Хронический рецидивирующий кандидоз гениталий (ХРКГ) — особая форма с частотой обострений заболевания не менее 4 эпизодов в течение года. ХРКГ встречается в среднем у 7—15% женщин [7, 8, 11, 14, 21].
Результаты проспективного клинического исследования, выполненного в микологической клинике (251 женщина с ХРКГ в возрасте от 15 лет до 71 года, средний возраст 30,6±8,7 года), указывают на то, что при ХРКГ грибы Candida albicans остаются доминирующими возбудителями и составляют 83% от общего количества выделенных изолятов грибов. Выявлены некоторые клинико-анамнестические особенности ХРКГ, обусловленного видами Candida spp., не относящимися к C.albicans (C.krusei, C.glabrata, C. tropicals, C. parapsilosis, C.lusitaniae, С.famata, C.norvegensis, C.guillermondii, C.zeylanoides, и др.). В качестве статистическидостоверных особенностей течения ХРКГ, обусловленного Candida spp., не относящимися к C. albicans, следует рассматривать: возраст больных старше 36 лет (включая периоды пери- и постменопаузы); 7 и более рецидивов в течение года; скудные клинические проявления; отсутствие выраженной воспалительной реакции вагинального эпителия у 67% больных [5].
Для таких пациенток обязательными являются видовая идентификация возбудителей с использованием современных тест-систем — Auxacolor-2, Fongiscreen-4h (BIO RAD), Api 20 C AUX (BIOMERIEUX) и определение чувствительности к антимикотическим препаратам (среди Candida spp., не относящихся к C.albicans, встречаются виды с дозозависимой чувствительностью к азольным препаратам, например C.glabrata, или резистентные к ним — C.krusei, С.famata) [3, 7, 9, 14, 21, 22].
Известны факторы риска ХРКГ: эндокринопатии (сахарный диабет 1-го и 2-го типа, патология щитовидной железы, сопровождающаяся снижением ее функции), иммунные нарушения, различные методы контрацепции, кортикостероиды, антибиотики [8, 11—13, 21].
Применение антибиотиков в 68% случаев способствовало формированию дисбиотического процесса на слизистой оболочке влагалища: снижению количества лактобацилл (менее 102— 103 КОЕ/мл, в норме ≥ 106КОЕ/мл), изменению pH вагинальной среды (≥4), что стало причиной увеличения концентрации условно-патогенных анаэробных микроорганизмов, в том числе Candida spp. [5].
Патогенез рецидивирующего течения кандидоза гениталий окончательно не изучен и остается поводом для дискуссий. Определяющее значение имеют особенности макроорганизма, в частности врожденные качества эпителиальных клеток слизистой оболочки влагалища, их способность к экспрессии цитокинов, хемокинов, маркеров апоптоза, неполноценность сигнальных толл-подобных (Toll-liкe) рецепторов, функция которых — распознавание чужеродного антигена и передача сигнала для активации иммунного ответа [15, 20]. Особенностииммуногенеза при кандидозе гениталий являются основной причиной хронического рецидивирующего течения кандидоза [6, 8, 11, 18].
При хроническом рецидивирующем кандидозе необходимо не только обнаружить и детально изучить возбудитель (определение вида Candida spp.,чувствительности к антимикотикам), но и проводить все клинико-диагностические мероприятия, направленные на:
• выявление факторов риска рецидива,
• диагностику гинекологических заболеваний,
•диагностику соматических (эндокринологических) заболеваний.
Этиотропное лечение ХРКГ состоит из купирования обострения и дальнейшей профилактики рецидива. Схемы купирования рецидива ХРКГ, обусловленного C.albicans, разработаны, эффективность их доказана в многоцентровых исследованиях [14,19,22]. Рекомендованы следующие методики лечения:
• флуконазол 150 мг трижды с интервалом 72 ч перорально;
• итраконазол 200 мг 2 раза в день или 200 мг в сутки — 3 дня перорально;
• интравагинальные азольные препараты — 7—14 дней;
• интравагинальные полиеновые препараты — 14 дней.
