Expression of vitamin d and its receptors in the villous chorion in missed miscarriage

Bespalova O.N., Bakleicheva M.O., Kovaleva I.V., Tolibova G.Kh., Tral T.G., Kogan I.Yu.

1) D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology, Saint Petersburg, Russia; 2) Skandinaviya (Scandinavia) Clinic, Saint Petersburg, Russia
Vitamin D receptors are known to be found in 36 human tissues, including in the ovarian tissue, endometrium, fallopian tubes, decidua, and placenta of women. In the early stages, trophoblast simultaneously produces and responds to vitamin D that has a local anti-inflammatory effect and induces decidual tissue growth for a successful pregnancy.
Objective. To investigate the expression of vitamin D and its receptor in the villous chorion in non-developing and physiological pregnancy.
Materials and methods. Sixty-four villous chorion samples divided into 2 groups: 1) 32 from women with missed miscarriage; 2) 32 from those who had undergone medical abortion, were examined. The inclusion criteria were abortion material from women at 6‒12 weeks’ gestation, singleton pregnancy, and normal fetal karyotype.
Results. The trophoblast and stroma of the chorionic villi showed the uniform distribution of the expression of vitamin D and its receptors. In missed miscarriage, the relative area of the expression of vitamin D and its receptor was statistically smaller than that in Group 2 (10.3%, 15.4% (p < 0.01) and 35.9±1.8; 56.1±2.4 (p < 0.01), respectively).
Conclusion. In missed miscarriage, the expression of vitamin D and its receptor is lower.

Keywords

expression of vitamin D
expression of vitamin D receptor
medical abortion
first-trimester spontaneous miscarriage
chorionic villi
immunohistochemistry
confocal microscopy

Самопроизвольное прерывание беременности в 80% случаев происходит в I триместре. В группу высокого риска по невынашиванию беременности входят пациентки с повторными потерями плода, неудачами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), бесплодием, гормональной недостаточностью, нарушениями рецепторного аппарата эндометрия, хроническим эндометритом с персистенцией условно-патогенных микроорганизмов и/или вирусов, аномалиями развития полового аппарата, внутриматочными синехиями, антифосфолипидным синдромом (АФС), аутоиммунными нарушениями и иммунологическими факторами, носительством сбалансированных хромосомных перестроек. Угроза прерывания перманентна на всем протяжении гестации и сопровождает каждую последующую беременность. Риск повторных неудач высок и, если не предпринимать реабилитационных и лечебных мер на предгравидарном этапе и с ранних сроков гестации, беременность прерывается в 50% случаях [1].

Низкий уровень прогестерона в I триместре беременности может служить прогностическим маркером прерывания беременности [2]. Однако коррекция только недостаточности прогестерона при назначении монотерапии, основанной на восполнении функции желтого тела, не всегда бывает достаточной. Доказано, что причинами невынашивания могут быть как низкий уровень прогестерона в организме беременной, так и недостаточность функций хориона. Известно, что хорион продуцирует ряд гормонов и активных биологических молекул, таких как: хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, лептин, пролактин, хорионический тиреотропин, гонадотропин-рилизинг-гормон, тиреотропин-рилизинг-гормон, кортикотропин-рилизинг-гормон, соматостатин, релаксин, хорионический кортикотропин, инсулиноподобный фактор (ИФ), половые стероидные гормоны (прогестерон, кортизол, эстрогены – 90% представлены эстриолом), эндорфиноподобный пептид.

В современном мире, несмотря на достаточно высокий уровень развития медицины, просвещенности населения, существует проблема дефицита витаминов, микроэлементов и нутриентов, которая стала пандемией XXI в.

Доказано, что недостаточное поступления витаминов, макро- и микроэлементов может приводить к развитию гипо- и авитаминозов в популяции. А дефицит витаминов среди беременных во всем мире достигает 50–80% [3], что создает неблагоприятный фон для течения беременности, родов, может приводить к нарушению процесса формирования плаценты и к повышению риска развития патологических состояний и заболеваний у новорожденных и детей [4].

