Железодефицитные состояния (ЖДС) – это состояния, вызванные нарушениями метаболизма железа вследствие его недостатка в организме с клиническими и лабораторными признаками дефицита железа (ДЖ), выраженность которых зависит от стадии. Различают три стадии ДЖ: предлатентный (ПДЖ), латентный (ЛДЖ) и манифестный дефицит железа (МДЖ), или железодефицитная анемия (ЖДА) [5, 6]. ЖДС у беременных и родильниц развиваются вследствие повышенного потребления железа матерью и плодом на фоне его недостаточного экзогенного поступления и/или усвоения во время беременности, а также кровопотери при родоразрешении [3, 5, 6].
Частота МДЖ у беременных в мире в среднем составляет от 25 до 50%. В России частота МДЖ у беременных в период с 2002 по 2010 г. колебалась от 39 до 44%, а частота МДЖ у родильниц – от 24 до 27%. Частота ЖДС, предшествующих МДЖ (ПДЖ и ЛДЖ), безусловно, значительно выше. По некоторым данным, к концу беременности ДЖ развивается в скрытой или в явной форме у всех без исключения беременных [3].
Первые две стадии ЖДС характеризуются снижением показателей запасного и транспортного фондов метаболизма железа при сохраненном функциональном, третья – уменьшением уровня показателей
всех фондов метаболизма железа. Вне беременности ПДЖ характеризуется увеличенной абсорбцией железа в желудочно-кишечном тракте, отсутствием клинических симптомов. Лабораторные показатели: гемоглобин (Hb), эритроциты (RBC), гематокрит (Ht), сывороточное железо (СЖ), трансферрин (ТФ), сывороточный ферритин (СФ) – в пределах нормы. В 60% случаев выявляется повышение абсорбции Fe3+ более 50% при норме 10–15%. При ЛДЖ имеются сидеропенические симптомы. Снижены уровни СФ, СЖ, увеличен уровень ТФ. Развивается недостаток транспортного железа, хотя синтез Hb на этой стадии не нарушен. Hb, Ht, RBC и эритроцитарные индексы (MCV, MCH, MCHC) – в пределах нормы. Однако при дополнительных стрессах или потерях железа ЛДЖ может перейти в МДЖ – заключительную стадию ЖДС, которая возникает при снижении функционального фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза [1] (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика ЖДС у беременных [3].
Этиология
Чаще всего развитие ЖДС обусловлено перерасходом железа во время беременности.
Факторыами, предрасполагающими к возникновению ДЖ, являются:
1) истощенные запасы железа у 40–60% женщин до беременности;
2) интенсификация эритропоэза, увеличение эритроцитарной массы;
3) потребление плодом железа из материнского депо. [3].
Железо не является единственным микроэлементом, участвующим в кроветворении. Велика
роль и других незаменимых микроэлементов: меди, марганца, цинка, цианокобаламина, фолиевой и аскорбиновой кислот, ретинола, пиридоксина, рибофлавина и др., недостаточность которых в организме играет определенную роль в развитии ЖДС у беременных и родильниц [3].
Патогенез
Биологическая роль железа велика и определяется его участием в окислительно-восстановительных процессах, реакциях кислородозависимого свободнорадикального окисления и антиокислительной системы, росте и старении тканей, механизмах общей и тканевой резистентности, кроветворении, снабжение органов и тканей кислородом, активации и ингибировании ряда ферментов. Многие метаболические процессы в организме, например, такие как синтез стероидов, метаболизм лекарственных препаратов, синтез ДНК, пролиферация и дифференциация клеток, регуляция генов протекают с участием железа. ДЖ в организме, в том числе у беременных и родильниц, отражается на всех перечисленных выше процессах и затрагивает генетический, молекулярный, клеточный, тканевой, органный, системный и организменный уровни. В результате ДЖ страдают умственная, физическая, неврологическая, терморегулятивная функции; нарушается поведение и способность к обучению; снижается толерантность к физическим нагрузкам и познавательные способности. ДЖ у беременных способствует увеличению частоты различных осложнений беременности, родов, послеродового периода, а также
у плода и новорожденного [3, 7].
