Genital prolapse: Genetic aspects

Lukyanova D.M., Smolnova T.Yu., Adamyan L.V.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow 119991, Bolshaya Pirogovskaya str. 2 bld. 4, Russia; Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia; Department of Reproductive Medicine and Surgery, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow 127473, Delegatskaya str. 20, p. 1, Russia
Objective. To investigate the impact of the polymorphisms and expression of genes governing the synthesis of components of the connective tissue intercellular matrix and sex hormone receptors on the development of genital prolapse (GP).
Material and methods. The data available in the literature on the etiological factors and pathogenetic (including molecular genetic) mechanisms of GP development were analyzed.
Results. The paper gives data on the influence of a number of genetic determinants on predisposition to GP. It describes molecular genetic mechanisms in the development of this disease in the presence of single and combined polymorphisms and expression of the genes of connective tissue intercellular matrix components and sex hormone receptors, as well as those regulating the cell cycle and apoptosis.
Conclusion. GP is a multietiological disease with an unspecified developmental mechanism. At this moment most found genetic variants are not specific to this disease. In this connection, identification of molecular genetic markers for predisposition to GP in the context of initial manifestations of connective tissue incompetence and pelvic floor laxity weakness and relaxation is of particular relevance in predicting the outcomes of treatment and further progression of GP.

Keywords

genital prolapse
stress urinary incontinence
genetic markers
collagen gene polymorphisms
extracellular matrix
connective tissue dysplasia

По данным различных авторов, распространенность пролапса гениталий (ПГ) в популяции составляет от 4,5 до 30% [1, 2]. В России в отделениях оперативной гинекологии занятость хирургической койки пациентками с ПГ составляет 28-39% [2, 3].

В настоящее время существует множество теорий развития ПГ. Среди них можно выделить группы физических, генетических и психосоматических факторов. Состояние тазового дна и связочного аппарата матки напрямую коррелирует с: травматизмом в родах; повышенным внутрибрюшным давлением; гормональным профилем (снижением эстрогенной насыщенности организма с возрастом); фенотипическими проявлениями дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [4–8].

Важную роль играет наследственная предрасположенность к развитию ПГ. В таких случаях он часто сопутствует другим клиническим проявлениям ДСТ. Девочки, чьи матери страдают ПГ, имеют повышенный риск развития данной патологии в два-три раза; у сибсов он превышен в 5 раз, что подтверждает наследственный характер ПГ [9–12].

У женщин со стрессовым недержанием мочи и/или ПГ считается доказанной генетическая предрасположенность к аномальному ремоделированию внеклеточного матрикса, что изменяет нормальную архитектонику тканей тазового дна и их механические свойства [13]. В связи с этим все более значимую роль приобретает выявление полиморфизмов генов предрасположенности к данному заболеванию, ответственных за развитие отдельных путей патогенеза. По результатам проведенного группой исследователей в 2015 г. большого систематического обзора по данному вопросу было обнаружено существование 32 генетических детерминант, полиморфизмы которых обуславливают механизм возникновения нарушений функций (синдром гиперактивного мочевого пузыря, стрессового недержания мочи) и пролапса органов малого таза [4].

Большую роль в патогенезе ПГ играет экспрессия генов, кодирующих основные белки межклеточного вещества соединительных тканей – коллаген α1 I типа (Col α1(I)) и α1 III типа (Col α1(III)). Между собой они отличаются аминокислотной последовательностью, а также степенью модификаций (интенсивностью гидроксилирования или гликозилирования). На коллагены I, II, III и IV типов приходится более 90% всех коллагеновых структур.