В последние годы отмечен высокий интерес к роли витамина D в физиологии репродукции [5, 6]. Метаболизм данного витамина во время беременности характеризуется физиологическим увеличением активной формы витамина D (кальцитриола, 1,25(OH)2D) и его транспортной формы (кальцидиола, 25(ОН)D) в материнском организме для достижения его оптимального уровня у плода [7, 8]. Доказано, что кальцидиол свободно проникает через плацентарный барьер и представляет основной пул витамина D у плода [9].

Рецепторы к витамину D (VDR) экспрессируются в 36 видах тканей [10, 11]. В женском организме VDR экспрессируется в тканях молочных желез, ткани яичников, эндометрии, маточных трубах, децидуальной ткани, плаценте, в оболочке яйцеклетки. Плацента человека экспрессирует все компоненты сигнальной системы витамина D (рецептор витамина D, содружественным VDR является ретиноидный X-рецептор (RXR) — ядерный рецептор к витамину А, рецепторный комплекс VDR—RXR в присутствии кальцитриола связывается с соответствующим участком генома и запускает механизм транскрипции генов с последующей трансляцией соответствующих белковых молекул, митохондриальный энзим CYP27B1 и изофермент цитохрома Р-450 CYP24A1) [12]. Так, воздействие на третичные ворсины хориона токсинами E. coli в экспериментальной модели с одновременным использованием витамина D оказало менее травмирующее действие, чем аналогичное воздействие на клеточную культуру без применения витамина D [13], что может быть следствием повышенного уровня CAMP. Из этого следует, что добавление витамина D при недостаточном уровне 25(OH)D в сыворотке крови может снизить частоту инфекционных процессов во время беременности.

В настоящее время эксперты ВОЗ оценивают дефицит витамина D как новую пандемию XXI в. [14]. Недостаточность данного витамина зарегистрирована более чем у половины беременных и новорожденных [15, 16]. При дефиците витамина D повышается риск таких акушерских патологий, как вторичная гипертензия и гестоз [17, 18], гестационный сахарный диабет (СД) [19], кесарево сечение (КС) и спонтанные преждевременные роды [20], бактериальный вагиноз с ранних сроков беременности [21]. Однако количество высококачественных исследований не позволяет пока создать доказательную базу для определения причинно-следственной роли дефицита витамина D в этиопатогенезе осложнений беременности. Согласно Кокрановскому обзору [19], прием витамина D на предгравидарном и гравидарном уровнях не улучшает показатели наступления и исходов беременности. Такие результаты были получены из-за отсутствия многоцентровых рандомизированных исследований и четких критерий по срокам, длительности приема, дозировкам, исходному и достигнутому уровню витамина D в крови.

Как известно, плацента образует физический и функциональный барьер между материнским и плодовым кровотоками. Внутри системы «мать–плацента–плод» 1,25(OH)2D может играть аутокринную, паракринную и эндокринную роль в регулировании иммунной защиты, инвазии трофобласта, в обмене питательных веществ и газов, гемопоэзе, производстве гормонов, росте и развитии плода [22]. С 1970-х годов доказано, что трофобласт и децидуальные клетки преобразуют кальцидиол в активную форму витамина D – кальцитриол, а в более поздних исследованиях установлена связь между этим процессом преобразования и экспрессией CYP27B1 [23]. В 1983 г. была доказана экспрессия VDR в плацентарной ткани путем связывания меченного радиоактивным кальцитриолом с рецепторами витамина D в трофобластах крыс, а последующие исследования подтвердили тот факт, что трофобласт, желточный мешок и децидуальная ткань овец, мышей, крыс, а также беременных экспрессируют VDR. Помимо этого, CYP24A1 также экспрессируется в трофобласте, желточном мешке и децидуальной ткани, где он способствует преобразованию 25(OH)D и 1,25(OH)2D в неактивные формы. Исследований, касающихся экспрессии витамина D с ранних сроков беременности при осложненном и физиологическом течении беременности в тканях, нет.

Целью данного исследования стало изучение экспрессии витамина D и его рецептора в ворсинчатом хорионе при неразвивающейся беременности и в норме (при медицинском аборте).

