Genetic determinants of adenomyosis

Malysheva O.V., Yarmolinskaya M.I.

1) D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproduction, Saint Petersburg, Russia; 2) I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia
Adenomyosis is defined as the presence of endometrial-like tissue within the myometrium. It is a multifactorial disease with possible genetic predisposition. This article presents the results of the studies carried out within the framework of three approaches: association analysis, gene expression study and somatic mutation study. According to the classical concepts, the genetic predisposition to multifactorial diseases (including adenomyosis) depends on the presence of a certain set of polymorphic gene variants in a person. Such investigations are very few in adenomyosis; most of the studies are devoted to the analysis of gene variants whose products are involved in the synthesis and metabolism of estrogens, neoangiogenesis and remodeling of the extracellular matrix. Moreover, epigenetic mechanisms of adenomyosis can cause long-term changes in the expression of individual genes or entire blocks of genes due to DNA methylation, changes in the structure of chromatin, and non-coding RNAs. The article highlights a new area of research devoted to the study of the role of somatic mutations in adenomyosis. In comparison with other tissues, the endometrial glands of healthy women carry a particularly large number of somatic mutations, while stromal cells mostly remain intact. Somatic mutations in epithelial cells are also found in the ectopic endometrium of patients with adenomyosis and extragenital endometriosis. The spectra of somatic mutations detected in the ectopic endometrium in extragenital endometriosis and adenomyosis have their own characteristics and they are different in these two diseases.
Conclusion: The above genetic aspects of pathogenic mechanisms of adenomyosis indicate that this disease has a polyetiological origin. The presence of unfavorable alleles that impair the functioning of gene networks associated with the pathogenesis of the disease, long-term changes in gene expression followed by disorders in tissue homeostasis in target organs, and appearance of somatic mutations in the cells of the glands of the ectopic and eutopic endometrium are the factors that together can lead to the development of this pathology.

Authors’ contributions: Malysheva O.V., Yarmolinskaya M.I. – developing the concept and design of the study, collecting and processing the material; Malysheva O.V. – writing the text; Yarmolinskaya M.I. – editing the article.
Conflicts of interest: The authors declare that there are no conflicts of interest.
Funding: The study was conducted within the framework of the Basic Scientific Research project, “Strategy of preserving the health of women with gynecological and endocrine diseases in different age periods: pathogenetic rationale for drug rehabilitation and development of new directions of organ‑preserving surgical interventions”, No. 122041500063‑2.
For citation: Malysheva O.V., Yarmolinskaya M.I. Genetic determinants of adenomyosis. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2023; (4): 20-27 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.52

Keywords

adenomyosis
genetic predisposition
single nucleotide polymorphism
genotype
gene expression
somatic mutation
DNA methylation
miRNA

Традиционным указанием на важную роль наследственных факторов в развитии той или иной патологии является описание семейного и популяционного накопления случаев заболевания. И то и другое описано для аденомиоза, хотя семейные случаи этой патологии являются достаточно редкими. Еще в 1962 г. Emge L.A. [1] описал семь семей, в которых оперативное вмешательство по поводу аденомиоза в течение 15 лет было выполнено как у матери, так и у дочери; несколько позже Arnold L.L. et al. [2] описал семью, в трех поколениях которой наблюдалось развитие тяжелых форм аденомиоза. Прямое сравнение эпидемиологических данных достаточно проблематично вследствие отсутствия единых критериев постановки диагноза и различий применяемых диагностических подходов. Тем не менее некоторое количество исследований позволяет сделать выводы о том, что межэтнические различия по частоте аденомиоза также существуют. Заслуживает упоминания большое исследование Templeman C. et al. [3], в ходе которого были обследованы более 133 тыс. женщин – учителей и сотрудниц администраций школ в штате Калифорния. Cогласно полученным результатам, заболевание чаще встречалось у женщин латинского происхождения (OR=1,26 по сравнению с белыми американками) и реже – у афроамериканок (OR=0,82) и выходцев из азиатско‑тихоокеанского региона (OR=0,83).