Молекулы коллагена α1 I типа построены из трех α-цепей (двух α1- и одной α2-цепей). Коллаген I типа является структурным компонентом соединительной ткани стенок влагалища, крестцово-маточных связок и париетальной фасции таза. Он придает эластичность и механическую прочность и влияет на рост и дифференцировку клеток экстрацеллюлярного матрикса. Ген цепи α1 (COL1A1) располагается на длинном плече 17-ой хромосомы в позиции q21.3-q22.1. Полиморфизм rs1800012 (reference single nucleotide polymorphism (SNP) 1800012) к замене гуанина на тимин в некодирующем участке гена, включающем сайт связывания транскрипционного фактора Sp1 (Sp1-binding site polymorphism). При этом формируется генотип S/s, в котором аллель s лучше связывается с фактором Sp1, вследствие чего происходит повышенный синтез РНК-транскрипта мутантного аллеля по сравнению с аллелем S. Это приводит к нарушению нормальной структуры и соотношения цепей коллагена I типа и снижению его механических свойств. Однако по результатам проведенных исследований связь между rs1800012 и ПГ не достоверна [14–16]. В то же время многие ученые сообщают о положительной корреляции между полиморфизмом rs1800012 и стрессовым недержанием мочи [17, 18].

Коллаген III типа построен из трех одинаковых α1-цепей. В малом тазу он преобладает в рыхлой соединительной ткани, окружающей стенки влагалища и другие тазовые органы. Проколлаген-III кодируется геном COL3A1, причем его экспрессия происходит в основном в период эмбриогенеза. Была обнаружена достоверная связь между полиморфизмом rs1800255 COL3A1 и развитием ПГ, причем данная закономерность была выявлена в различных популяциях [19–21]. При данном полиморфизме происходит замена аланина на треонин соответственно во всех трех цепях коллагена III типа. Так как треонин является более гидрофильным остатком, это приводит к изменению структуры всей спирали коллагена. Этим обуславливается снижение его механических свойств и прочности тазового дна, обуславливая особенно повышенный риск формирования ПГ.

Наличие множественных мутаций в гене COL3A1 соотносят с формированием синдрома системного поражения соединительной ткани Элерса–Данлоса, вызванного синтезом структурно аномальных цепей коллагена или его выраженным дефицитом. Ряд авторов сообщают о том, что распространенность стрессового недержания мочи и ПГ превалирует среди женщин с синдромом Элерса–Данлоса и синдромом Марфана [22].

Alarab и соавт. (2010) выделили и дифференцировали общую фракцию мРНК и протеинов образцов тканей стенки влагалища у женщин в пременопаузе с пролапсом тазовых органов тяжелой степени [23]. Было выяснено, что у данных пациенток по сравнению с остальной популяцией значительно снижены экспрессия генов LOX, LOXL1, and LOXL3 и уровень синтезируемых ими изоферментов семейства лизилоксидаз (LOX и LOXL3) в клетках мышечной ткани и фибробластах. Данные ферменты катализируют процессы посттрансляционных модификаций коллагена и эластина и образования стабильных кросс-сшивок между ними, что играет особенно важную роль в поддержании целостности экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. Снижение экспрессии LOX, LOXL1 и LOXL3 в совокупности с уменьшением уровня стероидных гормонов в менопаузе может приводить к несостоятельности соединительной ткани тазового дна и провоцировать развитие ПГ и прямой кишки. Однако в некоторых исследованиях опровергается роль обнаруженных однонуклеотидных полиморфизмов 7 участков экзонов гена LOXL1 в патогенезе заболевания [24].

В литературе до сих пор поддерживаются гипотезы о значимом участии матриксных металлопротеиназ (ММР) и серинопротеаз в процессах метаболизма коллагена тканей тазового дна [25]. Также считается, что при данной патологии усилены процессы распада нормального эластина и синтеза его патологических структурных компонентов [13]. Проводились исследования экспрессии генов ММР в круглых и крестцово-маточных связках путем биопсии тканей у женщин с ПГ разных степеней тяжести. В частности, экспрессия ММР-1 была значительно повышена в образцах тканей обеих связок у пациенток в постменопаузе с выраженным ПГ [26].

