Во всем мире инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) относят к одним из наиболее распространенных инфекций: они развиваются у 150 млн человек каждый год и чаще диагностируются у женщин. Риск ИМВП при беременности повышается в 3 раза за счет широкого спектра анатомических, функциональных и гормональных изменений, характерных для гестационного периода [1, 2].
В популяции ИМВП встречаются неравномерно у женщин и мужчин, что связано с повышением рисков и увеличением частоты возникновения ИМВП во время беременности. К одной из основных причин развития ИМВП при беременности относят прогестерон-индуцированные изменения уродинамики. Развитие ИМВП связано с колонизацией микроорганизмами фекальной флоры влагалища или мочеиспускательного канала, которая проникает через мочеиспускательный канал в мочевой пузырь и вызывает патологические изменения мочевыводящей системы. Физиологические изменения, происходящие в организме женщины, связанные с расширением почечных лоханок и мочеточников на 8-й неделе беременности, приводят к распространению восходящей инфекции с развитием пиелонефрита. Возрастает давление беременной матки на внутренние органы, что ведет к элонгации и латеропозиции мочеточников при увеличении срока беременности. Восходящий путь инфицирования во время беременности является основным, но также возможен гематогенный путь, когда бактерии с током крови попадают в почки. Возникшая бактериурия и прогрессирование пиелонефрита во время беременности может приводить к неблагоприятным исходам в виде материнского сепсиса, преждевременных родов, анемии, рождению ребенка с низкой массой тела и перинатальной смертности [3–5].
В настоящее время, согласно результатам многочисленных эпидемиологических исследований, заболеваемость ИМВП во время беременности во всем мире находится в пределах от 4 до 47%. Важную роль в развитии и распространении ИМВП помимо физиологических изменений в организме женщины, связанных с беременностью, играет наличие иных факторов риска. В качестве факторов риска для ИМВП по данным литературы определяют следующие: этническую принадлежность, возраст матери, многоплодную беременность, гидронефроз во время беременности, ИМВП в анамнезе, иммуносупрессивную патологию, анемию, курение и низкий уровень социально-экономического статуса. Развитие ИМВП во время беременности считается одним из важных факторов риска, влияющих на неблагоприятные материнские и перинатальные исходы [6–8].
В перинатальной медицине в настоящее время к одной из недостаточно изученных областей относят назначение лекарственных средств у беременных. В развитых странах большинство женщин за время беременности получают несколько лекарственных препаратов с целью предотвращения осложнений у матери или новорожденного, при этом антибиотики являются наиболее часто используемыми препаратами во всем мире. Выбор фармакотерапии во время беременности – одна из сложных задач, что связано с влиянием на процессы онтогенеза, при этом отсутствие терапии может привести к прогрессированию имеющейся патологии у матери [9–11].
Широкое использование лекарственных средств во время беременности связано с увеличением возраста беременных и наличием сопутствующей соматической патологии. По результатам различных исследований, сопутствующая патология составляет более 82%, из них 42% приходится на анемию, 21% – на ИМВП и 11% – на гипертоническую болезнь [10].
Проявления ИМВП при беременности чаще всего включают бессимптомную бактериурию (наличие бактерий в моче без проявления клиники), а также острый цистит и пиелонефрит. Частота встречаемости во время беременности бессимптомной бактериурии варьирует от 2 до 10%, цистит и пиелонефрит встречаются реже (1–4% и 1–2% соответственно) [5, 12, 13].
Escherichia coli относится к самым распространенным возбудителям ИМВП у беременных и небеременных женщин. При беременности выявляется в 75–95% случаев. Другими возбудителями являются Klebsiella spp. и Enterobacter spp. (по 3%), Proteus (2%), а также грамположительные микроорганизмы, такие как стрептококки группы В (10%). Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Providencia spp., стафилококки и грибы могут вызывать развитие пиелонефрита. Гематогенным путем в почку чаще попадают стафилококки. У беременных с сахарным диабетом и наличием очагов гнойной инфекции в виде инфицированной раны, фурункула или кариозных зубов, ИМВП могут проявляться в виде карбункула и абсцесса почки [12, 14].