В этой статье мы рассмотрим результаты современных исследований, посвященных разнообразным генетическим аспектам аденомиоза: анализу ассоциаций полиморфных вариантов генов с развитием аденомиоза, исследований способов регуляции генов и изменений их экспрессии при этом заболевании. Кроме того, мы обсудим новое, недавно появившееся направление исследований, посвященное изучению роли соматических мутаций при аденомиозе.

Роль генетического полиморфизма в патогенезе аденомиоза

Согласно классическим представлениям, генетическая предрасположенность к тем или иным мультифакторным заболеваниям (МФЗ), к числу которых относится и аденомиоз, может зависеть от наличия у человека определенного набора полиморфных вариантов генов. Эти варианты (аллели) сами по себе не оказывают существенного воздействия на жизнеспособность организма, поэтому очень мало подвержены действию естественного отбора и широко распространены в популяции. Однако различия в эффективности работы разных аллелей одного и того же гена могут быть весьма существенными. Накопление у одного человека нескольких неблагоприятных аллельных вариантов, относящихся к одной генной сети, может формировать генетическую предрасположенность к заболеванию [4]. В отличие от наружного генитального эндометриоза, роль генетического полиморфизма при аденомиозе изучена довольно слабо; основное внимание исследователей было привлечено к двум генным сетям – ответа на эстрогены (а также в местном синтезе и биодеградации эстрогенов) и неоангиогенеза (а также в связанных с ним процессах ремоделирования внеклеточного матрикса).

Гиперэстрогенемия является ведущей причиной развития гормонзависимых пролиферативных заболеваний женской половой системы, однако простое определение уровня гормонов в крови не всегда отражает истинную картину локального гормонального фона. Весомый вклад вносят соотношение уровней гормонов (эстрогенов, андрогенов, прогестинов), соотношение уровней экспрессии рецепторов и изоформ рецепторов (например, ERα и ERb). Наконец, крайне важную роль играют местные, тканевые особенности захвата, синтеза и метаболизма стероидов [5]. Исходя из этих представлений, в число генов‑кандидатов, изучаемых при аденомиозе, были включены гены рецепторов половых стероидов (ESR1, ESR2 (гены рецепторов эстрогена альфа и бета соответственно), PGR (рецептор прогестерона), GREP (известный также как GPR30, сопряженный с G‑белком неклассический рецептор эстрогена)) и гены метаболизма эстрогенов.

К числу последних относятся гены, кодирующие белки суперсемейства цитохрома P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP17, CYP19, CYP1B1), и другие гены, продукты которых могут метаболизировать эстрогены (SULT1A1 (сульфотрансфераза А1), COMT (катехол‑О‑метилтрансфераза)). Другие гены отвечают за синтез ферментов, участвующих в инактивации стероидов (CYP1A1, CYP1A2, CYP17, CYP1B1, COMT). Результаты, полученные разными исследователями при анализе этой генной сети, суммированы в таблице.

22-1.jpg (244 KB)

Другим биологическим процессом, принципиально важным для развития аденомиоза, является неоангиогенез. В ходе развития и роста новых структур клетки растущей ткани выделяют факторы роста, способные взаимодействовать с эндотелиальными клетками, активируя их способность к делению, миграции и образованию новой капиллярной сети. Главную роль в процессе неоангиогенеза играет фактор роста эндотелия сосудов (VEGF‑A, Vascular endothelial growth factor А). Кроме того, в клетках‑мишенях повышается экспрессия матриксных металлопротеаз (MMP) и урокиназы, под воздействием которых начинается деградация базальной мембраны эндотелия, что является необходимым условием для последующей миграции эндотелиальных клеток. Помимо VEGF, ангиогенез могут стимулировать и другие факторы роста – основной фактор роста фибробластов (FGF2), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующие факторы роста (TGFα и TGFβ1), эпидермальный фактор роста (EGF). Частота полиморфных вариантов ряда генов этой сети у пациенток с аденомиозом была исследована в рамках анализа ассоциаций, результаты некоторых из этих исследований приведены в таблице. Были получены результаты по полиморфным вариантам генов VEGFA, FGF1 и FGF2, MMP1, MMP2, MMP3, а также гена COX2, кодирующего циклооксигеназу 2 (фермент, отвечающий за синтез простагландинов – основных медиаторов воспаления).