Под действием ММР-1, или интерстициальной коллагеназы, происходит расщепление молекул коллагена I, II и III типов, в результате чего ее повышенная активность приводит к ускоренному метаболизму и распаду матрикса подвешивающего и закрепляющего аппарата матки.

MMP-9 разрушает нити коллагена IV и V типов. Некоторые данные свидетельствуют о ее роли в снижении прочности тканей тазового дна вследствие повышения активности экспрессии MMP-9 у женщин с ПГ [27, 28].

Имеются данные об участии полиморфизма гена MMP-10 в патогенезе заболевания. Доказано, что уровень сывороточной ММР-10 выше у пациенток, страдающих ПГ, по сравнению со здоровыми женщинами. Кроме того, у таких пациенток имеется наибольшая частота встречаемости генотипа G/C rs17435959 ММР-10 и наименьшая – генотипа C/T rs17293607. Наличие у таких лиц генотипов G/C или C/C ММР-10 обуславливает повышенный риск развития патологии [29].

Bortolini и соавт. (2011) опубликовали данные касательно экспрессии в тканях стенки влагалища гена BMP1 (bone morphogenetic protein 1) [30], кодирующего ростковый фактор – костный морфогенетический белок (BMP1) семейства металлопротеаз, который относится к группе сигнальных белков, реализующих свое действие через специфические рецепторы (BMPR). Он отщепляет С-концевые пропептиды проколлагена I, II, и III типов и формирует молекулы тропоколлагена, которые являются структурной единицей коллагеновых фибрилл. Было показано достоверное снижение экспрессии BMP1 у женщин с ПГ, вследствие чего происходит нарушение образования тропоколлагена и нормальных фибрилл и формирование дезорганизованной структуры соединительнотканного матрикса.

В патогенезе ПГ значимая роль отводится генетическим детерминантам факторов апоптоза, обнаруживаемых в стенках влагалища. Takacs и соавт. (2008) смогли подтвердить наличие повышенного апоптотического индекса в тканях стенок влагалища при ПГ с помощью особого метода окрашивания TUNEL апоптотических клеток [31]. Однако с помощью этой методики возможно определить только общую интенсивность апоптоза и трудно выяснить, какие именно пути процесса активированы.

При ПГ имеется повышенная чувствительность к индукции апоптоза и усиленная активность данного процесса в тканях влагалищной стенки. Wen и соавт. (2011) провели исследование экспрессии генов BCL-2, BCL-XL и ВАХ, BAD, кодирующих соответственно антиапоптотические белки Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), Bcl-xl (B-cell lymphoma-extra large) и проапоптотические белки Вах (Bcl-2-associated X protein), Bad (Bcl-2-associated death promoter) семейства Bcl-2, в тканях стенки влагалища у пациенток с ПГ и у здоровых женщин [32]. Данные белки регулируют клеточный апоптоз посредством активации внутреннего митохондриального сигнального пути. Было обнаружено, что разница в экспрессии генов присутствует в основном уже на посттрансляционном уровне, а не на уровне мРНК. У здоровых женщин во время пролиферативной фазы менструального цикла происходит значительное увеличение экспрессии всех белков-регуляторов апоптоза по сравнению с секреторной фазой. Эти результаты согласуются с выявленным усилением процессов апоптоза в эндометрии в конце секреторной фазы [33].

Эстроген тормозит экспрессию проапоптотического ВАХ, а прогестерон снижает представленность всей фракции Bcl-2 в эндометрии. В результате чего во время секреторной фазы соотношение прогестерона и эстрогенов приводит к повышенной экспрессии ВАХ и усилению апоптоза, как в эндометрии, так и во влагалище.