Современная диагностика ИМВП при беременности дает возможности предотвратить развитие осложнений. При первом визите в женскую консультацию проводится скрининг на выявление патогенных микроорганизмов в моче. Микробиологическое (культуральное) исследование средней порции мочи выполняется однократно с целью выявления бессимптомной бактериурии. Повторно посев мочи на микрофлору у беременных проводят при наличии ИМВП в анамнезе или аномалии мочевыводящих путей [5, 15–17].
Диагноз ИМВП устанавливается при появлении клиники и/или повышенного уровня лейкоцитов в общем анализе мочи и/или бактериурии (наличие не более двух видов микроорганизмов, один из которых ≥105 КОЕ/мл). В настоящее время скрининг и терапия бессимптомной бактериурии во время беременности стали неотъемлемой частью оказания акушерской помощи [18]. В ряде клинических исследований, проведенных в 1960-х и 1970-х гг., было показано, что риск развития пиелонефрита варьирует от 20 до 30% без проведения лечения. Быстрая диагностика и рациональный выбор антибактериальной терапии снижают риск развития осложнений на 80%. Микробиологическое (культуральное) исследование мочи при ИМВП с идентификацией микроорганизмов и определением их чувствительности к антибактериальным препаратам позволяет персонализировано подобрать терапию каждой беременной [5, 12, 19–21].
Глобальной проблемой в системе здравоохранения в настоящее время является нарастающая множественная устойчивость к антибактериальным препаратам [22]. Нерациональное использование антибиотиков для лечения ИМВП увеличивает количество резистентных штаммов микроорганизмов. С момента появления ампициллина в 1961 г., устойчивость выделенных от пациентов штаммов E. coli значительно выросла в интервале от 0 до 66,7% в период с 1950 по 2002 гг. [22, 23].
Выбор антибактериальной терапии во время беременности должен учитывать все факторы риска: статус пациентки, анамнез, проведенную ранее антибактериальную терапию, результаты клинико-лабораторных данных и микробиологических исследований мочи, госпитализации в стационары при беременности, а также эффективность, экономические затраты, возможные неблагоприятные реакции. На фармацевтическом рынке существует множество препаратов на выбор для каждого специалиста, и нет единого мнения относительно тактики лекарственной терапии и ее длительности. При установленном диагнозе ИМВП пациентам должна быть назначена антимикробная терапия, направленная на эрадикацию предполагаемого возбудителя. Эмпирические схемы терапии основываются на локальных данных чувствительности к антибактериальным препаратам, данных предыдущего микробиологического (культурального) исследования мочи, а также знании побочных эффектов, индивидуальных факторов риска пациента, функции почек и возможных лекарственных взаимодействиях [22].
Изучение механизмов действия антибиотиков, спектра активности и фармакокинетических свойств является необходимым для обеспечения эффективности терапии и предотвращения развития резистентности микроорганизмов. Выбор оптимальной лекарственной формы антибиотика должен учитывать индивидуальные особенности пациента, сопутствующую патологию и другие факторы, влияющие на результативность терапии [24]. Таким образом, правильный выбор лекарственной формы антибактериального препарата играет важную роль в обеспечении успешного лечения и предотвращении осложнений.
В начале XXI в. разработана технология создания диспергируемых таблеток. Данная лекарственная форма обеспечивает большую стабильность и эффективное поступление действующего вещества в организм человека, когда необходимо обеспечить быстрое всасывание антибиотика для достижения оптимальной концентрации в крови. Использование диспергируемых таблеток позволяет повысить комплаентность пациентов к соблюдению режима приема лекарственных препаратов, особенно для детей или пожилых людей, у которых имеются проблемы с глотанием. Новые лекарственные формы имеют высокую биодоступность действующего вещества, приближенную к парентеральным формам, что обеспечивает более равномерное дозирование препарата. Фармакокинетический профиль диспергируемых форм повышает клиническую эффективность и переносимость препаратов, что приводит к снижению антибиотикорезистентности [25, 26].
