Массивные акушерские кровотечения (МАК) остаются одной из основных причин материнской смертности. Для них характерны внезапность и высокая темповая скорость кровопотери, что при сниженных адаптивных возможностях организма роженицы на фоне соматических заболеваний и патологии беременности способствует быстрому развитию коагулопатии, явлений шока и полиорганной недостаточности.
Современное акушерство, рассматривая проблему кровотечений, предполагает сохранение не только жизни женщины, но и матки как репродуктивного органа. В связи с этим в настоящее время ведется активный поиск методов остановки МАК. В реализации органосохраняющих технологий перспективны современные методы хирургического гемостаза, позволяющие избежать гистерэктомий. К ним относятся применение внутриматочного гемостатического баллона, наложение компрессионных швов на матку, двустороннее лигирование внутренних подвздошных артерий, эмболизация маточных сосудов [6,11,17].
Перспективы для купирования МАК и уменьшения потребности в донорской крови определяются в последние годы и в области фармакологической коррекции гемостаза. Среди новых клинических возможностей рассматривается эмпирическое использование рекомбинантного фактора VIIa при лечении кровотечений, рефректерных к общепринятой консервативной терапии. В частности, имеется ряд сообщений о высокой эффективности рекомбинантного активированного фактора VIIа (rFVIIa) — препарата НовоСэвен®фирмы НовоНордиск А/С, Bagsvaerd (Дания) для остановки кровотечений в травматологии, кардиохирургии, неврологии, онкологии и др. [7, 10, 13, 20, 22].
Необходимо учесть, что данный препарат официально рекомендован к применению исключительно при гематологических заболеваниях, в частности при гемофилии, дефиците фактора VII, тромбастении Гланцманна инекоторых других геморрагических диатезах [1, 15, 18]. Вне этих показаний любое применение препарата считается «off-label», т.е. решение о применении лекарства для лечения заболеваний, не указанных в инструкции, и ответственность зарешение использовать rFVIIa остаются залечащим врачом.
Фактор VII, как природного происхождения, так и виде рекомбинантного препарата, играет ключевую роль в стимуляции гемостатических реакций у человека. В соответствии с современными представлениями, фактор VIIa способен непосредственно трансформировать фактор IХ в IXa и фактор X в Xа после взаимодействия с тканевым фактором (ТФ) в месте повреждения эндотелия сосудистой стенки и соответственно в месте возникшего кровотечения (рис. 1).
В фармакологических дозах rFVIIa напрямую активизирует фактор Х на поверхности активированных тромбоцитов в месте повреждения независимо от TФ, факторов VIII и IX, что способствует активации каскада коагуляции, приводя в дальнейшем кинтенсивному синтезу тромбина (рис. 2).
rFVIIа инициирует образование стабилизированного фибрина, устойчивого к преждевременному тромболизису и способного обеспечить эффективный гемостаз в области травмы [14, 16].
Наше внимание привлекли данные об эффективности rFVIIa при лечении акушерских кровотечений, рефрактерных к традиционной консервативной терапии, которые были получены в ряде неконтролируемых и нерандомизированных исследований [11, 12, 17, 20—24]. В России подобные исследования начались в 2003 г. с работ проф. З.С. Баркагана и его сотрудников [2—5] и продолжены в ряде научных центров страны [7—9].
В решении рабочего совещания «Результаты ретроспективного исследования применения рекомбинантного активированного фактора VII в лечении массивных акушерских кровотечений» (Москва, 3 апреля 2008 г.) отмечено, что в течение последних лет в терапии акушерских кровотечений все чаще применяется rFVIIа. Имея возможность использовать данный препарат, специалисты нуждаются в определении его эффективности и безопасности.
Таким образом, несмотря на имеющийся положительный опыт применения rFVIIа при МАК, до настоящего времени имеются лишь отрывочные данные о его эффективности в зависимости от причины кровотечения, степени кровопотери, глубины дефектов в системе гемостаза. В литературе недостаточно информации о целесообразности комбинированного применения rFVIIа с препаратами и компонентами плазмы крови, в том числе в период, следующий за остановкой кровотечения. Очевидно и то, что дальнейшее накопление и обобщение результатов использования rFVIIа в акушерской практике послужат основой для регистрации соответствующих показаний к его применению в акушерстве и гинекологии.
Целью работы явилась сравнительная оценка эффективности использования препарата rFVIIa (НовоСэвен®) при МАК в зависимости от причины кровотечения, объема кровопотери и динамики развития нарушений гемостаза.
