В последние десятилетия использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) неуклонно росло, что было обусловлено более высокой их доступностью и успешностью лечения. Среди причин быстрого развития ВРТ отмечен и ряд социально-демографических тенденций, связанных с откладыванием деторождения до возрастных диапазонов с низкой естественной фертильностью [1]. Сегодня каждая шестая пара сталкивается с той или иной формой проблемы бесплодия [2]. В настоящее время число детей, рожденных в результате использования технологий в области репродуктивной медицины, составляет более 7% всех рождений в некоторых странах [3]. По данным доступных регистров более 10 млн детей в мире родились в результате успешных программ ВРТ [2]. Ежегодно в мире проводится около 2,6 млн циклов ВРТ, при этом рождается около 500 000 детей [2]; из них только в Европе, благодаря использованию современных репродуктивных технологий, появляются на свет более 170 000 новорожденных в год [4, 5].
Современные данные относительно общего состояния здоровья детей, противоречивы; при этом в большинстве опубликованных исследований результаты исходов у детей обнадеживают. Исследователи высказывают опасения по поводу когнитивного развития детей, зачатых с помощью ВРТ. Несмотря на многочисленные исследования результатов зачатия с помощью репродуктивных технологий, данные, специально посвященные исходам развития нервной системы младенцев, зачатых с помощью ВРТ и рожденных недоношенными, ограничены [6]. Беременности, наступившие с помощью ВРТ, по-прежнему сопряжены с повышенным риском для матери и будущего ребенка, невзирая на улучшение с годами акушерских и перинатальных исходов, благодаря переносу одного эмбриона. Остается неясным, связаны ли дополнительные риски для матери и новорожденного с самой технологией или с основными факторами, сопряженными непосредственно с бесплодием [7]. Когда акушерские и перинатальные исходы сравнивали у детей, зачатых спонтанно и с помощью ВРТ, от одной и той же матери в качестве контроля, результаты были схожими [8], что позволяет предположить, что исходы для здоровья могут быть преимущественно связаны со здоровьем родителей, а не обязательно c самой процедурой ВРТ [9, 10].
В то же время, имеются данные о высоком риске перинатальных осложнений у детей, рожденных с помощью ВРТ, таких как гипоксически-ишемическое поражение головного мозга, аномалии развития, патологические гипербилирубинемии [11, 12], приводящие к отдаленным социально-значимым последствиям в виде нервно-психических заболеваний.
Ретроспективное исследование по типу случай-контроль недоношенных детей с гестационным возрастом ≥28 недель и <34 недель, родившихся от одноплодной беременности, которым была выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга, включая диффузионно-взвешенную томографию, в течение первых 2 недель после рождения, показало, что недоношенные дети, зачатые с помощью ВРТ, подвержены повышенному риску развития повреждения белого вещества головного мозга [13].
Levin at al. (2019) в рамках популяционного когортного анализа показали, что неврологическая заболеваемость значительно чаще встречалась у потомства (до 18 лет) после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (3,7%) и стимуляции овуляции (4,1%) по сравнению с детьми после спонтанной беременности (3,1%). В частности, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и головные боли чаще встречались в группе стимуляции овуляции, а нарушения сна – в группе ЭКО, тогда как аутизм и церебральный паралич были сопоставимы между группами [14].
Когнитивное развитие
По данным Hansen et al. [15], дети, зачатые с помощью ВРТ, имеют небольшой повышенный риск умственной отсталости, даже если анализ ограничен одноплодными родами. Риск умственной отсталости удваивается среди преждевременных родов после применения метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ). Кроме того, умственная отсталость чаще встречалась у детей, рожденных после ИКСИ, по сравнению со стандартным ЭКО. Однако основным выводом крупного ретроспективного популяционного исследования успеваемости в школе детей, рожденных с помощью ВРТ (2018), стало то, что они набирают более высокий общий балл, по сравнению с детьми, рожденными после спонтанного зачатия [16].
В ретроспективном когортном исследовании Roychoudhury et al. (2021) было обнаружено, что по сравнению с естественным зачатием, у детей, рожденных с помощью ВРТ, были более низкие шансы неблагоприятных последствий для развития нервной системы, особенно когнитивных и языковых результатов, в скорректированном возрасте от 18 до 24 месяцев среди недоношенных детей, рожденных на сроке гестации <29 недель [6]. Дети от одноплодной беременности и близнецы обоих полов, зачатые с помощью ВРТ, демонстрируют такие же результаты, как и дети, зачатые естественным путем, когда достигают школы [16, 17]. Недавние крупные исследования на основе национальных регистров в Швеции и Дании обнаружили схожие показатели в школьном возрасте у детей, рожденных с помощью ВРТ, и детей, рожденных в результате спонтанного зачатия. Шведское исследование [16] включало 8 323 одноплодных родов после ВРТ по сравнению с 1 499 667 детьми, рожденными после спонтанного зачатия. Интересно, что средние баллы оказались примерно на 10% выше у детей, рожденных после применения репродуктивных технологий. Однако после поправки на соответствующие вмешивающиеся факторы результаты в обеих группах были схожими. Сравнения также проводились между детьми после ЭКО и ИКСИ, а также между детьми из свежих и замороженных циклов [18–20] с аналогичными результатами. Когнитивные функции, зрительно-моторные способности, внимание и вербальные навыки детей после ВРТ были аналогичны детям, зачатым естественным путем [21].