Материалы и методы

Дизайн исследования: были получены 64 образца ворсинчатого хориона от женщин, разделенных на 2 группы: 1-я группа – 32 образца от неразвивающейся беременности и 2-я группа – 32 образца при медицинском аборте. Критерии включения: хорион от двух групп женщин Северо-Западного региона при неразвивающейся беременности или прерванной по желанию женщины (медицинский аборт), срок беременности 6–12 недель, одноплодная беременность, нормальный кариотип плода. Критерии исключения: генетическая патология плода, острая респираторно-вирусная инфекция (ОРВИ), СД.

Пациентки двух групп не отличались по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), количеству беременностей и сроку беременности на момент ее прерывания. У пациенток из 1-й группы в 2 раза реже встречалось выскабливание полости матки в анамнезе, что достоверно отличалось от 2-й группы (р<0,05). Отмечено, что женщины 1-й группы имели недостаточность витамина D, а уровень концентрации витамина D в крови составил 26,3 (7,04) ммоль/л (табл. 1).

При морфологическом исследовании были использованы: гистологический метод (для обзорной окраски использовали гематоксилин и эозин), иммуногистохимическое (ИГХ) исследование экспрессии витамина D и его рецептора в ворсинчатом хорионе (с количественной и качественной оценкой экспрессии витамина D и его рецептора в ворсинах хориона при использовании антител) и конфокальная лазерная сканирующая микроскопия с 3D-реконструкцией.

ИГХ-исследование проводили с помощью системы визуализации DakoCytomation LSAB2 System-HRP (Dako, Дания). ИГХ-метод исследования включал: количественную и качественную оценку экспрессии витамина D и его рецептора в ворсинах хориона с использованием антител Anti-25 OH Vitamin D3 (клон ab219464) производства Abcam (Великобритания) и Anti Vitamin D Reseptor (клон ab 3508) в стандартном разведении 1:200 производства Abcam (Великобритания)

Иммунофлюоресцентный анализ проводили с использованием первичных антител: Anti-Vitamin D I (клон ab219464) в стандартном разведении 1:200 (Abcam, Великобритания) и Anti-Vitamin D Receptor (клон ab 3508) в стандартном разведении 1:400 (Аbcam, Великобритания). В качестве вторичных антител использовались антитела, конъюгированные с флуорохромом AlexaFluor 488 (для Vitamin D) и AlexaFluor 647 (для Vitamin D Receptor) (1:1000, Abcam). Визуализацию экспрессии и ко-экспрессии маркеров осуществляли с помощью конфокального микроскопа FlueView 1000 (Olympus, Япония) и программного обеспечения FV10-ASW при увеличении ×100, ×200, ×400.

Количественную оценку результатов ИГХ-реакции проводили на микрофотографиях, полученных с помощью системы фиксации микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Olympus BX46 и программного обеспечения CellSens 47 Entry NikonEclipse E400. В каждом срезе в 5 полях зрения оценивали следующие показатели: оптическую плотность экспрессии – величина вычислялась автоматически в соответствии с законом Бугера–Ламберта–Бера; использование показателя так называемой «оптической плотности экспрессии», являющегося базовым параметром программы «ВидеоТест-Морфология 5.0», для анализа оптических параметров микрофотографий является приемлемым, поскольку измерения осуществляются по аналогии со спектрофотометрическим анализом; относительную площадь экспрессии вычисляли как отношение площади иммунопозитивных клеток к общей площади препарата:

После чего вычислялись средние величины исследуемых показателей.

Для вычисления и сравнения средних величин цифровых данных, а также для оценки достоверности полученных результатов пользовались методами оценки разности между долями, для определения статистической значимости различий средних величин с нормальным распределением исходных данных (t-критерий Стьюдента) – корреляционным анализом с использованием программы STATISTICA 10 (StatSoft). Все необходимые условия, которые должны соблюдаться в нормально распределенных совокупностях, для использования параметрических методов (t-критерий Стьюдента и корреляционный анализ Пирсона) были соблюдены – максимальная близость значений средней арифметической, показатели измерены в количественной шкале, соблюдено правило «трех сигм». Различия между двумя средними величинами считали статистически значимыми при p<0,05. Для данного исследования было определено критическое значение t-критерия Стьюдента для требуемого уровня значимости. Корреляционный анализ проводили на основании коэффициента корреляции Пирсона – метода параметрической статистики, позволяющего определить наличие или отсутствие линейной связи между двумя количественными показателями, а также оценить ее тесноту и статистическую значимость. Оценка частот и долей, которые являются качественными показателями, описываемыми дихотомической переменной, проводилась с помощью критерия χ2 Пирсона – непараметрического метода.