Материал и методы исследования
В рамках проспективного исследования и динамического наблюдения были получены данные о 40 пациентках сМАК — жительницах Алтайского края. Наряду с этим проведен анализ 12 стандартных протоколов, разработанных Международным экспертным советом по проведению исследования применения препарата rFVIIа при послеродовых кровотечениях, поступивших из других регионов РФ.
Средний возраст женщин составил 27,4±2,3 года, средний срок беременности при родоразрешении — 35,5±2,9 нед. Самопроизвольные роды были у 22 (42,3%) рожениц, оперативные, включая наложение акушерских щипцов (2 случая), — у 30 (57,7%) рожениц. Во время беременности кровотечение диагностировано у 14 (26,9%), в родах — у 9 (17,3%), в раннем послеродовом периоде — у 23 (44,2%), в позднем послеродовом периоде — у 6 (11,6%) женщин.
Наряду с традиционной терапией кровотечения был проведен фармакологический гемостаз с применением rFVIIа. Последний вводили внутривенно болюсно в дозе от 47 до 87,7 мкг на 1 кг массы тела (в среднем 72,1±5,1 мкг/кг). Препарат использовали лишь в качестве дополнения к классическим методам остановки кровотечений, включающим инфузионную и трасфузионную терапию, с введением свежезамороженной плазмы, препаратов эритроцитов и тромбоцитов, ингибиторов протеаз, утеротоников, а также хирургических методов гемостаза. В литературе имеются данные об успешном использовании rFVIIa для профилактики кровотечений в родах у женщин с приобретенными нарушениями свертывающей системы крови [19].
Больные были разделены на 2 группы. В 1-й группе (31 женщина) rFVIIа вводили с целью остановки локального (маточного) кровотечения. Основным критерием эффективности использования гемостатического средства при этом считали сохранение матки. Во 2-й группе (21 пациентка) rFVIIа применяли в комплексной терапии системной кровоточивости, наблюдающейся при возникновении акушерского ДВС-синдрома. В данной группе до введения препарата у 17 (80,9%) женщин после выполнения классического алгоритма остановки кровотечения и гистерэктомии сохранялась системная кровоточивость, угрожающая жизни. Ведущим критерием эффективности использования rFVII во 2-й группе являлось сохранение жизни пациентки. При проведении анализа в данной группе больных выделены 2 выборки. В первую из них (группа 2А) были включены 14 больных с системной кровоточивостью, характерной для ДВС-синдрома, но без проявлений полиорганной недостаточности. Во вторую выборку (группа 2В) вошли 7 пациенток с выраженным геморрагическим синдромом и явными признаками дисфункции жизненно важных органов.
У 49 (92,2%) женщин обеих групп наряду с общеклиническим обследованием и определением параметров кровопотери проведен анализ основных показателей системы гемостаза. Он включал подсчет количества тромбоцитов в крови фазово-контрастным методом, определение активированного порциального тромбопластинового времени (АПТВ) по Caen и соавт., протромбинового времени (ПВ) по Quick с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности, тромбинового времени (ТВ) по Biggs и соавт., концентрации фибриногена в плазме по Clauss. Антикоагулянтное звено гемостаза оценивали по активности антитромбина III (АТIII). Выявление маркеров тромбинемии включало в себя оценку уровня растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) в плазме крови на основе ортофенантролинового теста по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту. Все показатели определяли с помощью реагентов фирмы «Технология-Стандарт» (Россия).
Полученные результаты статистически обработаны с помощью программы Excel фирмы «Microsoft» по стандартным методикам вычислений показателей описательной статистики.
Результаты исследования и обсуждение
У 49 (94,2%) женщин в анамнезе было несколько абортов, самопроизвольных выкидышей и/или осложненных родов. Статистически значимых различий в группах не выявлено. Что касается экстрагенитальных заболеваний, то они чаще встречались у пациенток 2-й группы (с ДВС-синдромом) (табл. 1).
Как видно из табл.1, практически здоровыми в 1-й группе были 10 (32,3%) женщин, во 2-й группе — лишь 4 (19%). В группе с системной кровоточивостью (группа 2А) у каждой женщины имелось по2-4 заболевания, которые различались с выявленной патологией в 1-й группе по нозологическим формам. Чаще всего (у 5 больных, или 23,8%) во 2-й группе встречались хронические заболевания почек и железодефицитная анемия, у 4 (19%) диагностирована варикозная болезнь венозной системы. В 1-й группе с одинаковой частотой (16,1%) отмечались патология сердечно-сосудистой системы и ожирение; лидирующую позицию (19,4%) занимала железодефицитная анемия. У 5 женщин 1-й группы выявлены хронические вирусные гепатиты В и С (у 1 пациентки с исходом в цирроз печени).