При ПГ уровни экспрессии ВАХ, BCL-2 и BCL-XL значительно уменьшены. В соответствии с этим у женщин, страдающих данной патологией, ниже соотношение анти- и проапоптотических белков. В то же время у пациенток с ПГ в секреторную фазу повышена экспрессия проапоптотического BAD. Постоянное микроокружение с повышенной апоптотической активностью в конечном счете способствует снижению функции укрепляющих дно таза тканей, что может приводить к прогрессированию процесса. При сравнении уровней экспрессии BCL-2, BCL-XL и ВАХ, BAD в различных областях таза было обнаружено, что у женщин с ПГ в постменопаузе экспрессия перечисленных генов выше в параметральной клетчатке, нежели в тканях влагалища [34].

В 2015 г. группой китайских ученых был впервые при пролапсе тазовых органов применен метод полноэкзомного секвенирования (Whole Exome Sequencing (WES)), успешно используемый для идентификации патологических генных мутаций при ряде других заболеваний [35]. Данная методика позволяет анализировать весь диапазон генетической информации, заключенной в экзонах. В результате был обнаружен новый локус предрасположенности WNK1, миссенс-мутации которого задействованы в патогенезе ПГ. Ген WNK1 расположен на хромосоме 12p13.3. Его продукт (белок WNK1) относится к семейству серин/треонин-протеинкиназ [36] и является регулятором множества внутриклеточных сигнальных путей, в том числе пути передачи Wnt/β-катенин, который активирует пролиферацию клеток, действуя непосредственно на формирование митотического веретена [37, 38].

Дисфункция WNK1 обуславливает медленный рост и пролиферативную активность фибробластов крестцово-маточных связок и снижение синтеза коллагена.

Нити цитоскелета фибробластов располагаются строго перпендикулярно к воздействию внешних механических сил в присутствии коллагена I типа, который является главным звеном опорной конструкции для поддержания правильного положения тела матки. В результате пониженного содержания коллагена в экстрацеллюлярном матриксе расположение фибробластов становится нерегулярным [39, 40]. Оба этих фактора приводят к образованию непрочных структур тазового дна и развитию ПГ.

Поиск доказательств наследственной этиологии заболевания привел к выводу о роли LAMC1 в качестве гена-кандидата у лиц с ранними тяжелыми формами пролапса органов малого таза, в частности ПГ [41]. Ламинин-γ1 представляет собой одну из трех цепей, участвующих в построении различных изоформ ламинина-1 – крупного адгезивного гликопротеина внеклеточного матрикса. Он также является ключевым компонентом базальных мембран и участвует в клеточной адгезии и миграции [4]. В общей популяции распространен доминантный генотип C/C LAMC1. Анализ же генотипа C/T rs10911193 привел к выводам, что у пациенток с ПГ мутантный аллель отвечает за более прочную связь между клетками, что ускоряет заживление послеоперационных ран, улучшает результаты оперативного лечения пролапса и задерживает его дальнейшее развитие. Однако многие исследователи склоняются к тому, чтобы отказаться от идеи рассмотрения полиморфизма rs10911193 как фактора патогенеза из-за отсутствия в некоторых исследованиях убедительных доказательств его ассоциации с прогрессированием данной патологии [42, 43].

В этиологии ПГ значимое место отводится эстрогенным влияниям на метаболизм соединительной ткани. Показано, что эстрогены оказывают как стимулирующее, так и подавляющее влияние на синтез и деградацию коллагеновых и неколлагеновых белков и мукополисахаридов основного вещества. Их влияние опосредовано через связывание с рецепторами эстрогенов (ER) и активацию внутриклеточных механизмов продукции цепей коллагена.

Существует два основных типа рецепторов эстрогенов (ERα и ERβ), которые относятся к семейству ядерных рецепторов стероидных гормонов и имеют альтернативный сплайсинг РНК.

Имеются данные о влиянии генотипа G/A rs2228480 гена ESR1 рецептора ERα на риск развития пролапса тазовых органов, в частности ПГ [44].

Moon и соавт. (2008) выяснили, что у пациенток с данной патологией подавлена активность гена ESRRA эстроген-связанного рецептора (ERRα), являющегося модулятором активности ERα в тканях молочных желез и соединительной ткани матки, и активирована экспрессия гена DAPK2 серин/треонин-протеинкиназы, индуцирующего апоптоз клеток [45].