Результаты

При ИГХ-исследовании отмечалось равномерное распределение экспрессии витамина D и его рецептора в синцитиотрофобласте, цитотрофобласте и в строме ворсин хориона как при неразвивающейся беременности, так и в группе сравнения. Относительная площадь экспрессии витамина D в 1-й группе составила 10,3%, во 2-й группе – 15,9% (p<0,01). Оптическая плотность экспрессии статистически значимо не отличалась (0,12 (0,01) и 0,13 (0,1) соответственно). При исследовании экспрессии рецептора витамина D отмечалось равномерное его распределение в структурах ворсин хориона. Выявлена высокая экспрессия в синцитиотрофобласте, цитотрофобласте и стромальном компоненте ворсин хориона (рис. 1).

Результаты морфометрического исследования показали, что относительная площадь экспрессии рецептора витамина D в ворсинах хориона при неразвивающейся беременности была статистически ниже по сравнению с группой сравнения (p<0,01). При оценке оптической плотности экспрессии рецептора витамина D отмечалось снижение показателя при неразвивающейся беременности при сопоставлении с группой сравнения – 0,17 (0,01) и 0,20 (0,01) соответственно (табл. 2).

В результате проведенного корреляционного анализа были выявлены значимые связи (табл. 3.). Так, при неразвивающейся беременности в ворсинах хориона определена положительная значимая корреляционная связь между уровнем витамина D в крови и относительной площадью экспрессии рецептора витамина D (r=0,41), чего не наблюдается при экспрессии самого витамина (r=-0,08). Можно отметить тенденцию – отсутствие корреляционной зависимости между экспрессией витамина D и VDR как при неразвивающейся беременности, так и при нормальном развитии плода (r=0,15, r=-0,09).

Так, при неразвивающейся беременности существует заметная положительная корреляционная связь между экспрессией витамина D и сроками прерывания беременности (r=0,29), чего не наблюдается в группе с нормальным развитием беременности (r=0,01). Любопытно, что абсолютно противоположна зависимость уровня экспрессии рецептора витамина D и сроков прерывания беременности, где при большей экспрессии беременность прерывалась на более ранних сроках (r=-0,32).

При проведении иммунофлуоресцентного исследования с использованием конфокальной лазерной сканирующей микроскопии верификация экспрессии витамина D выявлена в синцитиотрофобласте, цитотрофобласте и стромальном компоненте ворсин хориона. Площадь экспрессии витамина D была сопоставима с результатами ИГХ-исследования. На рис. 2 представлена экспрессия витамина D в структурах ворсин хориона обеих групп. При иммунофлуоресцентном исследовании максимальное равномерное распределение экспрессии рецептора витамина D отмечали в синцитиотрофобласте. В строме ворсин хориона были выявлены неравномерное распределение и минимальная экспрессия рецептора витамина D. Вероятно, снижение экспрессии рецепторов витамина D связано с дистрофическими изменениями в ворсинах хориона (см. рис. 2).

Учитывая, что морфологическое исследование витамина D и его рецептора было проведено впервые, нами была оценена ко-экспрессия исследуемых маркеров во фрагментах децидуальной ткани обследованных групп. Экспрессия витамина D (зеленая флюоресценция) была распределена равномерно и составила не более 53% от общей площади экспрессии. Экспрессия рецептора витамина D характеризовалась равномерным распределением и высокой интенсивностью и составила около 80% площади экспрессии. Во фрагментах зоны плацентарного ложа также отмечалось равномерное распределение экспрессии рецептора витамина D.

Экспрессия рецептора витамина D и самого витамина D во вневорсинчатом трофобласте имеет равномерное распределение.

При 3D-реконструкции ворсин хориона отмечается равномерное распределение экспрессии рецептора витамина D (зеленая флюоресценция) в синцитиотрофобласте, цитотрофобласте и минимальная экспрессия в строме ворсин хориона. Экспрессия витамина D неравномерно распределена в синцитиотрофобласте, при этом отмечается относительно равномерное распределение маркера в строме ворсин хориона (рис. 3).