Механизм развития ЖДС у беременных до конца не изучен. Развитие ЖДС при беременности является следствием нарушения равновесия между повышенным расходом железа и его поступлением в организм. ЖДС (ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ) у беременных и родильниц представляют собой последовательные и обратимые стадии процесса потери или накопления запасов железа в организме и сопровождаются формированием патогенетических вариантов (компенсированного, субкомпенсированного и декомпенсированного) с взаимосвязанными изменениями показателей всех фондов метаболизма железа – транспортного, функционального, запасного и регуляторного. Значительная роль в развитии ЖДС у беременных отводится эритропоэтину (ЭПО), участнику системы железо-регуляторного отдела метаболизма железа. ЭПО вырабатывается в почках и оказывает стимулирующий эффект на костный мозг, способствует пролиферации ранних эритроидных предшественников, поддерживает их выживание при созревании (препятствует апоптозу), оказывает стимулирующий эффект на синтез Hb и включение железа клетками костного мозга. Определяющими факторами механизма обратной связи, регулирующими скорость продукции RBC, являются гипоксия, уровень ЭПО и концентрация Hb. Стимулом к увеличению синтеза ЭПО служит тканевая гипоксия. В норме, в ответ на уменьшение величины Нb, экспоненциально повышается функциональная активность ЭПО-образующего аппарата в почках, что приводит к увеличению уровня ЭПО в сыворотке. У беременных и родильниц при развитии ЖДС отмечается снижение уровня коэффициента адекватности продукции ЭПО, пропорционально стадии ДЖ. Нарушение функционирования железо-регулирующего отдела метаболизма железа (неадекватная продукция ЭПО, несоответствие уровня ЭПО степени снижения Hb) наблюдается при МДЖ у беременных и родильниц и характеризуется уровнем коэффициента адекватности продукции ЭПО <0,9. Неадекватная продукция ЭПО в среднем выявляется у 47% беременных с МДЖ легкой степени; у 50% беременных с МДЖ – на фоне гестоза (преэклампсии) [2]; у 60% беременных – с МДЖ и заболеваниями почек. Частота неадекватной продукции ЭПО у родильниц пропорциональна степени тяжести МДЖ: у 12% родильниц при легкой степени тяжести; у 50% – при средней и у 80% – при тяжелой степени тяжести МДЖ. Эффективность лечения препаратами железа (ПЖ) беременных с ЖДС во многом зависит от уровня эндогенного ЭПО. У беременных с адекватным уровнем ЭПО, эффективность лечения в 2–2,5 раза выше по сравнению с беременными с неадекватным уровнем [3, 4, 7].
Клиника
Клинические проявления МДЖ обусловлены, с одной стороны, наличием анемического синдрома, а с другой, ДЖ (гипосидерозом), некоторые признаки которого могут быть и на ранних стадиях ДЖ (ПДЖ и ЛДЖ). Анемический синдром проявляется неспецифическими симптомами. Основные жалобы больных сводятся к слабости, повышенной утомляемости, головокружению, шуму в ушах, мельканию «мушек» перед глазами, сердцебиению, одышке при физической нагрузке. Клинические проявления гипосидероза обусловлены тканевым ДЖ. В результате снижения активности некоторых железосодержащих тканевых энзимов, в частности цитохромов, появляются изменения в эпителиальных тканях (коже и ее придатках, слизистых оболочках). Отмечаются бледность и сухость кожи, ломкость и слоистость ногтей, извращение вкуса, затрудненное глотание сухой и твердой пищи (сидеропеническая дисфагия). К симптомам, связанным с ДЖ, относится также мышечная слабость (изза дефицита железосодержащих ферментов) [3]
Диагностика
Для диагностики ДЖ в организме проводится определение показателей, характеризующих различные фонды метаболизма железа: транспортного, функционального, запасного и железоегуляторного. Из показателей транспортного фонда в настоящее время наиболее приемлемым является определение СЖ, ТФ и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ). Помимо Hb, как параметра функционального фонда, определяются и другие показатели (RBC и Ht). Запасный фонд оценивается по уровню СФ, а железо-регуляторный – по эритрокинетическим показателям (ЭПО и коэффициенту адекватности продукции ЭПО) [5, 6].
Дифференциальная диагностика
Снижение уровней Hb, RBC, Ht наблюдается при многих видах анемий. Дифференциальную диагностику следует проводить с анемиями различного генеза с учетом данных специальных методов исследования. При обнаружении снижения уровней Hb, Ht, RBC у беременной или родильницы в задачу акушера-гинеколога и/или терапевта входит верификация диагноза МДЖ на основании подтверждения железодефицитной природы снижения уровней Hb, RBC, Ht. (табл. 2, 3). Если значения показателей у пациентки не соответствуют диагностическим критериям МДЖ, для уточнения диагноза ее следует направить к гематологу [5].
