6, 11, 16, 18) очень мала. На конференции по ВПЧ в Канаде (2010 г.) были представлены эпидемиологические данные центра по ВПЧ при ВОЗ об инфицированности вакцинными типами участниц исследований в возрасте 24 — 45 лет (n=3730), один тип и более обнаружены у 32,8% женщин, все четыре — только у 0,3% [8].
Вакцинация должна быть нацелена на те когорты, которые еще не были подвержены воздействию вируса, и основные усилия направлены на внедрение массовых программ вакцинации подростков, проведение
ВПЧ-теста не рекомендовано ни в одной стране. Однако многие желающие вакцинироваться в более зрелом возрасте уже могли подвергаться контакту с вирусом. Хотя имеются данные, что вакцина может оказать защитное действие даже в тех случаях, когда у женщин уже был контакт с вирусом, необходим метод, который сориентировал бы пациенток и врачей для принятия решения в зависимости от уровня риска. Помимо Пап-теста, генотипирование обычно не обязательно, но оно помогает определить, входит ли женщина в группу высокого риска, требующую особого наблюдения и для которой польза от вакцинации будет неполной [40] .
Организация вакцинопрофилактики в других странах
В ноябре 2008 г. ВОЗ рекомендовала использование обеих вакцин для рутинной вакцинации при субсидировании программ глобальным альянсом по вакциниции и иммунизации GA YI, что базируется на признании большой важности проблемы ВПЧ-ассоциированных болезней для общества [21, 22]. На сегодня квадривалентная вакцина зарегистрирована более чем в 100 странах мира и еще более чем в 20 странах идет процесс регистрации. Данная вакцина включена в национальные календари вакцинации детей и подростков уже более 20 стран мира, основополагающим был принцип широкого охвата детей, подростков и молодых женщин. Вакцинация в зарубежных странах, как правило, оплачивается государством или страховыми медицинскими фондами только для декретированных возрастов и активно пропагандируется добровольная вакцинация лиц других возрастов за счет их собственных средств [5, 26] .
В Российской Федерации вакцина зарегистрирована и разрешена к применению в ноябре 2006 г. Граждане в соответствии с Федеральным законом «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» имеют право на полную информацию о вакцине. Клинические испытания доказали, что вакцинировать можно не только подростков, но и женщин и мужчин всех возрастов. Необходимо адекватное информирование населения, ведущая роль в котором принадлежит акушерам-гинекологам, педиатрам, терапевтам, онкологам [5,40] .
Прививки против ВПЧ-инфекции проводят лечебно-профилактические учреждения, имеющие лицензию на осуществление иммунопрофилактики. Хранить и транспортировать вакцину необходимо при температуре от 0 до 8°С и не замораживать.
Экономическая эффективность вакцинации для государственной системы здравоохранения была доказана на примере уже реализованных программ Швеции и Австралии. В Швеции проведен анализ 2 исследований гардасила фазы 3, включающих длительное наблюдение 17 622 женщин. В течение 4 лет наблюдения отмечено значительное снижение числа всех процедур диагностики и лечения в группе вакцинированных по сравнению с невакцинированными независимо от выявленного типа ВПЧ. Удельный вес редукции числа мазков в скриниге типа ASC-H и HSIL составил 36 и 45% cоответственно, число кольпоскопий, биопсий шейки матки и процедур терапии — 20, 22 и 42 соответственно [30, 36].
В Австралии анализ результатов государственной программы вакцинации гардасилом с 2007 по 2009 г. по посещаемости в 8 клиниках показал значимое уменьшение числа аномальных Пап-тестов и снижение заболеваемости кондиломами среди резидентов на 60% [6,13].
В США и Канаде активно проводится вакцинация декретированных групп за счет страховой медицины и разработана стратегия оценки влияния вакцины на биологические и клинические исходы за счет привлечения венерологических клиник, архивов гистологии, существующих регистров рака, веб-сайтов с информацией, системы оплачивания счетов и распространения ВПЧ-тестов для самостоятельного использования [12, 14]. Данные о снижении частоты РШМ в странах, где внедрена тотальная вакцинация против ВПЧ, ожидаются через 10–20 лет. Наблюдения продолжаются.