Цефалоспорины (ЦС) относят к одной из наиболее часто назначаемых групп антибиотиков, которые применяются во время беременности. В зависимости от структуры и спектра действия ЦС делят на 5 поколений. Они имеют высокую эффективность, низкую токсичность и используются в виде пероральных и парентеральных форм. В сравнении с европейскими странами в Российской Федерации при инфекции легкой и средней степени тяжести на амбулаторном этапе крайне редко используются пероральные формы, которые в ряде случаев более перспективны.
Фармакологические особенности препарата «Цефиксим ЭКСПРЕСС»
Лекарственный препарат «Цефиксим ЭКСПРЕСС» (код по АТХ J01DD08) относится к бета-лактамным антибактериальным средствам системного действия. Это пероральный полусинтетический цефалоспорин III поколения с бактерицидным действием. В химическую структуру препарата входит амино-тиазолиловая группа, определяющая сродство к пенициллинсвязывающим белкам, а также высокую антибактериальную активность. Цефиксим обладает устойчивостью к бета-лактамазам расширенного спектра действия, наличие винильной группы в молекуле обеспечивает хорошее всасывание при приеме внутрь [27].
Цефиксим ЭКСПРЕСС в форме диспергируемых таблеток имеет преимущество в сравнении с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, за счет лучшей стабильности по фармакокинетическим свойствам и сниженного влияния кислой среды желудка. Зырянов С.К. в своем исследовании изучил сравнительную кинетику растворения разных лекарственных форм цефиксима. В результате было показано, что количество растворенного вещества через один час после приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой, ниже на 20–30% в сравнении с диспергируемыми формами. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в условиях in vivo имеют низкую биодоступность, что создает субтерапевтическую концентрацию в очаге инфекции [28]. Диспергируемые таблетки имеют более высокий уровень биодоступности, вследствие чего уменьшается воздействие на микрофлору кишечника и снижается риск развития неблагоприятных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта [29–31]. В проспективном открытом рандомизированном перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев изучена фармакокинетика и биоэквивалентность препаратов «Цефиксим ЭКСПРЕСС» (МНН цефиксим), в форме диспергируемых таблеток, 400 мг и оригинального препарата «Супракс Солютаб» (МНН цефиксим), таблетки диспергируемые, 400 мг. В результате сравниваемые лекарственные препараты показали эквивалентность по фармакокинетическому действию [32]. По данным ряда авторов, концентрация, создаваемая в крови при пероральном приеме диспергируемых форм, фактически не отличается от внутримышечного введения препарата при лечении легких форм инфекции [28, 31].
Спектр антибактериальной активности Цефиксима ЭКСПРЕСС подтвержден in vitro при инфекциях, вызванных Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae. Также он обладает активностью in vitro против грамположительных – Streptococcus agalactiae, и грамотрицательных бактерий – Haemophilus parainfluenzae, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus. Устойчивы к цефиксиму: Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, большинство штаммов Enterobacter spp., Staphylococcus spp. (в т.ч. метициллинорезистентные штаммы), Bacteroides fragilis, Clostridium spp. Среди энтеробактерий высокую чувствительность к цефиксиму имеют E. coli, Proteus spp., K. pneumoniae, включая штаммы, продуценты бета-лактамаз расширенного спектра [27].
Прием пищи и антацидные лекарственные препараты не влияют на эффекты Цефиксима ЭКСПРЕСС. Максимальная концентрация достигается спустя 3–4 ч после приема препарата. Связывание с белками плазмы составляет 65%. Наиболее высокие концентрации лекарственного средства отмечаются в моче и желчи, при этом 50–55% выводится через почки в неизмененном виде и около 10% – с желчью. Метаболизма в печени не происходит. Период полувыведения (t1/2) составляет 3–4 ч и увеличивается при почечной недостаточности [27, 33, 34].