По результатам этих исследований можно сказать, что в целом существование генетической предрасположенности к развитию аденомиоза, опосредованное некоторыми полиморфными вариантами генов, не вызывает сомнений. Однако стоит отметить, что, как и при очень многих других МФЗ, все выявленные варианты генов вносят лишь небольшой вклад в развитие заболевания; в большинстве случаев для носителей неблагоприятных полиморфных вариантов значение соотношения шансов развития патологии не превышает 1,2–1,3. По‑видимому, в большинстве случаев полиморфные варианты генов не являются непосредственной причиной развития МФЗ (включая аденомиоз), а лишь способствуют этим процессам, делая развитие болезни несколько более вероятным.

Анализ экспрессии генов и способов ее регуляции при аденомиозе

Другой подход к изучению генетических детерминант развития МФЗ состоит в сравнительном анализе уровня экспрессии генов‑кандидатов. При этом производится сравнение уровня мРНК или соответствующего белка в поражаемых тканях у пациентов и в группе контроля; также в рамках этого подхода могут быть исследованы способы регуляции экспрессии этих генов (в частности, эпигенетические нарушения и изменения содержания коротких РНК).

Ряд данных указывает на то, что в патогенезе аденомиоза могут быть задействованы эпигенетические механизмы, которые способны обеспечивать долговременную регуляцию (активацию или, напротив, подавление работы) отдельных генов или целых блоков генов. К таким механизмам относят метилирование ДНК. Аномалии метилирования хорошо известны как способ инактивации антионкогенов (при гиперметилировании) и активации протоонкогенов (при гипометилировании) и активно изучаются как один из механизмов канцерогенеза. Вторым механизмом являются модификации белков хроматина, которые в ядре связаны с ДНК, и этот комплекс способен формировать структуры разной степени открытости для молекул (РНКполимераз и факторов транскрипции), отвечающих за экспрессию генов.

По‑видимому, для аденомиоза характерны как нарушения в работе генов, отвечающих за общие эпигенетические механизмы, так и аномальное метилирование конкретных участков ДНК. Так, Liu X. и Guo S.W. [17] показали, что в эктопическом эндометрии у некоторых пациенток с аденомиозом наблюдается увеличение экспрессии двух метилтрансфераз (ферментов, отвечающих за метилирование ДНК), DNMT1 и DNMT3B; аберрантная экспрессия этих ферментов может приводить к глобальным нарушениям метилирования ДНК в клетках. Интересно, что, по данным этих авторов, увеличение экспрессии DNMT1 можно наблюдать также в эутопическом эндометрии у некоторых пациенток с аденомиозом, и этот показатель коррелирует с тяжестью дисменореи. Эти же авторы [18] исследовали экспрессию гистоновых деацетилаз – белков, вовлеченных в регуляцию структуры хроматина. У женщин с аденомиозом как в эктопическом, так и в эутопическом миометрии наблюдается аберрантное повышение экспрессии белков HDAC1, HDAC2 и HDAC3. Таким образом, для эктопического и эутопического миометрия, по крайней мере, у некоторых пациенток, характерны глобальные нарушения работы эпигенетических механизмов. В то же время в этих тканях могут быть выявлены и локальные аномалии метилирования. Так, исследование транскриптома, проведенное на образцах эутопического эндометрия пациенток с аденомиозом, показало, что экспрессия гена CEBPB в этих образцах повышена по сравнению с контрольной группой. Белок CEBPB (CCAAT/энхансерсвязывающий белок бета) является транскрипционным фактором, регулирующим важные гены, участвующие в воспалении и иммунном ответе, в том числе гены интерлейкинов‑1 и ‑6 и фактора некроза опухоли (TNF)a. Дальнейший анализ показал, что увеличение количества продукта данного гена связано с его гипометилированием [19].

В ряде работ продемонстрировано глобальное изменение экспрессии множества генов в эутопическом эндометрии у пациенток с аденомиозом по сравнению со здоровыми женщинами. Herndon et al. [20] впервые изучили полный транскриптом изолированного эутопического эндометрия в пролиферативной фазе у женщин с клинически значимым аденомиозом и выявили 140 активированных и 884 подавляемых гена. В число генов, экспрессия которых в эндометрии оказалась повышена при аденомиозе, вошли гены, продукты которых участвуют в регуляции апоптоза, реакции на стероидные гормоны, ремоделировании внеклеточного матрикса, а также некоторое количество РНК, функция которых неизвестна. Таким образом, эутопический эндометрий у пациенток с аденомиозом имеет фундаментальные отличия от нормального эндометрия, что может быть обусловлено действием эпигенетических факторов.