Ген ERβ (ESR2) располагается на хромосоме 14q23.2. Chen и соавт. (2008) предположили о влиянии гаплотипа CGCGC на формирование структурно аномального рецептора ERβ и дальнейшем сниженном эффекте действия эстрогенов на синтез компонентов соединительной ткани [46].

Проводились исследования модификаций рецепторов эстрогенов и рецептора прогестерона (PR) в периуретральной ткани и тканях влагалища у женщин с ПГ или симптомами нижних мочевых путей в постменопаузе на фоне отмены системной терапии эстрогенами. Было замечено, что экспрессия PR варьирует в зависимости от выраженности клинических проявлений патологии. У женщин с пролапсом легкой степени в периуретральной ткани имелась более высокая экспрессия PR. У пациенток с гиперактивностью мочевого пузыря данный показатель был чрезвычайно низким [47]. Это может наводить на мысль о положительном влиянии прогестерона на структуру и функции тазового дна и мочеполовых органов. По данным Chen и соавт., полиморфизм rs484389 гена рецептора прогестерона PGR, генотип C/T, в совокупности с пожилым возрастом, повышенным индексом массы тела и состоянием менопаузы обуславливает развитие ПГ [48].

Гормонально активный эстрадиол частично снижает синтез и усиливает деградацию белков внеклеточного матрикса соединительных тканей (включая коллагены I и III типа) путем активации экспрессии MMP-2 и ММP-9 в результате снижения активности эндогенных ингибиторов металлопротеиназ (TIMPs) [25, 49].

В то же время гипоэстрогения, сопровождающая период менопаузы, приводит к снижению кровообращения и микроциркуляции в тканях тазового дна, а также к снижению их прочности и эластичности. В совокупности с имеющимися дефектами структуры или функций рецепторов половых гормонов не происходит реализации гормональных эффектов, влияющих на фибриллогенез и необходимое построение соединительной ткани.

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день благодаря проведенным исследованиям по поиску ассоциаций и анализу групп сцепления между генными локусами определен широкий ряд генов предрасположенности к ПГ. Однако все обнаруженные варианты являются неспецифичными, в связи с чем в дальнейшем необходимо идентифицировать генетические детерминанты, которые играют ключевую роль в этиологии и патогенезе ПГ и которые можно будет рассматривать как гены-кандидаты развития данной патологии. Это позволит использовать результаты скрининга для проведения эффективных профилактических мероприятий и контроля прогрессирования заболевания, а также в качестве теоретической основы для лечения и разработки лекарственных препаратов.

