Impaired expression of intercellular contact and adhesion proteins in endometrial hyperplasia, endometrial intraepithelial neoplasia, and low-grade endometrioid adenocarcinoma

Kogan E.A., Askolskaya S.I., Sagindykova R.R., Faizullina N.M.

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow
Objective. To study the impaired expression of β-catenin, E-cadherin, and ezrin in different forms of endometrial hyperplasia, endometrial intraepithelial neoplasia, and low-grade endometrioid adenocarcinoma.
Subjects and methods. Examinations were made in 45 patients who formed 5 groups: 1) simple endometrial hyperplasia (HE) (n = 12); 2) complex endometrial hyperplasia without atypia (CEH) (n = 9); 3) complex endometrial hyperplasia with atypia (CEHA) (n = 5); 4) endometrial intraepithelial neoplasia (EIN) (n = 5); 5) low-grade endometrioid adenocarcinoma (EAC) (n = 4). A control group consisted of 10 patients with the proliferative endometrium. The expression of Ki-67, PTEN, β-catenin, E-cadherin, and ezrin was immunohistochemically assessed.
Results. As the disease progresses from simple HE to EAC, the loss of specific membrane localization of β-catenin, E-cadherin, and ezrin occurs, which reflects their lower functional activity. The altered localization of β-catenin, E-cadherin, and ezrin gives rise to impaired intercellular contacts during tumor progression. EIN has been established to be characterized by not only morphological features concurrent with the loss of PTEN expression, but also by the loss of membrane β-catenin, E-cadherin, and ezrin expression.
Conclusion. The molecular and morphological features of CEHA and EIN are largely stereotypical, including the loss of membrane localization of β-catenin, E-cadherin, and ezrin from simple HE to EAC, but distinct in the expression of the β-catenin, E-cadherin, and ezrin genes in the cytoplasm of epithelial cells in EAC and in the expression of PTEN. Lower membrane β-catenin, E-cadherin, and ezrin expression in EAC may be related to the process of epithelial-mesenchymal transformation underlying a readiness for invasive growth in EIN and the invasive growth itself in EAC. The obtained results of clinicoanamnestic, diagnostic, and immunohistochemical studies in the above patient groups can substantiate a differential approach to choosing a treatment policy for patients with different forms of EH, EIN, and EAC.

Keywords

endometrial hyperplasia
endometrial intraepithelial neoplasia
low-grade endometrioid adenocarcinoma
immunohistochemistry
β-catenin
E-cadherin
ezrin

Изучение патогенеза различных форм гиперплазии эндометрия (ГЭ), эндометриальной интраэпителиальной неоплазии (ЭИН) у женщин является актуальным, что обусловлено высокой частотой рецидивирования процесса и возможностью малигнизации, которая происходит в 29% случаев [1]. В настоящее время нет единого мнения относительно критериев оценки выраженности гиперпластических изменений эндометрия и терминологии, обозначающей формы ГЭ и ЭИН. Впервые понятие ЭИН как предракового процесса с высоким риском малигнизации до 30%, предложил Mutter с соавт. в 2000 г. [2]. Верификация патологического процесса в эндометрии по данным исследования соскобов может быть неточной, так как в соскоб попадает, как правило, функциональный слой, тогда как основные изменения могут локализоваться в базальном эндометрии. Имеются клинические данные по обнаружению у 40% оперированных пациенток с эндометриоидной аденокарциномой (ЭАК) в базальной части эндометрия удаленных маток, тогда как в функциональном слое имелась комплексная гиперплазия эндометрия (КГЭ) или атипическая гиперплазия эндометрия [3, 4]. Диагностика ЭИН необходима для своевременного проведения лечения [2]. ГЭ и ЭИН рассматривают как гормонально зависимые предраковые процессы, характеризующиеся морфологическими перестройками и накоплением молекулярно-генетических изменений в клетках, обладающих риском развития рака эндометрия [2].

На сегодняшний день актуальным в диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия является эффективный мониторинг показателей межклеточной адгезии и межклеточных контактов. Одним из маркеров диагностики опухолевого процесса является E-кадгерин  мембранный белок, гликопротеин из семейства кадгеринов, продукт гена CDH1. E-кадгерин участвует в механизме регулировки межклеточной адгезии, клеточной подвижности и пролиферации эпителиальных клеток, имеет потенциальную супрессорную роль в клеточной инвазии [5, 6]. Изменения в клеточной адгезии являются одними из отличительных характеристик злокачественной опухоли, включая нарушения в экспрессии и распределении молекул адгезии [6]. Снижение экспрессии Е-кадгерина, белка, необходимого для создания межклеточных контактов, было обнаружено в значительной степени в опухолевых процессах различного эпителиального происхождения [6, 7]. Согласно литературным данным [8] в нормальном эндометрии экспрессия комплекса E-кадгерина в железистых клетках преобладает в пролиферативной фазе и уменьшается в секреторной. А в случаях рака эндометрия экспрессия E-кадгерина уменьшается по сравнению с показателями экспрессии в железистых клетках нормального эндометрия. Определение и оценка экспрессии E-кадгерина безусловно представляет диагностическую ценность [8].