Мы проанализировали экспрессию генов WNT4, HOXA10 и HOXA11 в образцах эндометрия пролиферативной фазы пациенток с аденомиозом и в группе контроля. Выбор этих генов для анализа объясняется важнейшей ролью, которую они играют как в формировании женской репродуктивной системы (в частности, в дифференцировке клеток), так и в функционировании эндометрия в репродуктивном периоде. Было выявлено статистически достоверное повышение уровня экспрессии генов WNT4 (почти в 2 раза), HOXA10 и HOXA11 (в 1,5–2 раза). У 88% пациенток с аденомиозом отмечается значительное повышение экспрессии по крайней мере одного из этих генов; при этом для эндометрия женщин группы контроля такие изменения не характерны. С нашей точки зрения, подобные изменения экспрессии могут быть обусловлены эпигенетическими нарушениями и способны приводить к изменению тканевого гомеостаза в эндометрии и миометрии, способствуя формированию и росту очагов аденомиоза [21].

К эпигенетическим механизмам иногда также относят способ регуляции экспрессии генов с помощью некодирующих РНК – длинных (lncRNA, long noncoding RNA), микроРНК (miRNA), а также относительно недавно открытых кольцевых РНК (circRNA). Исследования этих молекул (прежде всего микроРНК) представляются весьма привлекательными и перспективными по причине того, что они могут быть выделены из разных типов биологических жидкостей – крови, мочи, слюны, а также могут служить биомаркерами разных видов патологии, в том числе в целях дифференциальной диагностики некоторых заболеваний. К сожалению, в настоящее время работы по исследованию некодирующих РНК при аденомиозе весьма немногочисленны и не демонстрируют воспроизводимых результатов; возможно, дальнейшие исследования помогут пролить свет на роль этого класса молекул в патогенезе аденомиоза.

Соматические мутации и аденомиоз

Внедрение в практику NGS‑секвенирования довольно сильно изменило наши представления о роли соматических мутаций при различных заболеваниях. Соматические мутации (то есть мутации, возникающие в соматических клетках и не передающиеся потомству) возникают довольно часто, но большая их часть не имеет никаких последствий. Однако накопление в одной клетке нескольких мутаций в критически важных генах, отвечающих за позитивный и негативный контроль деления клеток, является, согласно современным представлениям, необходимым этапом возникновения злокачественных опухолей. Для большинства типов опухолей существует специфичный набор генов, соматические мутации в которых характерны для этого вида патологии. Среди таких генов выделяют позитивные регуляторы роста (протоонкогены, или доминантные онкогены, всего их известно около 100) и негативные регуляторы (антионкогены, или рецессивные онкогены, их описано около 150). Канцерогенный эффект нарушений работы этих двух групп генов реализуется принципиально разным способом. Мутации, превращающие протоонкоген в онкоген, являются активирующими доминантными мутациями, благодаря которым в клетке начинает синтезироваться продукт этого гена с измененной функцией – например, рецептор (или другой белок в цепи передачи сигнала), способный активироваться без взаимодействия с лигандом или другим внешним стимулом. Число таких активирующих мутаций для каждого гена очень невелико, они являются рекуррентными и возникают независимо в разных опухолях у разных пациентов. Так, активирующие мутации в протоонкогене KRAS, который будет активно обсуждаться немного ниже, в большинстве случаев затрагивают лишь несколько нуклеотидов, кодирующих аминокислоты в положении 12 и 61, и приводят лишь к пяти вариантам замен в белке – G12A, G12C, G12V, G12D и Q61H. Мутации в антионкогенах (известных также как гены‑супрессоры опухолей), напротив, очень разнообразны, всегда связаны с потерей функции гена, являются рецессивными и в некоторых случаях могут передаваться по наследству (наиболее известны мутации в генах BRCA1 и BRCA2, связанные с наследственным раком молочной железы/яичников). Согласно двухударной модели канцерогенеза, для развития злокачественных опухолей необходимо, чтобы в одной клетке произошла активирующая мутация в протоонкогене (причем именно в том, который может активировать деление данного типа клеток) и были инактивированы оба аллеля по крайней мере одного из антионкогенов, хотя реальная картина развития опухолей, безусловно, гораздо сложнее.