Обсуждение

Известно, что потребность организма женщины в витаминах и микроэлементах во время беременности значительно возрастает. Согласно ВОЗ, важную роль в обеспечении будущего здоровья ребенка и его умственного развития играют: молодой (20–30 лет) возраст родителей при зачатии ребенка, здоровый образ жизни матери до и во время беременности, полноценное витаминизированное питание, обогащенное микроэлементами, эссенциальными полиненасыщенными жирными кислотами. Доказано, что при нормальном кариотипе плода хорион (а впоследствии плацента) является самостоятельным органом, который продуцирует плеяду гормонов и биологически активных молекул. При стероидном дисбалансе в организме беременной функционирование хориона нарушается, приводя к его недостаточности. На гармоничную работу хориона может оказывать влияние не только гормональный фон, но и иммунная система, в том числе и витамин D, рецепторы которого содержатся в его ворсинах. Витамин D может выступать в качестве иммунного регулятора во время имплантации. В ранние сроки беременности трофобласт одновременно производит и отвечает на воздействие витамина D, который оказывает местное противовоспалительное действие и параллельно индуцирует рост децидуальной ткани для успешной беременности. Таким образом, достаточное потребление витамина D имеет важное значение для успешного развития беременности, а также для здоровья плода и новорожденного. У каждой второй беременной с угрозой прерывания встречается дефицит витамина D, что влияет на положительные результаты имплантации, развитие хориона и пролонгирование беременности. К тому же предполагают, что иммунологические механизмы лежат в основе патогенеза привычного невынашивания беременности. Витамин D обладает мощным иммуномодулирующим эффектом, который может влиять на исход беременности.

Известно, что во время беременности приобретенный иммунитет матери физиологически подавляется, тогда как врожденный – получает относительную стимуляцию [24]. Эти изменения в системе мать–плацента–плод благотворно влияют на иммунную толерантность и исключают возможность отторжения плода. Доказано, что витамин D может выступать в качестве иммунного регулятора во время имплантации. В ранние сроки беременности трофобласт одновременно производит витамин D и отвечает на воздействие экзогенного витамина D, который вызывает местную противовоспалительную реакцию и параллельно индуцирует рост децидуальной ткани для успешной беременности. Активированные Т- и β-лимфоциты имеют рецепторы витамина D, а потому 1,25(OH)2D является эффективным модулятором иммунной системы: он способен ингибировать пролиферацию Т-хелперов 1 типа и ограничивать продукцию цитокинов: интерферона гамма, интерлейкина-2 (ИЛ-2) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). С другой стороны, витамин D способен индуцировать цитокины Т-хелперов 2-го типа, оказывающие протективное действие на беременность [25, 26]

Результаты проведенного нами комплексного морфологического, ИГХ, иммунофлуоресцентного исследований показали, что экспрессия витамина D и его рецептора максимально верифицируется в трофобласте, строме ворсин хориона и децидуальной ткани. При неразвивающейся беременности отмечается статистически значимое снижение не только экспрессии витамина D и его рецептора в структурах ворсин хориона при сопоставлении с группой физиологической беременности, но и уровня транспортной формы витамина D – кальцидиола (25(OH)D) в крови беременных. Аналогичные данные были получены группой ученых из Китая в 2017 г. [27]. Целью исследования послужило изучение концентрации 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) и экспрессии рецептора витамина D (VDR) в децидуальных тканях пациентов с привычным невынашиванием беременности. В результате было отмечено значительное снижение уровня 25(OH)D в крови беременных в группе с привычным невынашиванием беременности и экспрессии VDR – в децидуальной ткани по сравнению с контролем. Дополнительно было проведено исследование концентрации 25(OH)D в децидуальных тканях, где в группе с привычным невынашиванием беременности показатели были снижены.

Заключение

Таким образом, на основании нашего исследования сделан вывод, что витамин D оказывает протективное воздействие при пролонгировании и успешном развитии беременности в I триместре. Недостаточность витамина D может быть ассоциирована с угрозой прерывания беременности и являться одной из причин спонтанного аборта ранних сроков. Обоснована необходимость назначения препаратов витамина D беременным с дефицитом/недостаточностью и угрозой прерывания.