Эффективность лечения увеличивается при максимальной компенсации выявленных факторов риска и коррекции гормональных и иммунных нарушений [8,19].
Вопрос о лечении ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp., недостаточно изучен. Этиотропное лечение и профилактика рецидива заболевания с интравагинальным использованием полиеновых препаратов и борной кислоты достаточно эффективны, но отличаются длительностью и в связи с этим довольно низкой комплаентностью.
Альтернативным методом антимикотической терапии может быть применение интравагинальных препаратов азолов с высокой концентрацией действующего вещества, что может привести к преодолению резистентности возбудителей ХРКГ к азоловым антимикотикам in vitro.
В микологической клинике СПбМАПО в период с сентября 2006 г. по июнь 2007 г. было выполнено проспективное клиническое открытое исследование эффективности купирования и последующей профилактики рецидива ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp., с использованием вагинальных суппозиториев, содержащих 400 мг кетоконазола (ливарол, производитель — фармацевтическая компания ОАО «Нижфарм»). Кетоконазол относится к азольным антимикотикам. В состав вагинальных суппозиториев ливарол, помимо кетоконазола, входит полиэтиленоксидная основа, которая способствует увлажнению слизистых оболочек и улучшает взаимодействие активного компонента препарата с вагинальными эпителиоцитами.
Обследовано 30 женщин с ХРКГ, обусловленным не-albicans Candida spp. (средний возраст33,8±8,7 года). У 77% женщин длительность заболевания составила от 1 до 5 лет, у 23% — более 6 лет. Частота рецидивов у 60% пациенток составила от 4 до 6, у 40% — от 9 до 12 эпизодов в течение года.
Видовой состав возбудителей в данной группе больных ХРКГ представлен шестью видами: C.krusei — 26,5%, C.tropicalis — 26,5%, C.glabrata — 20%, C.dubliniensis — 10%, C.parapsilosis — 10%, C.kefyr — 7% случаев. В 63% случаев возбудители (C.tropicalis — 100%, C.glabrata — 66%, C.kefyr — 50%, C.dubliniensis — 100%, C.parapsilosis — 100%)были чувствительны к флуконазолу in vitro, 10,5% изолятов (C.glabrata — 33%, C.kefyr — 50%) обладали дозозависимой чувствительностью, резистентность к флуконазолу выявлена в 26,5% случаев (все штаммы C.krusei) (рисунок см. на вклейке).
Всем пациенткам были назначены вагинальные суппозитории, содержащие 400 мг кетоконазола, по одному на ночь в течение 10 дней. Клинико-лабораторная эффективность купирования рецидива ХРКГ, обусловленного не-albicans Candida spp., которую оценивали через 7 дней после окончания лечения, составила 97%.
С целью профилактики рецидива пациенткам назначали кетоконазол по 400 мг интравагинально на ночь в течение 5 дней сразу после окончания очередной менструации на протяжении 6 менструальных циклов. Эффективность профилактического применения препарата составила 93%. В течение 6 мес после окончания применения кетоконазола у 87% пациенток мы наблюдали ремиссию ХРКГ (средняя продолжительность ремиссии 10,2±0,6 мес).
Особенностью ХРКГ является сочетание Candidaspp. с условно-патогенными бактериями, хламидиями, трихомонадами, микоплазмами, уреаплазмами (до 80% случаев ХРКГ). Больные получают многодневные курсы антибактериальной терапии, которые влияют как на состояние вагинальной нормобиоты, так и на микробиоту кишечника. По некоторым данным литературы, источником высоковирулентных штаммов грибов Candida spp., вызывающих поражение слизистых оболочек полости рта, половых органов (влагалище, вульва, цервикальный канал), является кишечник [3, 11, 16].
Иммунная система кишечника (gut associated lymphoid tissue — GALT) является автономнымобразованием и входит в состав лимфоидной ткани, ассоциированнoй со слизистыми оболочками органов, находящихся в контакте с внешним миром, включая респираторный и урогенитальный тракты. Слизисто-ассоциированная лимфоидная ткань содержит определенные субпопуляции лимфоидных клеток и специализированные структуры, в которых происходит инициация иммунного ответа. Это позволяет организму создать своеобразный иммунный ответ всех слизистых оболочек, который ведет к генерации лимфоидных клеток и обеспечивает защиту от патогенов и толерантность к антигенам нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта [3, 16].