References

  1. Jelovsek J.E., Maher C., Barber M.D. Pelvic organ prolapse. Lancet. 2007; 369(9566): 1027-38.
  2. Krasnopolskiy V.I., Buyanova S.N., Schukina N.A., Petrova V.D., Popov A.A., Chechneva M.A., Kashina E.A., Krasnopolskaya I.V., Muraveva T.G., Putilovskiy M., Hayrullina D.M. Surgical treatment of patients with prolapse of internal genital organs and prevention of vaginal prolapse after hysterectomy dome. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2006; 6(4): 66-71. (in Russian)
  3. Adamyan L.V., Kulakov V.I., Kiselev SV., Sashin B.E. Lapar-vaginal access to the surgical treatment of prolapse of the vaginal walls, failure of the pelvic floor muscles and stress urinary incontinence in women of childbearing age. In: Kulakov V.I., Adamyan L.V., ed. Endoscopy in the diagnosis and treatment of uterine pathology. Proceedings of the International Congress with a course of endoscopy. Moscow; 1997: 191-3. (in Russian)
  4. Cartwright R., Kirby A.C., Tikkinen K.A., Mangera A., Thiagamoorthy G., Rajan P. et al. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 212(2): 199. e1-24.
  5. Mant J., Painter R., Vessey M. Epidemiology of genital prolapse: observations from the Oxford Family Planning Association Study. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997; 104(5): 579-85.
  6. Weber A.M., Buchsbaum G.M., Chen B., Clark A.L., Damaser M.S., Daneshgari F. et al. Basic science and translational research in female pelvic floor disorders: proceedings of an NIH-sponsored meeting. Neurourol. Urodyn. 2004; 23(4): 288-301.
  7. Smolnova T.Yu., Adamyan L.V., Lyashko E.S. Associated pathology of the pelvic organs and the pelvic floor in patients with connective tissue dysplasia: Proceedings of the First All-Russian scientific-practical conference. Omsk Scientific Bulletin. 2005; 5: 83. (in Russian)
  8. Smolnova T.Yu., Adamyan L.V., Lyashko E.S. Dysplasia syndrome connective tissue in obstetrics and gynecology. In: Kulakov V.I., Adamyan L.V., ed. Modern technology in the diagnosis and treatment of gynecological diseases. Moscow; 2005: 257. (in Russian)
  9. Hansell N.K., Dietz H.P., Treloar S.A., Clarke B., Martin N.G. Genetic covariation of pelvic organ and elbow mobility in twins and their sisters. Twin Res. 2004; 7(3): 254-60.
  10. Norton P.A., Allen-Brady K., Cannon-Albright L.A. The familiality of pelvic organ prolapse in the Utah Population Database. Int. Urogynecol. J. 2013; 24(3): 413-8.
  11. Andrada Hamer M., Persson J. Familial predisposition to pelvic floor dysfunction: prolapse and incontinence surgery among family members and its relationship with age or parity in a Swedish population. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 170(2): 559-62.
  12. Smolnova T.Yu. Pathogenetic rationale for the choice of the method of surgical correction of genital prolapse in women of reproductive age. Diss. Moscow; 1999. 167p. (in Russian)
  13. Chen B., Yeh J. Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse. J. Urol. 2011; 186(5): 1768-72.
  14. Rodrigues A.M., Girao M.J., da Silva I.D., Sartori M.G., Martins Kde F., Castro Rde A. COL1A1 Sp1-binding site polymorphism as a risk factor for genital prolapse. Int. Urogynecol. J. 2008; 19(11): 1471-5.
  15. Feiner B., Fares F., Azam N., Auslender R., David M., Abramov Y. Does COLIA1 SP1-binding site polymorphism predispose women to pelvic organ prolapse? Int. Urogynecol. J. 2009; 20(9): 1061-5.
  16. Cho H.J., Jung H.J., Kim S.K., Choi J.R., Cho N.H., Bai S.W. Polymorphism of a COLIA1 gene Sp1 binding site in Korean women with pelvic organ prolapse. Yonsei Med. J. 2009; 50(4): 564-8.
  17. Skorupski P., Krol J., Starega J., Adamiak A., Jankiewicz K., Rechberger T. An alpha-1 chain of type I collagen Sp1-binding site polymorphism in women suffering from stress urinary incontinence. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 194(2): 346-50.
  18. Sioutis D., Economou E., Lambrinoudaki I., Tsamadias V., Creatsa M., Liapis A. Sp1 collagen I A1 polymorphism in women with stress urinary incontinence. Int. Urogynecol. J. 2011; 22(7): 835-9.
  19. Chen H.Y., Chung Y.W., Lin W.Y., Wang J.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Collagen type 3 alpha 1 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse. Int. J. Gynаecol. Obstet. 2008; 103(1): 55-8.
  20. Kluivers K.B., Dijkstra J.R., Hendriks J.C.M., Lince S.L., Vierhout M.E., van Kempen L.C. COL3A1 2209G>A is a predictor of pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. 2009; 20(9): 1113-8.
  21. Martins K. de F., de Jármy-DiBella Z.I., da Fonseca A.M., Castro R.A., da Silva I.D., Girao M.J. et al. Evaluation of demographic, clinical characteristics, and genetic polymorphism as risk factors for pelvic organ prolapse in Brazilian women. Neurourol. Urodyn. 2011; 30(7): 1325-8.
  22. Carley M., Schaffer J. Urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women with Marfan or Ehlers Danlos syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182(5): 1021-3.
  23. Alarab M., Bortolini M.A., Drutz H., Lye S., Shynlova O. LOX family enzymes expression in vaginal tissue of premenopausal women with severe pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. 2010; 21(11): 1397-404.