References

  1. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей. М.; 2011. [Sidel’nikovaV.M., Suhih G.T. Nevynashivanie beremennosti: rukovodstvo dlja praktikujushhih vrachej. Moscow; 2011. (InRuss.)]
  2. Коган И.Ю., Гзгзян А.М., Лесик Е.А. Протоколы стимуляции яичников в циклах ЭКО, руководство для врачей. 2-е изд. М.; 2018. [Kogan I.Y., Gzgzyan A.M., Lesik E.A.Protokoly stimulyatsyi yaichnikov v tsyklah EKO, rukovodstvo dlya praktikuyuschih vrachey. 2-nd edn. Moscow; 2018.(InRuss.)].
  3. Palacios C., Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid BiochemMol Biol. 2014;144(Pt A):138–45. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.11.003
  4. Прилепская В.Н., Короткова Н.А. Применение витаминно-минеральных комплексов при подготовке к зачатию, во время беременности и после родов. Эффективная фармакотерапия. 2013; 51: 24-29. [Prilepskaya V.N., Korotkova N.A. Use of vitamin-mineral complexes during preparation to conception, in pregnancy and after childbirth. Jeffektivnaja farmakoterapija. 2013; 51: 24–29. (InRuss.)]
  5. WHO recommendations on antenatal care for a positive pregnancy experience, 2016.
  6. Gonçalves D.R., Braga A., Braga J., Marinho A. Recurrent pregnancy loss and vitamin D: A review of the literature. Am J Reprod Immunol. 2018; 80(5): e13022. doi: 10.1111/aji.13022.
  7. Holmes V.A., Barnes M.S., Alexander H.D., McFaul P., Wallace J.M.W. Vitamin D de-ficiency and insufficiency in pregnant women: a longitudinal study. Br J Nutr. 2009; 102(6): 876–81. doi: 10.1017/S0007114509297236
  8. Karras S.N., Wagner C.L., Castracane V.D. Understanding vitamin D metabolism in pregnancy: from physiology to pathophysiology and clinical outcomes. Metabolism. 2018; 86: 112-23. doi: 10.1016/j.metabol.2017.10.001
  9. Ganguly A., Tamblyn J.A., Finn-Sell S., Chan S.Y., Westwood M., Gupta J., et al. Vitamin D, the placenta and early pregnancy: effects on tro-phoblast function. J Endocrinol. 2018; 236(2): R93-R103. doi: 10.1530/JOE-17-0491
  10. Norman A.W. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D en-docrine system essential for good health. Am J ClinNutr. 2008; 88(2): 491S-499S. DOI:10.1093/ajcn/88.2.491S
  11. Bakleicheva M., Kovaleva I., Bespalova O., Tolibova G., Tral T. The deficiency of Vitamin D with threatening miscarriage. The 3rd World Congress on Recurrent Pregnancy Loss (WCRPL 2018). Abstr. June 27-29, 2018, Madrid, Spain.
  12. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(1): 26-34. doi: 10.1210/jc.2008-1454
  13. Palacios C., Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid BiochemMol Biol. 2014; 144Pt A:138-45. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.11.003
  14. Баклейчева М.О., Ковалева И.В., Беспалова О.Н., Коган И.Ю. Влияние витамина D на репродуктивное здоровье женщины. Журнал акушерства и женских болезней. 2018; 67(3): 4-19. [Bakleicheva M.O., Kovaleva I.V., Bespalova О.N., Kogan I.Yu. The effect of vitamin D on women’s reproductive health. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2018; 67(3): 4-19.(in Russ.)]. doi: 10.17816/JOWD6734-19
  15. Saraf R., Morton S.M.B., Camargo C.A., Grant C.C. Global summary of maternal and newborn vitamin D status – a systematic review. Matern Child Nutr. 2016; 12(4): 647-68. doi: 10.1111/mcn.12210
  16. Bakleicheva M., Kovaleva I., Bespalova O., Iyvashchenko T.,Tolibova G.Kh., Tral T.G. Тhe main reasons of threatening miscarriage between women with the vitamin D deficiency XXVI European Congress Perinatal Medicine ECPM Congress 2018. Abstract book [electronic version].2018; 350.
  17. Aghajafari F., Nagulesapillai T., Ronksley P.E., Tough S.C., O’Beirne M., Rabi D.M. Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. 2013; 346: f1169-f1169. doi: 10.1136/bmj.f1169
  18. Theodoratou E., Tzoulaki I., Zgaga L., Ioannidis J.P.A. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomisedtrials.BMJ. 2014; 348: g2035-g2035. doi: 10.1136/bmj.g2035
  19. De-Regil L.M., Palacios C, Lombardo L.K., Peña-Rosas J.P. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2016; (1): CD008873.doi: 10.1002/14651858.CD008873.pub3
  20. Merewood A., Mehta S.D., Chen T.C., Bauchner H., Holick M.F. Association between vitamin D deficiency and primary cesarean section. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(3): 940-5. doi: 10.1210/jc.2008-1217
  21. Bodnar L.M., Krohn M.A., Simhan H.N. Maternal vitamin D deficiency is associated with bacterial vaginosis in the first trimester of pregnancy. J Nutr. 2009;139(6):1157-61. doi: 10.3945/jn.108.103168
  22. Zehnder D., Evans K.N., Kilby M.D., Bulmer J.N., Innes B.A., Stewart P.M., Hewison M. The on-togeny of 25-hydroxyvitamin D(3) 1alpha-hydroxylase expression in human placenta and decidua. Am J Pathol. 2002; 161(1):105-14. DOI: 10.1016/s0002-9440(10)64162-4
  23. Gray T.K., Lester G.E., Lorenc R.S. Evidence for extrarenal 1-hydroxylation of 25-hydroxyvitamin D3 in pregnancy. Science. 1979; 204:1311–13. DOI: 10.1126/science.451538
  24. Adams J.S., Hewison M. Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008; 4(2): 80-90. doi: 10.1038/ncpendmet0716
  25. Du H., Daftary G.S., Lalwani S.I., Taylor H.S. Direct regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells. Mol Endocrinol. 2005; 19(9): 2222-33. https://doi.org/10.1210/me.2004-0336
  26. Bodnar L.M., Krohn M.A., Simhan H.N. Maternal vitamin D deficiency is associated with bacterial vaginosis in the first trimester of pregnancy. J Nutr. 2009; 139(6): 1157-61. doi: 10.3945/jn.108.103168
  27. Li N., Wu H.M., Hang F., Zhang Y.S., Li M.J. Women with recurrent spontaneous abortion have decreased 25(OH) vitamin D and VDR at the fetal-maternal interface. Braz J Med Biol Res. 2017; 50(11): e6527. doi: 10.1590/1414-431X20176527