С использованием NGS‑секвенирования была выявлена важная роль соматических мутаций в патогенезе доброкачественных пролиферативных заболеваний, в том числе при гинекологической патологии. Так, весьма значимым было открытие ведущей роли активирующих соматических мутаций преимущественно во втором экзоне гена MED12 в развитии лейомиомы матки [22]. Исследования эктопического и эутопического эндометрия, проведенные у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и аденомиозом, также свидетельствуют о важной роли соматических мутаций ряда генов в развитии этих заболеваний.

Как уже было отмечено выше, соматические мутации в нормальных тканях возникают довольно часто. Однако, по сравнению с другими тканями, железы эндометрия несут особенно большое количество соматических мутаций, в то время как стромальные клетки преимущественно остаются интактными [23]. По‑видимому, эпителиальные клетки, в которых такие мутации возникли один раз, сохраняются в базальном слое и могут со временем диффузно распространяться по эндометрию. Moore L. et al. [24] исследовали образцы желез нормального эндометрия, полученные от 28 женщин разных возрастов (от 19 до 81 года), не имевших заболеваний, связанных с нарушениями пролиферации эндометрия. Соматические мутации были обнаружены в большом количестве во всех образцах эндометрия, при этом количество выявленных мутаций положительно коррелировало с возрастом. По подсчетам авторов, в норме в год в эндометриальном эпителии возникает в среднем 29 мутаций (стоит отметить, что это на несколько порядков меньше частоты возникновения соматических мутаций при карциноме эндометрия). Среди прочих у 89% женщин были выявлены и рекуррентные (драйверные) мутации в онкогенах PIK3CA, PIK3R1, FBXW7, KRAS, PPP2R1A и некоторых других. Чаще всего у пациенток из группы контроля были обнаружены мутации в протоонкогене PIK3CA (были выявлены по крайней мере в одной железе у 54% женщин); также довольно часто встречаются мутации в генах KRAS (37%) и PPP2R1A. Таким образом, само по себе наличие соматических драйверных мутаций протоонкогенов в железах эутопического эндометрия является совершенно обычным явлением; однако существует ряд черт, которые принципиально отличают ситуацию в нормальном эндометрии здоровой женщины и в карциноме эндометрия – это спектр мутировавших генов (он гораздо шире при опухолевом процессе, где с высокой частотой выявляются мутации генов PTEN, CTCF, CTNNB1, ARID1A и TP53) и частота мутантного аллеля. Последний показатель существенно выше в опухоли, где он может составлять 20–70%, в то время как в нормальном эндометрии здоровой женщины его частота не превышает 1–3% [24, 25].

Спектры соматических мутаций, выявляемых в эктопическом эндометрии при наружном генитальном эндометриозе и аденомиозе, имеют свои характерные особенности и различаются для этих двух заболеваний. В железах овариальных кист и эндометриоидных инфильтратов выявляются мутации практически в том же наборе генов, что и в эутопическом миометрии; однако чаще всего могут быть обнаружены рекуррентные мутации генов PIK3CA и KRAS (практически с равной частотой выявляются у 35–40% пациентов, причем значительная часть их имеют мутации в обоих генах). Кроме того, у 8–10% пациенток обнаруживаются инактивирующие мутации в гене ARID1A, которые не были найдены в эутопическом эндометрии. В железах эктопического эндометрия женщин с аденомиозом может быть выявлено большое количество соматических мутаций, однако из драйверных мутаций протоонкогенов обнаруживаются преимущественно мутации KRAS. Так, в работе Inoue S. et al. они были выявлены у 26 из 70 обследованных пациенток, а мутации генов PIK3CA и PPP2R1A присутствовали только у 2 и 1 женщины соответственно [25]. Частота мутантного аллеля в эктопическом эндометрии у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и аденомиозом была несколько выше, чем в эутопическом эндометрии (при аденомиозе в среднем 4,8%, при наружном генитальном эндометриозе частота сопоставима), но никогда не достигала величин, характерных для соматических драйверных мутаций при карциноме эндометрия. Таким образом, тот факт, что эктопический эндометрий при наружном генитальном эндометриозе и аденомиозе отличается по спектру соматических мутаций, не вызывает сомнений.