Как видно из табл. 2, у всех женщин имелась патология, осложняющая течение беременности, однако характер и тяжесть ее в сравниваемых группах были различными. Одинаково часто (12,9%) у больных 1-й группы были диагностированы патология прикрепления плаценты, рубец на матке и внутриутробная инфекция. Для больных с системной кровоточивостью как проявлением ДВС-синдрома (группа 2А) были характерны тяжелые формы гестоза (28,6%), генерализованные формы внутриутробной инфекции у плода (19%), сопровождающиеся синдромом внутриутробной задержки его развития (19%).
Соматическая патология и факторы, осложняющие течение беременности, в известной мере определили и характер осложнений в родах и в послеродовом периоде (табл. 3). В1-й группе почти у четверти пациенток были отмечены слабость родовых сил и плотное прикрепление плаценты. Во 2-й группе лидирующими осложнениями были акушерский травматизм и острая гипоксия плода, обусловленная сниженными адаптивными возможностями из-за тяжелой формы фетоплацентарной недостаточности.
Основные причины кровотечения представлены в табл. 3
Как видно из табл.3, основными причинами кровотечений у женщин в1-й группе были гипотония матки и патологическая плацентация (по 25,8%). В группе 2А доминирующей причиной кровотечения явился акушерский травматизм (42,9%). У женщин группы 2B клинические проявления ДВС-синдрома ассоциировались с тяжелой акушерской патологией, основу которой составила преэклампсия.
Наибольшая темповая скорость кровопотери и ее объем имели место у больных с системной кровоточивостью и другими клиническими проявлениями акушерского ДВС-синдрома (табл. 4). В этих случаях отмечен также более длительный период от начала кровотечения до принятия решения о применении rFVIIа. Очевидно, это связано с тем, что rFVIIа рассматривается акушерами-гинекологами и реаниматологами как резервное средство купирования критических кровотечений после использования известных гемостатических технологий, включая гистерэктомию.
Применение rFVIIа дало быстрый и выраженный гемостатический эффект у 42 (80,8%) больных и лишь у 7 (13,5%) при продолжающемся кровотечении было принято решение о повторном введении препарата.
Причины, фон и особенности МАК определили различную эффективность гемостатической терапии. У женщин 1-й группы не зарегистрировано ни одного случая летального исхода (табл. 5). Матку удалось сохранить у80,6% женщин, гистерэктомия произведена лишь у4 больных с маткой Кювелера и у 2 женщин с истинным приращением плаценты [2].
Во 2-й группе эффективность применения препарата rFVIIа была ниже. Умерли 4 (19%) больные из 21, что связано с тяжелой полиорганной недостаточностью в период, предшествующий введению rFVIIа (группа 2В). Значительно чаще во 2-й группе наблюдались и неблагоприятные перинатальные исходы (8 случаев, или 38,1%). Матку удалось сохранить лишь у5 женщин.
Объективным показателем эффективности купирования геморрагического синдрома служит снижение объемов кровопотери после инфузии rFVIIа. По нашим данным, показатель остаточной кровопотери был сравнительно низким в 1-й и 2-й группах (около 14% от объема исходной кровопотери), но значительно возрастал (в 3,1—3,7 раза) у больных с тяжелой органной дисфункцией.
Оптимальная эффективность rFVIIа повсем рассмотренным критериям была достигнута при МАК в связи с локальным (маточным) кровотечением, а также при системной кровоточивости, сопутствующей акушерскому ДВС-синдрому (у 45, или у 86,5% больных). Более низкий гемостатический эффект наблюдался при применении препарата на фоне полиорганной недостаточности, при которой повторные инфузии rFVIIа у 3 из 7 пациенток не привели к купированию кровотечения.
Мы сопоставили клинические проявления МАК и эффект введения rFVIIа сизменениями в системе гемостаза, поскольку последние имеют непосредственное отношение как к формированию геморрагического синдрома, так и к оценке эффективности и безопасности фармакологической коррекции кровоточивости.