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью и расстройства аутистического спектра
Были широкие дискуссии о том, связано ли использование ВРТ с диагнозом «расстройства аутистического спектра (РАС)» у потомства. В недавних исследованиях не удалось обнаружить каких-либо ассоциаций [22, 23]. Davidovitch (2018) заметил, что ЭКО, по сравнению со спонтанным зачатием не было значимо связано с риском РАС, тогда как лечение гормоном прогестероном было связано с повышенным риском РАС по сравнению с группой без лечения прогестероном. Авторы предположили, что воздействие прогестерона в критический период жизни плода увеличивает риск РАС, возможно, отражая эпигенетическую модификацию [24]. Diop et al. (2019) в рамках продольного когортного исследования обнаружили, что дети, рожденные женщинами в группах ВРТ, субфертильности, ЭКО и ИКСИ, не подвергаются повышенному риску раннего диагноза РАС, по сравнению с детьми, рожденными фертильными женщинами. Хотя причинно-следственной связи между ВРТ, субфертильностью и РАС не было, авторы установили связь между преждевременными родами и РАС, а также между ВРТ и преждевременными родами [25]. Согласно Bergh et al. (2020), большинство исследований нейрокогнитивного развития и РАС не показывают повышенного риска с поправкой на многоплодие [26].
Детский церебральный паралич
В нескольких исследованиях оценивалась связь между детским церебральным параличом (ДЦП) и ВРТ, но их результаты противоречивы. На сегодняшний день известно, что одним из основных факторов риска развития ДЦП является многоплодие [27]. Дети от многоплодных родов составляют небольшую долю всех рождений; однако эта доля увеличилась в последние десятилетия, в основном из-за доступности ВРТ, включая ЭКО и индукцию овуляции, а также более старший возраст матери. Многоплодие, в свою очередь, является дополнительным фактором риска преждевременных родов при индуцированной беременности, в связи с чем профилактика преждевременных родов должна быть направлена на предупреждение наступления многоплодной индуцированной беременности [28]. В австралийском исследовании с использованием высококачественных регистровых данных из Западной Австралии (2018) было обнаружено, что ВРТ повышает риск преждевременных и многоплодных родов, тем самым повышая распространенность ДЦП; при этом распространенность ДЦП была более чем в два раза выше у детей от одноплодной беременности после ВРТ, рожденных глубоко недоношенными (менее 32 недель гестации) [29]. Согласно данным метаанализа Djuwantono et al. (2020) [30], без учета конкретных деталей лечения репродуктивных технологи результаты показывают, что у детей, рожденных с помощью ВРТ, имеет место повышенный риск ДЦП. Авторы также пришли к выводу, что причиной является процедура ВРТ, связанная с более высокой частотой преждевременных родов и низкой массой тела при рождении в результате высоких показателей многоплодных родов, что приводит к общеизвестным факторам риска ДЦП. В рамках недавнего метаанализа Wang et al. (2021) [31] также было обнаружено, что риск ДЦП увеличивается более чем в два раза после использования репродуктивных технологий в связи с увеличением частоты многоплодных и преждевременных родов. Выводом одного из последних (2021) ретроспективных когортных исследований на основе регистров Дании, Финляндии и Швеции (111 844 детей, прошедших ВРТ, и 4 679 351 детей, зачатых спонтанно) стало, что при одноплодной беременности более высокие относительные шансы ДЦП у детей, рожденных в результате ВРТ, уменьшались с течением времени с 1990 по 1993 гг. до 2003–2006 гг. и не были значительно увеличены для когорт рождения 2007–2010 гг. и 2011–2014 гг. Для близнецов, рожденных в результате ВРТ, по сравнению со спонтанно зачатыми близнецами относительные шансы ДЦП статистически значимо не увеличивались на протяжении всего периода исследования. Это результат того, что в скандинавских странах частота рождения двоен после ВРТ снизилась с 30% в начале 1990-х гг. до 4–13% в 2014 г. после внедрения планового переноса одного эмбриона (SET) [32].