Алгоритм диагностики, профилактики и лечения ЖДС у беременных и родильниц [5, 6, 7]
Проводится скрининг на ЖДС (определение уровней Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ) у беременных в 5–6 нед или в более поздние сроки беременности при первичном обращении к врачу; у родильниц – на 2-е сут после родов (определение Hb, RBC, Ht). С учетом диагностических критериев (табл. 2 и 3) необходимо определить стадию ДЖ: ПДЖ, ЛДЖ, МДЖ (легкой, средней или тяжелой степени). При выявлении МДЖ у беременных следует определить его клинический вариант (типичный, атипичный).
Профилактика ПДЖ и ЛДЖ проводится по алгоритму (табл. 4).
Беременным при нормативных значениях показателей обмена железа в I и II триместрах целесообразно проводить профилактику развития ПДЖ путем назначения поливитаминных препаратов для беременных, содержащих не менее 20 мг элементарного железа в суточной дозе (витрум пренатал, витрум пренатал форте, элевит пронаталь, пренатал оптима, пренатал и др.).
При нормативных значениях показателей обмена железа в III триместре, а также беременным
и родильницам при ПДЖ для профилактики ЛДЖ показан прием 50 мг элементарного железаЖ в сут в течение 4 нед. Кроме того, рекомендуется прием поливитаминных препаратов для беременных по 1 табл. или капсуле в сут и дополнительно 1 табл. комплекса железо плюс.
Для профилактики МДЖ необходимо своевременно выявлять ЛДЖ, назначать селективную профилактику ПЖ. При ЛДЖ помимо поливитаминов с железом в течение 6 нед показан прием 50–100 мг элементарного железа в сут.
Рекомендуются препараты Fe3+ по 100 мг элементарного железа в сут: железа (III) гидроксид полиизомальтозат (мальтофер, мальтофер фол, феррум лек), или препараты Fe2+ по 50 мг элементарного железа в сутки: железа сульфат/фолиевая кислота/цианокобаламин (ферроольгамма), фенюльс, актиферрин, актиферрин композитум.
Эффективность селективной профилактики у беременных составляет более 90%.
При отсутствии лабораторных возможностей определения уровня СФ решение вопроса о назначении селективной профилактики беременным (в виде исключения) может быть принято с учетом значения показателей Hb, RBC, Ht, соответствующих стадии ЛДЖ (табл. 2).
Таблица 2. Диагностические критерии ЖДС у беременных МДЖ легкой степени.
Таблица 3. Диагностические критерии ЖДС у родильниц.
Профилактикой МДЖ у родильниц являются мероприятия, способствующие уменьшению кровопотери при родоразрешении (профилактика кровотечения и адекватный гемостаз) и/или ее восполнению (реинфузия, аутодонорство), предупреждению острых или рецидивов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний в послеродовом периоде, своевременная и адекватная коррекция ЛДЖ при беременности.
Оценка эффективности профилактики проводится через 6 нед от начала приема ПЖ путем определения уровней Hb, Ht, RBC, СФ, СЖ, КНТ.
Лечение
Лечение беременных и родильниц с МДЖ проводится по следующему алгоритму (табл. 4):
Таблица 4. Алгоритм профилактики и лечения беременных и родильниц с ЖДС [3].
«Золотым» стандартом лечения МДЖ является применение ПЖ внутрь. При наличии показаний для парентерального применения железа рекомендуется использовать железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (венофер, ликферр).
Лечение беременных и родильниц с МДЖ должно быть комплексным. Помимо ПЖ Fe3+ (мальтофер, мальтофер фол, феррум лек) или Fe2+ (ферро-фольгамма, сорбифер дурулес, тардиферрон, гино-тардиферрон, фенюльс, ферретаб) показан прием поливитаминов и биологически активных
добавок, содержащих железо. Начальная доза элементарного железа в сут и длительность лечения МДЖ зависят от исходной степени тяжести МДЖ (табл. 4).
Оценка эффективности лечения проводится через 2–3 нед от начала лечения ПЖ путем подсчета процентного роста значений Hb, Ht, RBC по отношению к исходному уровню. Повышение показателей Hb менее чем на 6% (2% в нед); Ht – менее чем на 1,5% (0,5% в нед); RBC – менее чем на 3% (1% за нед) свидетельствуют о неэффективности лечения.