При изучении показателей коагулограммы у пациенток 1-й группы за 1—7 дней до развития МАК выявлены достоверно выраженная гипофибриногенемия (в сравнении с физиологической нормой для этого срока беременности) и повышение активности АТIII. Можно предположить, что эти изменения способны снизить степень так называемой физиологической гиперкоагуляции у беременных и могут явиться фоном для формирования тяжелого геморрагического синдрома в родах. Гипотоническое кровотечение в наших наблюдениях сопровождалось тромбоцитопенией, гипокоагуляцией по протромбиновому тесту и продолжающимся снижением концентрации фибриногена.
В первые часы после инфузии rFVIIа прекращение или уменьшение кровотечения сопровождалось усугублением тромбоцитопении и гипофибриногенемии. Данные сдвиги определялись на фоне резкого сокращения ПВ свертывания, усиления тромбинемии (измеряемой по уровню РФМК) и заметного снижения активности одного из наиболее значимых физиологических антикоагулянтов (АТIII). Эти изменения свидетельствуют о системном повышении прокоагулянтных свойств крови наряду с умеренным снижением ее антикоагулянтного потенциала, приводящим в подавляющем большинстве случаев к клинически выраженному гемостатическому эффекту. Спустя сутки и в более отдаленные сроки после возникновения МАК выявленные изменения, как правило, уменьшались, определялся лишь умеренный гипокоагуляционный сдвиг по АПТВ и ПВ.
При исследовании системы гемостаза у женщин 2-й группы выявлены однонаправленные более глубокие нарушения изучаемых показателей гемокоагуляции в период, предшествующий тяжелому кровотечению, и во время него. При развитии МАК обращали на себя внимание выраженность тромбоцитопении (уменьшение количества тромбоцитов в среднем до 88,3∙109/л) и потребления АТIII (снижение активности в среднем до 72% нормы), а также гипокоагуляция по ПВ, что наряду с имеющейся тромбинемией может расцениваться как лабораторная верификация ДВС-синдрома.
На фоне гемостатической терапии МАК, включающей трансфузии донорских тромбоцитов и введение rFVIIа, содержание тромбоцитов в крови возрастало в среднем в 1,43 раза (р<0,1), в то время как концентрация фибриногена уменьшилась на39% (р<0,02). Эти данные существенно отличаются от результатов, полученных в 1-й группе, в которой снижение содержания фибриногена было не столь заметным, а число тромбоцитов уменьшалось умеренно. Эти данные, а также факт уменьшения антикоагулянтного потенциала (по активности АТIII) при МАК на фоне ДВС-синдрома и приема rFVIIа в среднем до 69,1% обусловливают в этой группе больных более высокий риск формирования или усиления органной дисфункции, связанной с блокадой микроциркуляции, что описано и подтверждено в ряде публикаций, посвященных изучению асептических и инфекционно-септических вариантов ДВС-синдрома.
АТIII, как известно, относится к наиболее значимым ингибиторам системы свертывания крови. На его долю приходится около 80% общего антикоагулянтного потенциала. При уменьшении активности АТIII в плазме крови ниже 70% риск патологического тромбообразования прогрессивно возрастает, ион тем больше, чем значительнее дефицит данного антикоагулянта. Снижение активности АТIII до уровня 30—50% физиологической нормы приводит к генерализованной, ничем не сдерживаемой тромбинемии и массивным тромбозам в сосудах любого калибра. В этом случае период полужизни АТIII резко укорачивается и может составлять лишь несколько часов (особенно при использовании лечебных доз гепарина).
В соответствии с современными рекомендациями, падение активности АТIII ниже 70% при разных видах патологии требует проведения заместительной терапии с целью его возмещения до физиологической нормы (80—120%). Для преодоления дефицита АТIII могут использоваться коммерческие препараты этого антикоагулянта, например антитромбин III человеческий (фирма Baxter) или свежезамороженная плазма. Однако следует учесть, что массивные трансфузии последней (из расчета 20—25 мл/кг) могут привести к гиперволемии и создают опасность интерстициального отека легких, особенно при наличии почечной недостаточности и при прекращении кровотечения. В этих случаях возможен маневр, предусматривающий комбинированное применение препарата АТIII и свежезамороженной плазмы (в дозе 7—10 мл/кг). Есть основания предполагать, что поддержка устойчивого баланса про- и антикоагулянтных систем гемостаза у больных с системной кровоточивостью после использования rFVIIа позволит снизить риск возникновения или потенциального усиления полиорганной недостаточности.