Особенностью цефиксима является пероральный прием 1 раз в сутки, что обеспечивает высокую комплаентность пациентов и повышает эффективность терапии. Как показало одно из проведенных исследований, в России каждый второй пациент не соблюдает режим приема антибиотиков, что имеет принципиальное значение в достижении эффективности. В результате опроса выбор в пользу антибиотиков с однократным приемом в сутки сделали 62% пациентов [35–37].
Лекарственный препарат «Цефиксим» появился в прошлом веке; первые исследования проводились еще в 1980-х гг. Эффективность лечения неосложненных ИМВП при использовании данного препарата обосновывается механизмом действия и выведением большей части через почки, что нашло отражение в различных исследованиях [4, 34]. Цефиксим отнесен к категории безопасности «В» по данным Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA). Согласно FDA, группа ЦС считается безопасными, нетоксичными препаратами. По результатам последнего обновления исследований, выделения ЦС третьего поколения в грудное молоко при пероральном приеме не обнаружено. Эксперты считают, что применение цефиксима совместимо или возможно совместимо с периодом грудного вскармливания [38].
Проведено большое количество различных исследований по изучению фармакологических свойств, эффективности, переносимости у различных категорий пациентов, в том числе и у беременных. Так, в одном из исследований оценили эффективность и безопасность цефиксима и амоксициллина/клавулановой кислоты в лечении бессимптомной бактериурии при беременности. В результате оба препарата привели к эрадикации возбудителя, а устойчивый бактериологический ответ наблюдался у 94,8% и 92,7% женщин, принимавших цефиксим, и у 98,2% и 92,5% женщин, получавших амоксициллин/клавулановую кислоту, соответственно (P>0,05). На фоне приема амоксициллина/клавулановой кислоты достоверно чаще развивались нежелательные реакции (13% и 1,7%; соответственно; Р=0,02) по сравнению с цефиксимом. Наиболее часто развивались нежелательные реакции, связанные с желудочно-кишечным трактом (диарея, изменение консистенции стула и т.д.) [39].
В другом исследовании, которое проводили в течение двух лет, приняли участие 1758 женщин (беременных – 43,3%; небеременных – 56,6%). У 163 (9,3%) была выявлена бактериурия с выделением наиболее распространенных уропатогенов E. coli и K. pneumoniae в высоких титрах, и частота выявления составила 83,6% у беременных и 85,2% у небеременных пациенток соответственно. По результатам исследования получены данные о высокой резистентности к ампициллину, цефиксиму, цефокситину, цефтазидиму, цефтриаксону и амоксициллину/клавулановой кислоте у небеременных женщин по сравнению с беременными [23].
Таким образом, было показано, что прием цефиксима в форме диспергируемых таблеток во время беременности сопровождается высокой клинической эффективностью и меньшим числом нежелательных реакций, по сравнению с группой аминопенициллинов.
Во время беременности очень трудно сделать вывод о том, какой антибактериальный препарат является наиболее эффективным или безопасным в лечении ИМВП. Эмпирическая терапия основывается на результатах локального микробиологического мониторинга, чувствительности антибактериальных препаратов, наличия рисков присоединения резистентной флоры и данных анамнеза. В настоящее время нет данных, на основании которых можно четко рекомендовать, какой режим является оптимальным для предотвращения рецидивов ИМВП у беременных. Во время беременности важно использовать антибактериальные препараты с учетом данных микробиологического исследования, чтобы избежать развития резистентности, осложнений и рецидивов ИМВП [40, 41].
Заключение
ЦС третьего поколения, к которым относится Цефиксим ЭКСПРЕСС, имеют широкий спектр антимикробной активности и влияют на возбудителей, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра. При лечении неосложненных форм ИМВП во время беременности диспергируемые таблетки имеют преимущество по фармакокинетическим свойствам, а также обладают благоприятным профилем безопасности и эффективности. Препарат хорошо переносится и удобен в применении как для стационаров при использовании в ступенчатой терапии, так и на амбулаторном этапе для женщин с ИМВП, а также в ряде случаев может назначаться эмпирически при непереносимости препаратов первой линии.