Интересно отметить, что при исследовании нескольких биоптатов эктопического эндометрия, полученных от одной пациентки с аденомиозом, мутации KRAS обнаруживаются не во всех образцах, а у пациенток с сочетанием наружного генитального эндометриоза и аденомиоза соматические мутации в протоонкогенах могут различаться в парных очагах аденомиоза и эндометриоза [25]. Таким образом, очевидно, что соматические мутации гена KRAS вряд ли являются первопричиной роста эктопических очагов, и роль, которую играют эти мутации в патогенезе аденомиоза и эндометриоза, остается также не вполне понятной. Известно, что активация протоонкогена KRAS ведет к лиганд‑независимой активации сигнального пути Ras/MAPK и PI3K/AKT, что может приводить к усилению клеточной пролиферации и уменьшению апоптоза, а также влиять на экспрессию большого числа генов. В результате клетки, несущие подобные мутации, могут получать селективное преимущество в росте, по сравнению с интактными клетками. Выявление соматических мутаций определенного типа может быть важно для выбора способа лечения. Индивидуальные различия у разных пациентов могут быть весьма значительны, и это обстоятельство, по‑видимому, вносит значительный вклад в формирование разных вариантов фенотипа данного заболевания и ответа на лекарственную терапию [26, 27]. Inoue S. et al. показали, что у женщин с выявленными мутациями KRAS чаще наблюдается устойчивость к терапии диеногестом, и доказали, что это связано с отсутствием у значительной части таких пациенток экспрессии рецепторов прогестерона в эктопическом эндометрии. Эксперименты, проведенные на клеточной модели, убедительно показали, что активация протоонкогена KRAS приводит к репрессии гена PGR за счет метилирования его промотора (эпигенетический механизм регуляции) [25].

Характерные особенности соматических мутаций в эктопическом эндометрии при аденомиозе были открыты совсем недавно, в 2019 г. [23, 25]. Эти данные, безусловно, нуждаются в дополнительных исследованиях, но уже сейчас они внесли свой вклад в понимание механизмов развития данной патологии. Так, исходя из имеющихся в настоящее время сведений, становится очевидным, что аденомиоз – это олигоклональное заболевание, при котором развитие эктопической ткани происходит из нескольких эпителиальных и ассоциированных с ними стромальных клеток. Однако множество вопросов о роли мутаций гена KRAS в молекулярных механизмах развития аденомиоза остаются открытыми и ждут своих исследователей.

Заключение

Рассмотренные нами выше генетические аспекты патогенеза аденомиоза свидетельствуют о полиэтиологичном возникновении данного заболевания. Наличие неблагоприятных аллелей, нарушающих работу генных сетей, связанных с патогенезом заболевания, долговременные изменения экспрессии генов и связанные с этим нарушения тканевого гомеостаза в органах‑мишенях и, наконец, возникновение соматических мутаций в клетках желез эктопического и эутопического эндометрия, действуя совокупно, формируют основание для развития данной патологии.

References

1. Emge L.A. The elusive adenomyosis of the uterus: its historical past and its present state of recognition. Am. J. Obstet. Gynecol. 1962; 83(12): 1541‑63. https://dx.doi.org/10.1016/0002‑9378(62)90170‑9.

2. Arnold L.L., Ascher S.M., Simon J.A. Familial adenomyosis: a case report. Fertil. Steril. 1994; 61(6): 1165‑7. https://dx.doi.org/10.1016/s0015‑0282(16)56776‑4.

3. Templeman C., Marshall S.F., Ursin G., Horn-Ross P.L., Clarke C.A., Allen M. et al. Adenomyosis and endometriosis in the California Teachers Study. Fertil. Steril. 2008; 90(2): 415‑24. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2007.06.027.