Received 14.05.2019

Accepted 21.06.2019

About the Authors

Olesya N. Bespalova., MD, deputy director for research of the Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott,
199034, Mendeleyevskaya Liniya 3, Saint-Petersburg, Russia. Тел.: +7 (911) 995-0096.. E-mail: shiggerra@mail.ru
Margarita O. Bakleicheva, resident doctor of the Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott,
199034, Mendeleyevskaya Liniya 3, Saint-Petersburg, Russia ORCID ID 0000-0002-0103-8583
Irina V. Kovalevа, gynecologoist, ООО «Skandinavia».
Gulrukhsor Kh. Tolibova, MD, senior research scientist of Department of Pathomorphology, the Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named
after D.O.Ott, 199034, Mendeleyevskaya Liniya 3, Saint-Petersburg, Russia
Tatiana G. Tral , PhD, the Head of Department of Pathomorphology, the Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott,
199034, Mendeleyevskaya Liniya 3, Saint-Petersburg, Russia
Igor Yu. Kogan, MD, corresponding member of RAS, professor, director of the Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott.
199034, Mendeleyevskaya Liniya 3, Saint-Petersburg, Russia

For citation: Bespalova O.N., Bakleicheva M.O., Kovaleva I.V., Tolibova G.Kh., Tral T.G., Kogan I.Yu. Expression of vitamin D and its receptors in the villous chorion in missed miscarriage.
Akusherstvo i Ginekologiya / Obstetrics and Gynecology. 2019; (11): 89-96.(in Russian).
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.11.89-96

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.