Психические расстройства
В ретроспективном финском популяционном регистровом исследовании (2020) определили, что риск психических расстройств (шизофрении и других неаффективных психозов, тревожных расстройств, нарушений психологического развития, поведенческих и эмоциональных расстройств с дебютом в детском и подростковом возрасте) у детей от одноплодной беременности, рожденных с помощью ВРТ, выше в сравнении со спонтанно зачатыми детьми. Детям, зачатым с помощью ВРТ, диагнозы психических расстройств устанавливались раньше, чем детям от спонтанных беременностей, и у них была немного повышенная вероятность любого психиатрического диагноза по сравнению с контрольной группой, и эта разница сохранялась на протяжении всего периода наблюдения (до юношеского возраста). Согласно комментариям авторов, трудно определить какой-либо конкретный основной механизм или объяснение полученного результата, так как психические расстройства имеют различную этиологию, на которую влияют биологические, психологические, социальные и эпигенетические факторы, и эти факторы до сих пор плохо изучены. Потомство ВРТ, очевидно, является желанными детьми, и их родители предположительно более бдительны к любым симптомам своего ребенка. Родители, получавшие ВРТ, как правило, имеют более высокий социально-экономический статус, который потенциально играет роль в знаниях родителей о здоровье, а также в их чувствительности и финансовых возможностях использования услуг здравоохранения. Таким образом, дети, рожденные благодаря ВРТ, подвержены тщательному наблюдению в более раннем возрасте и могут чаще обращаться за медицинской помощью [33]. В проспективном наблюдении на основании шведских регистров (2022) было обнаружено, что дети, зачатые с помощью ВРТ, в подростковом возрасте имели повышенный риск обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), но связь была ослаблена и не была статистически значимой после корректировки на родительские характеристики и при сравнении с детьми, рожденными от пар с известным бесплодием в анамнезе. Кроме того, такие подростки не подвергались повышенному риску депрессии или суицидального поведения, по сравнению с другими подростками. Тип оплодотворения (стандартное ЭКО или ИКСИ) не имел связи с исходами. Wang et al. (2022) пришли к выводу, что дети, зачатые с помощью ВРТ, в подростковом возрасте не подвержены риску плохого психического здоровья, по сравнению с населением в целом, за исключением повышенного риска ОКР, который также может быть объяснен различиями в родительских характеристиках [34].
Многие исследования изучали и продолжают изучать потенциальный риск ВРТ для здоровья детей, зачатых с помощью этой методики, из-за наличия эпигенетических изменений. Хотя опасения по поводу риска некоторых заболеваний подтверждаются экспериментальными данными, имеется очень мало данных о повышенном риске неврологических расстройств [35]. Подавляющее большинство исследований развития нервной системы детей, рожденных в срок после применения программ ВРТ, постоянно показывают, что эти дети в состоянии, сравнимом с состоянием нормально зачатых детей, особенно с учетом более поздних исследований. Более подробная информация, вероятно, будет предоставлена в исследованиях, сообщающих о более длительном наблюдении, особенно в отношении детей, зачатых с помощью ИКСИ. В любом случае, в настоящее время изменения в неврологическом развитии, по-видимому, не представляют проблемы для детей, зачатых с помощью ВРТ, и не должны препятствовать тому, чтобы пары использовали данную процедуру с целью получения долгожданной беременности [35].
Заключение
Анализ литературных данных, посвященных состоянию нервно-психического здоровья детей, родившихся в результате применения ВРТ, позволил установить, что на сегодняшний день незначительное количество исследований было сосредоточено на проблемах развития нервной системы у детей, зачатых с помощью вспомогательных технологий. Некоторые из таких проблем могут быть незаметны в течение длительного периода до более поздних стадий жизни детей, обусловлены трудностями в получении долгосрочного наблюдения и тем фактом, что многие расстройства могут быть диагностированы и вылечены только междисциплинарным образом, что и ограничивает количество исследований неврологических исходов. Основываясь на имеющихся в настоящее время данных, можно сделать вывод, что представлено мало доказательств повышенного риска неврологических расстройств у детей, зачатых с помощью ВРТ. Выводы относительно возможной связи между ВРТ и неблагоприятным неврологическим исходом противоречивы. Подавляющая часть выявленных ассоциаций исчезала после поправки на многоплодие и другие перинатальные риски.
Исходя из этого, необходимы дальнейшие крупные исследования, включая более поздние когорты детей, рожденных с применением ВРТ. Возможно, необходим постоянный мониторинг за детьми, родившимися после ВРТ, что осуществимо при условии ведения проспективного странового регистра. Важным аспектом для последующих исследований является адекватный выбор контрольной группы, поскольку в большинстве исследований это дети из общей популяции. Известно, что бесплодие само по себе влияет на состояние нервной системы, что, соответственно, вполне может способствовать получению более неблагоприятных исходов у детей, родившихся с помощью применения ВРТ. В целом результаты психического и когнитивного здоровья детей, рожденных с помощью ВРТ, обнадеживают, и достоверно не отличаются от такового при естественных беременностях.