4. Баранов В.С., ред. Эволюция предиктивной медицины. СПб.: Эко‑Вектор; 2021. 359с. [Baranov V.S., ed. Evolution of predictive medicine. St. Petersburg: Eko‑Vector; 2021. 359 p. (in Russian)].

5. Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Моисеенко Т.И., Черникова Н.В. Уровень половых гормонов в тканях аденомиоза и миомы матки при самостоятельном и сочетанном развитии. Российский онкологический журнал. 2013; 6: 24‑7. [Frantsiyants E.M., Bandovkina V.A., Moiseenko T.I., Chernikova N.V. The level of sex hormones in the tissues and myoma adenomyosis at the independent and combined development. Russian Oncological Journal. 2013; (6): 24‑7. (in Russian)].

6. Kitawaki J., Obayashi H., Ishihara H., Koshiba H., Kusuki I., Kado N. et al. Oestrogen receptor‑alpha gene polymorphism is associated with endometriosis, adenomyosis and leiomyomata. Hum. Reprod. 2001; 16(1): 51‑5. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/16.1.51.

7. Hong D.G., Park J.Y., Chong G.O., Lee Y.H., Lee H.J., Shinn J.U. et al. Transmembrane G protein‑coupled receptor 30 gene polymorphisms and uterine adenomyosis in Korean women. Gynecol. Endocrinol. 2019; 35(6): 498‑501. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2018.1540572.

8. Artymuk N., Zotova O., Gulyaeva L. Adenomyosis: genetics of estrogen metabolism. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2019; 37(2). https://dx.doi.org/10.1515/ hmbci‑2018‑0069.

9. Juo S.H., Wang T.N., Lee J.N., Wu M.T., Long C.Y., Tsai E.M. CYP17, CYP1A1 and COMT polymorphisms and the risk of adenomyosis and endometriosis in Taiwanese women. Hum. Reprod. 2006; 21(6): 1498‑502. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/ del033.

10. Tong X., Li Z., Wu Y., Fu X., Zhang Y., Fan H. COMT 158G/A and CYP1B1 432C/G polymorphisms increase the risk of endometriosis and adenomyosis: a meta‑analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 179: 17‑21. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.04.039.

11. Kang S., Zhao J., Liu Q., Zhou R., Wang N., Li Y. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with the risk of developing adenomyosis. Environ. Mol. Mutagen. 2009; 50(5): 361‑6. https://dx.doi.org/10.1002/em.20455.

12. Liu Q., Li Y., Zhao J., Zhou R.M., Wang N., Sun D.L. et al. Association of single nucleotide polymorphisms in VEGF gene with the risk of endometriosis and adenomyosis. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009; 26(2): 165‑9. https://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.1003‑9406.2009.02.010.

13. Kang S., Li S. Z., Wang N., Zhou R.M., Wang T., Wang D.J. et al. Association between genetic polymorphisms in fibroblast growth factor (FGF) 1 and FGF2 and risk of endometriosis and adenomyosis in Chinese women. Hum. Reprod. 2010; 25(7): 1806‑11. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deq128.

14. Ye H., He Y., Wang J., Song T., Lan Z., Zhao Y., Xi M. Effect of matrix metalloproteinase promoter polymorphisms on endometriosis and adenomyosis risk: evidence from a meta‑analysis. J. Genet. 2016; 95(3): 611‑9. https://dx.doi.org/10.1007/s12041‑016‑0675‑5.

15. Kang S., Zhao X., Xing H., Wang N., Zhou R., Chen S. et al. Polymorphisms in the matrix metalloproteinase‑2 and tissue inhibitor of metalloproteinase‑2 and the risk of human adenomyosis. Environ. Mol. Mutagen. 2008; 49(3): 226‑31. https://dx.doi.org/10.1002/em.20375.

16. Wang Y., Qu Y., Song W. Genetic variation in COX‑2‑1195 and the risk of endometriosis and adenomyosis. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2015; 42(2): 168‑72.

17. Liu X., Guo S.W. Aberrant immunoreactivity of deoxyribonucleic acid methyltransferases in adenomyosis. Gynecol. Obstet. Invest. 2012; 74(2): 100‑8. https://dx.doi.org/1010.1159/000337718.