Возвращаясь к реакциям системы гемостаза на введение rFVIIа у женщин с акушерским ДВС-синдромом и МАК, следует отметить, что у данной группы больных среднее ПВ не укорачивалось, но в большинстве случаев удлинялось или оставалось на исходном уровне. В частности, у 3 больных группы 2А и у 4 — группы 2В применение rFVIIа не привело к укорочению ПВ, в отличие от закономерного гиперкоагуляционного сдвига этого показателя, определяемого у женщин с гипотонией матки без ДВС-синдрома. Мы полагаем, что отсутствие укорочения ПВ в первые 2 ч после введения rFVIIа может послужить прогностическим критерием его низкой гемостатической активности, а также малой результативности повторных инъекций препарата.
В последующем, в течение 1—5 дней после возникновения МАК, у 17 выживших пациенток из 21 все исследуемые показатели гемостаза имели тенденцию к нормализации, за исключением перманентной тромбинемии, умеренной тромбоцитопении и гипокоагуляции по АПТВ.
Полученные нами данные об изменениях гемо-коагуляции при проведении гемостатической терапии позволяют оценить значимость такого рода исследований у беременных женщин и учитывать их при выборе тактики ведения больных сМАК.
Большой вопрос вызывает также возможность развития тромбоза на фоне применения препарата «НовоСэвен». Данные, полученные M. Franchini и соавт. [12] и Т.А. Федоровой и соавт. [8], а также результаты настоящего исследования свидетельствуют об отсутствии эпизодов сосудистого тромбоза. Однако мы, как и ряд других авторов [19], рекомендуем соблюдать особую осторожность при использовании этого системного гемостатического средства у женщин с высоким риском тромбоэмболии, например, при онкологических заболеваниях репродуктивных органов, воздушной эмболии, антифосфолипидном синдроме, а также при наличии тромбоэмболического синдрома в анамнезе больной и у близких кровных родственников.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что rFVIIа является высокоэффективным гемостатическим средством при лечении женщин с МАК, которые не отвечают на стандартную гемостатическую терапию. В соответствии с использованными в настоящей работе критериями эффективности оптимальный кровоостанавливающий эффект был определен у женщин с массивным гипотоническим кровотечением, у которых применение данной технологии позволило избежать гистерэктомии в подавляющем большинстве случаев (80,6%), при этом наблюдались низкие перинатальные потери (16,1%) и отсутствовали летальные исходы. Сравнительно низкая гемостатическая эффективность в этой группе была определена у пациенток, у которых причиной МАК явились матка Кювелера и истинное приращение плаценты. С другой стороны, в группе больных с острым акушерским ДВС-синдромом и МАК применение rFVIIа также было оправданным, хотя и сравнительно менее эффективным, что иллюстрировалось в ряде случаев продолжающейся кровопотерей в сочетании с признаками органной дисфункции. Неэффективность фармакологической коррекции кровотечения можно объяснить резистентностью свертывающей системы крови к активации избыточным количеством фактора VIIа (проявляемой по результатам протромбинового теста) [7,12,21,22], а также наличием полиорганной недостаточности, которая привела к неблагоприятному исходу у 4 из 7 беременных женщин.
Важно учитывать, что применение rFVIIа при массивном кровотечении сопровождается дальнейшим потреблением тромбоцитов и фибриногена, что согласуется с современным объяснением механизма его гемостатического действия. Однако для снижения риска развития или вероятного усиления полиорганной недостаточности при остром акушерском ДВС-синдроме необходимо предпринимать усилия для возмещения дефицита не только субстратов и факторов свертывания, но и физиологических антикоагулянтов. Оптимальной тактикой в период после использования rFVIIа представляется применение на протяжении 3—7 дней коррекционно-заместительной терапии свежезамороженной плазмой (в дозе 7—10 мл/кг) в сочетании с препаратом АТIII до восстановления активности последнего ориентировочно до 100—120% от нормального уровня. Роль своевременной и качественной лабораторной диагностики изменений и динамики базовых показателей коагулограммы (число тромбоцитов, ПВ, концентрация фибриногена и активность АТIII) при этом не подлежит сомнению.
* * *
Авторы публикации приносят благодарность за предоставленные материалы по ведению 6 пациенток с МАК акушерам-гинекологам Е.С. Шевченко, К.А. Кармину (Брянск) и О.Н. Лебедевой (Сыктывкар).