  24. Neupane R., Sadeghi Z., Fu R., Hagstrom S.A., Moore C.K., Daneshgari F. Mutation screen of LOXL1 in patients with female pelvic organ prolapse. Female Pelvic Med. Reconstr. Surg. 2014; 20(6): 316-21.
  25. Wang X., Li Y., Chen J., Guo X., Guan H., Li C. Differential expression profiling of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in females with or without pelvic organ prolapse. Mol. Med. Rep. 2014; 10(4): 2004-8.
  26. Usta A., Guzin K., Kanter M., Ozgul M., Usta C.S. Expression of matrix metalloproteinase-1 in round ligament and uterosacral ligament tissue from women with pelvic organ prolapse. J. Mol. Histol. 2014; 45(3): 275-81.
  27. Wu J.M., Visco A.G., Grass E.A., Craig D.M., Fulton R.G., Haynes C. et al. Matrix metalloproteinase-9 genetic polymorphisms and the risk for advanced pelvic organ prolapse. Obstet. Gynecol. 2012; 120(3): 587-93.
  28. Chen H.Y., Lin W.Y., Chen Y.H., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Matrix metalloproteinase-9 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse in Taiwanese women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 149(2): 222-4.
  29. Wang H., Zhang Z.Q., Wang S.Z., Lu J.L., Wang X.L., Zhang Z.Y. Association of matrix metalloproteinase-10 polymorphisms with susceptibility to pelvic organ prolapse. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2015; 41(12): 1972-81.
  30. Bortolini M.A., Shynlova O., Drutz H.P., Girão M.J., Castro R.A., Lye S., Alarab M. Expression of Bone Morphogenetic Protein-1 in vaginal tissue of women with severe pelvic organ prolapse. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(6): 544. e1-8.
  31. Takacs P., Gualtieri M., Nassiri M., Candiotti K., Medina C.A. Vaginal smooth muscle cell apoptosis is increased in women with pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2008; 19(11): 1559-64.
  32. Wen Y., Ho J.Y., Polan M.L., Chen B. Expression of apoptotic factors in vaginal tissues from women with urogenital prolapse. Neurourol. Urodyn. 2011; 30(8): 1627-32.
  33. Igarashi T., Konno R., Okamoto S., Moriya T., Satoh S., Yajima A. Involvement of granule-mediated apoptosis in the cyclic changes of the normal human endometrium. Tohoku J. Exp. Med. 2001; 193(1): 13-25.
  34. Saatli B., Kizildag S., Cagliyan E., Dogan E., Saygili U. Alteration of apoptosis-related genes in postmenopausal women with uterine prolapse. Int. Urogynecol. J. 2014; 25(7): 971-7.
  35. Rao S., Lang J., Zhu L., Chen J. Exome sequencing identifies a novel gene, WNK1, for susceptibility to pelvic organ prolapse (POP). PLoS One. 2015; 10(3): e0119482.
  36. Verissimo F., Jordan P. WNK kinases, a novel protein kinase subfamily in multi-cellular organisms. Oncogene. 2001; 20(39): 5562-9.
  37. Serysheva E., Berhane H., Grumolato L., Demir K., Balmer S., Bodak M. et al. WNK kinases are positive regulators of canonical Wnt/β-catenin signalling. EMBO Rep. 2013; 14(8): 718-25.
  38. Wang Z., Shi H.H., Chen G., Zhu L. Role of canonical Wnt signaling transduction pathway in the pathogenesis of pelvic organ prolapse. J. Chin. Med. Assoc. 2012; 92(24): 1669-73.
  39. Kong D., Ji B., Dai L. Stability of adhesion clusters and cell reorientation under lateral cyclic tension. Biophys. J. 2008; 95(8): 4034-44.
  40. Ruiz-Zapata A.M., Kerkhof M.H., Zandieh-Doulabi B., Brolmann H.A., Smit T.H., Helder M.N. Fibroblasts from women with pelvic organ prolapse show differential mechanoresponses depending on surface substrates. Int. Urogynecol. J. 2013; 24(9): 1567-75.
  41. Nikolova G., Lee H., Berkovitz S., Nelson S., Sinsheimer J., Vilain E., Rodríguez L.V. Sequence variant in the laminin gamma1 (LAMC1) gene associated with familial pelvic organ prolapse. Hum. Genet. 2007; 120(6): 847-56.
  42. Visco A.G., Grass E.A., Craig D.M., Fulton R.G., Haynes C. et al. Comprehensive analysis of LAMC1 genetic variants in advanced pelvic organ prolapse. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(5): 447. e1-6.
  43. Chen C., Hill L.D., Schubert C.M., Strauss J.F. 3rd, Matthews C.A. Is laminin gamma-1 a candidate gene for advanced pelvic organ prolapse? Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 202(5): 505. e1-5.
  44. Chen H.Y., Chung Y.W., Lin W.Y., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Estrogen receptor alpha polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2008; 19(8): 1159-63.
  45. Moon Y.J., Bai S.W., Jung C.Y., Kim C.H. Estrogen-related genome-based expression profiling study of uterosacral ligaments in women with pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. 2013; 24(11): 1961-7.
  46. Chen H.Y., Wan L., Chung Y.W., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Estrogen receptor beta gene haplotype is associated with pelvic organ prolapse. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008; 138(1): 105-9.
  47. Skala C.E., Petry I.B., Albrich S., Puhl A., Naumann G., Koelbl H. The effect of genital and lower urinary tract symptoms on steroid receptor expression in women with genital prolapse. Int. Urogynecol. J. 2011; 22(6): 705-12.
  48. Chen H.Y., Chung Y.W., Lin W.Y. Progesterone receptor polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009; 88(7): 835-8.
  49. Shynlova O., Bortolini M.A., Alarab M. Genes responsible for vaginal extracellular matrix metabolism are modulated by women's reproductive cycle and menopause. Int. Braz. J. Urol. 2013; 39(2): 257-67.