При отсутствии эффекта от лечения МДЖ легкой степени тяжести ПЖ, а также при лечении беременных и родильниц с МДЖ тяжелой и средней степенями показано применение эпоэтина альфа или бета (эпокрин, эральфон,эритростим): по 50–60 ед/кг массы тела – у беременных после 20 нед гесации, 2–3 раза в нед подкожно 6 инъекций и по 70–80 ед/кг массы тела – у родильниц через день подкожно 3–6 инъекций в сочетании с препаратами сульфата железа: железа сульфат/фолиевая кислота/цианокобаламин (феррофольгамма), железа ульфат/аскорбиновая кислота (сорбифер дурулес, тардиферон), железа сульфат/фолиевая кислота (гиноардиферон), перорально (200 мг элементарного железа в сут) или железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (венофер, ликферр) по 5–10 мл в 200–400 мл физиологического раствора внутривенно капельно через день.
Лечение беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ, развившимся на фоне заболеваний, сопровождающихся воспалением, рекомендуется начинать в первую очередь с терапии основного заболевания, вызвавшего воспалительный процесс. При этом в случае отсутствия эффекта от лечения ПЖ в течение 2–3 нед необходимо использовать препараты эпоэтина альфа или бета (эпокрин, эральфон, Эритростим) в сочетании с препаратами сульфата железа перорально или с железа (III) гидроксид сахарозным комплексом парентерально. Восполнение ДЖ при МДЖ следует проводить поэтапно. Доза элементарного железа в сут и продолжительность приема ПЖ зависят от этапа терапии. При лечении МДЖ тяжелой степени необходимо проведение 5 этапов восполнения ДЖ; при МДЖ средней степени тяжести – 4 этапов; при МДЖ легкой степени тяжести – 3 этапов; при ЛДЖ – 2 этапов; при ПДЖ – 1 этапа. Обоснованием перехода к следующему этапу лечения служат значения показателей Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ, соответствующие определенным стадиям ДЖ, которые рекомендуется определять в начале и в конце каждого этапа лечения (табл. 4).
Применение алгоритма диагностики и лечения МДЖ у беременных и родильниц, учитывающего клинический вариант (типичный, атипичный), стадию, степень тяжести, уровень коэффициента
адекватности продукции ЭПО (адекватный, неадекватный) обеспечивает эффективное патогенетическое лечение МДЖ благодаря индивидуально подобранной терапии (препаратов железа, дозы, формы, способа введения и длительности приема, сочетания с поливитаминами и препаратами ЭПО).
Осложнения и побочные эффекты лечения
При применении ПЖ вероятно возникновение различных диспепсических явлений, к которым и без того склонны беременные. Возможными осложнениями являются аллергические реакции. Требуется отмена медикамента и проведение десенсибилизирующей терапии. При введении препаратов ЭПО возможно возникновение кратковременного повышения артериального давления, особенно у лиц, склонных к артериальной гипертензии или с таковой в анамнезе. Необходим контроль артериального давления после введения препаратов ЭПО и введение антигипертензивных средств, в случае его повышения [5, 6].
Ошибки и необоснованные назначения
· Назначение дозы элементарного железа в сут без учета стадии ДЖ.
· Несоблюдение длительности и этапности лечения.
· Диета с низким содержанием белка.
· Отмена поливитаминных комплексов, содержащих железо, на фоне лечения ПЖ.
· Продолжение приема пероральных ПЖ при их неэффективности (отказ от назначения
препаратов ЭПО или/и ПЖ для внутривенного введения).
· Недостаточная доза элементарного железа при лечении препаратами ЭПО.
· Прием препаратов трехвалентного железа (Fe3+) перорально на фоне лечения препаратами ЭПО.
· Продолжение приема пероральных ПЖ на фоне внутривенного введения ПЖ.
Прогноз
ДЖ у беременных неблагоприятно отражается на течении беременности, родов, послеродового периода, состоянии плода и новорожденного, способствуя увеличению частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, гипотрофии плода, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц, частоты и объема патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде, слабости родовой деятельности. Кроме того, недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде является одной из причин развития ДЖ и анемии у грудных детей, отставания в психомоторном и умственном развитии детей первых лет жизни [7].
В настоящее время отсутствуют убедительные данные о влиянии лечения МДЖ у беременных
на ее исходы для матери и плода. По некоторым данным, лечение МДЖ во II и III триместрах позитивно сказывается на клинических и лабораторных показателях, однако не влияет на исходы беременности. В то же время лечение ЛДЖ у беременных (селективная профилактика МДЖ) является эффективной в профилактике осложнений, связанных с ДЖ у матери, плода и новорожденного. Так, эффективность селективной профилактики МДЖ у беременных составляет свыше 90%. На фоне селективной профилактики у беременных с ЛДЖ достоверно реже развиваются плацентарная недостаточность и гипотрофия плода [7].