18. Liu X., Nie J., Guo S.W. Elevated immunoreactivity against class I histone deacetylases in adenomyosis. Gynecol. Obstet. Invest. 2012; 74(1): 50‑5. https://dx.doi.org/1010.1159/000336409.

19. Xiang Y., Sun Y., Yang B., Yang Y., Zhang Y., Yu T. et al. Transcriptome sequencing of adenomyosis eutopic endometrium: a new insight into its pathophysiology. J. Cell. Mol. Med. 2019; 23(12): 8381‑91. https://dx.doi.org/1010.1111/jcmm.14718.

20. Herndon C.N., Aghajanova L., Balayan S., Erikson D., Barragan F., Goldfien G. et al. Global transcriptome abnormalities of the eutopic endometrium from women with adenomyosis. Reprod. Sci. 2016; 23(10): 1289‑303. https://dx.doi.org/10.1177/1933719116650758.

21. Малышева О.В., Беганова А.К., Вашукова Е.С., Шалина М.А., Ярмолинская М.И., Глотов А.С. Роль сигнальных каскадов WNT и HOX в патогенезе аденомиоза. Журнал акушерства и женских болезней. 2023; 72(1): 27‑37. [Malysheva O.V., Beganova A.K., Vashukova E.S., Shalina M.A., Yarmolinskaya M.I., Glotov A.S. The role of signaling cascades WNT and HOX in the pathogenesis of adenomyosis. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2023; 72(1): 27‑37. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17816/ JOWD121803.

22. Makinen N., Mehine M., Tolvanen J., Kaasinen E., Li Y., Lehtonen H.J. et al. MED12, the mediator complex subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas. Science. 2011; 334(6053): 252‑5. https://dx.doi.org/10.1126/ science.1208930.

23. Bulun S.E., Sule Yildiz S., Adli M., Wei J. Adenomyosis pathogenesis: Insights from next‑generation sequencing. Hum. Reprod. Update. 2021; 27(6): 1086‑97. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmab017.

24. Moore L., Leongamornlert D., Coorens T.H.H., Sanders M.A., Ellis P., Dentro S.C. et al. The mutational landscape of normal human endometrial epithelium. Nature. 2020; 580(7805): 640‑6. https://dx.doi.org/10.1038/s41586‑020‑2214‑z.

25. Inoue S., Hirota Y., Ueno T., Fukui Y., Yoshida E., Hayashi T., Inoue S. Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations. Nat. Commun. 2019; 10(1): 5785. https://dx.doi.org/10.1038/s41467‑019‑13708‑y.

26. Ярмолинская М.И., Шалина М.А., Хачатурян А.Р., Нетреба Е.А., Флорова М.С., Мехтиханова С.В. Аденомиоз: от научных открытий к практическим аспектам назначения медикаментозной терапии. Акушерство и гинекология. 2020; 3: 182‑90. [Yarmolinskaya M.I., Shalina M.A., Khachaturyan A.R., Netreba E.A., Florova M.S., Mekhtikhanova S.V. Adenomyosis: from scientific discoveries to the practical aspects of prescribing drug therapy. Obstetrics and Gynecology. 2020; (3): 182‑90. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2020.3.182‑190.

27. Аксененко А.А., Гус А.И., Мишиева Н.Г. Аденомиоз и бесплодие. Акушерство и гинекология. 2021; 4: 41‑7. [Aksenenko A.A., Gus A.I., Mishieva N.G. Adenomyosis and infertility. Obstetrics and Gynecology. 2021; (4): 41‑7. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.4.41‑47.

Received 01.03.2023

Accepted 29.03.2023

About the Authors

Olga V. Malysheva, Senior Researcher, Laboratory of Genomics, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology, +7(812)328-98-09, omal99@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8626-5071, 199034, Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya liniya, 3.
Maria I. Yarmolinskaya, Professor of RAS, Dr. Med. Sci., Head of the Department of Gynecology and Endocrinology, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology, 199034, Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya liniya, 3; Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, 191015, Russia, St. Petersburg, Kirochnaya str., 41, m.yarmolinskaya@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-6551-4147 Corresponding author: Olga V. Malysheva, omal99@mail.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.