Received 18.03.2016

Accepted 25.03.2016

About the Authors

Lukyanova Daria M., student of the Centre of Innovative Educational Programs “Future Medicine”, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russia. 119991, Russia, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya str. 2 bld. 4. Tel.: +79262942949ю Е-mail: dasha-lukyanova9@mail.ru
Smol'nova Tatyana Yu., MD, PhD, Assistant Professor of the Department of Reproductive Medicine and Surgery, Faculty of Postgraduate Education, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Healthcare of Russia; Senior Researcher of the Department of Surgical Gynecology, Research Center for Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Healthcare of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. E-mail: smoltat@list.ru
Adamyan Leyla V., Academician of the RAS, MD, PhD, Professor, Honored Master of Science of the Russian Federation; Head Specialist in Obstetrics and Gynecology of Ministry of Healthcare of Russia; Deputy Director of Science, Head of the Department of Surgical Gynecology, Research Center for Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Healthcare of Russia; Head of the Department of Reproductive Medicine and Surgery, Faculty of Postgraduate Education, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Healthcare of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954384068. E-mail: l_adamyan@oparina4.ru

For citations: Lukyanova D.M., Smolnova T.Yu., Adamyan L.V. Genital prolapse: Genetic aspects. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (6): 26-31. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.26-31

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.