Антибиотики по их эффекту на колонизационную резистентность (КР) толстой кишки можно классифицировать на три группы [2, 3, 6]:
• антибиотики, в терапевтических дозах не изменяющие КР (феноксиметилпенициллин, ко-три-моксазол, доксициклин, рокситромицин, цефоксим, имипинем);
• оказывающие умеренное действие на КР (ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, эритромицин, метронидазол и др.);
• высокоактивные в отношении активных грамположительных микроорганизмов и вызывающие глубокие изменения в составе микробиоты и КР (стрептомицин, клиндамицин, неомицин, линкомицин, цефтриаксон).
Эта классификация носит условный характер.
Изменения в кишечной микробиоте при воздействии антибиотиков зависят от многих факторов: антимикробного спектра, фармакокинетики, способа, дозы и длительности введения препарата, типа индуцируемой им антибиотикорезистентности (хромосомная или плазмидная), взаимодействий антибиотиков с другими лекарственными препаратами, состояния макроорганизма [2, 3, 9].
Не существует однозначного мнения, какие изменения микробиоты толстой кишки являются адаптивными, а какие выходят за пределы физиологической нормы. Антибиотики способны нарушать процессы всасывания, усиливать диспептические явления, аллергические реакции, вызывать дисбиоз, приводить к нарушению процесса образования лакто- и бифидобактерий [2, 9]. Длительное применение антибиотиков также приводит к изменению нормальной влагалищной биоты [2, 13, 15].
Таким образом, гинекологи сталкиваются с проблемой назначения антимикотической терапии в связи с необходимостью использования антибиотиков (лечение инфекций, передающихся половым путем, воспалительных заболеваний малого таза, экстрагенитальных инфекций) [1, 5, 13].Следует отметить, что принципы применения антимикотических препаратов для профилактики инвазивного кандидоза у онкогематологических больных, у больных реанимационных отделений, при трансплантации костного мозга, у новорожденных с низкой массой тела (менее 1500 мг) и сроком гестации менее 32 нед разработаны и внедрены в клиническую практику [12, 16—18].
При ХРКГ целесообразно назначение антимикотиков для профилактики рецидива заболевания, особенно у больных с факторами риска (эндокринопатии, высокая частота рецидивов, кандидоз и дисбиоз кишечника и др.). Анализ клинической ситуации свидетельствует о том, что в большинстве случаев проявления поверхностного кандидоза возникают уже на фоне семидневного приема антибиотиков. Возникает обоснованная необходимость совместного применения антибиотиков и антимикотических препаратов. При семидневном курсе антимикробной химиотерапии эффективен флуконазол в дозе 150 мг однократно. При более длительном применении антибиотиков антимикотическое лечение следует повторить (150 мг флуконазола на 7-й и 14-йдень антимикробной химиотерапии). В случаях применения антибактериальных препаратов, влияние которых на КР кишечника незначительно, оправдано назначение интравагинальных антимикотических препаратов (например, вагинальных суппозиториев ливарол) в течение всего курса антибактериальной терапии.
При ХРКГ, обусловленном не-albicans Candida spp., применение интравагинальных азольных антимикотиков, в частности кетоконазола, эффективно и безопасно. При соблюдении этих рекомендаций более чем в 50% случаев удается предотвратить рецидив ХРКГ [5, 8, 17].
Таким образом, хронический рецидивирующий кандидоз гениталий остается актуальной проблемой гинекологии. Принципы антимикотической терапии в зависимости от вида возбудителя с целью купирования и профилактики рецидивов заболевания разработаны и внедрены в клиническую практику. Антимикробная химиотерапия остается одной из главных причин рецидивов хронического кандидоза гениталий, профилактическое использование системных и интравагинальных антимикотиков при наличии факторов риска целесообразно и оправданно.