Новым независимым прогностическим маркером опухолевого процесса является β-катенин  белок, находящийся в комплексе с кадгеринами – молекулами клеточной адгезии. К β-катенин/Tcf-зависимым генам относятся некоторые ключевые регуляторы дифференцировки, гены, отвечающие за эпителиально-мезенхимальный переход и регуляцию клеточного цикла [9]. Кроме того, β-катенин выполняет в клетке важную функцию, участвует в формировании межклеточных контактов совместно с мембранными белками семейства кадгеринов и обеспечивает их связывание с актиновым цитоскелетом [9]. Установлено, что в случаях рака эндометрия экспрессия цитоплазматического β-катенина уменьшается по сравнению с показателями экспрессии в железистых клетках нормального эндометрия [8]. Экспрессия цитоплазматического β-катенина склонна к уменьшению при гистологически высокодифференцированных опухолях по сравнению с низкодифференцированными опухолями. Сниженная экспрессия цитоплазматического β-катенина в высокодифференцированных опухолях является плохим прогностическим критерием. Данные о сравнительной экспрессии E-кадгерина и β-катенина в ГЭ, ЭИН и ЭАК малочисленны и противоречивы [8, 10, 11].

Одним из маркеров опухолевого роста является эзрин – белок, принадлежащий к семейству трансмембранных гликопротеинов, ответственных за межклеточные связи между эпителиальными клетками, эпителиальными и стромальными клетками. Эзрин обнаруживается в нормальном эндометрии [12]. Кроме того, имеются указания, что он является маркером развития опухоли, инвазии и метастазирования [13]. Эзрин относится к новым независимым прогностическим маркерам в развитии ЭАК [13].

Целью нашего исследования явилось изучение нарушения экспрессии β-катенина, E-кадгерина и эзрина при различных формах ГЭ, ЭИН и высокодифференцированной ЭАК.

Материал и методы исследования

В исследование включены 45 женщин, находившихся на стационарном лечении в ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, в АО Республиканский научный центр неотложной медицинской помощи, г. Астана, ГККП Онкологический диспансер г. Астаны.

С целью выявления клинико-анамнестических особенностей ретроспективно пациентки были разделены на группы с различными морфологически верифицированными видами патологических процессов эндометрия в соответствии с классификацией ВОЗ 2003 г. и морфологическими характеристиками для диагноза ЭИН, разработанных G. Mutter, Endometrial Collaborative Group 2000 г. [2, 14]: I группа – пациентки с простой ГЭ (ПГЭ) (n=12), II группа – с комплексной ГЭ без атипии (КГЭ) (n=9), III группа – с комплексной ГЭ с атипией (КАГЭ) (n=5), IV группа – c ЭИН (n=5), V группа – с высокодифференцированной ЭАК (n=4), верифицированные гистологически и иммуногистохимически с помощью Ki67 и PTEN. В качестве контроля исследованы соскобы пролиферативного эндометрия от 
10 женщин. Обследование больных проводилось по ранее разработанной карте обследования, которая включала: сбор анамнестических данных, результаты гинекологического осмотра, расширенную кольпоскопию, данные клинико-лабораторного обследования, ультразвуковое исследование органов малого таза, магнитно-резонансную томографию органов малого таза, гистероскопию и гистерорезектоскопию, раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала, оперативное лечение (экстирпация матки с придатками), гистологическое исследование полученного материала. Средний возраст больных при исследовании составил 48,8±2,8 года.

Морфологические исследования выполняли на операционном материале: 9 удаленных маток (экстирпация матки с придатками), 26 соскобов эндометрия с ГЭ и ЭАК и 10 соскобов эндометрия контрольной группы. Материал фиксировался в 10% забуференном формалине, заливался в парафин. Серийные срезы больше 4 мкн окрашивались гематоксилином эозином и использовались для иммуногистохимических реакций. Демаскировка антигенов проводилась в ретривере с использованием цитратного буфера pН=6,0, при температуре 120°С в течение 20 минут. Для определения экспрессии E-кадгерина использовали кроличьи моноклональные антитела (clone NCH-38, Dako) в разведении 1:100. Для определения экспрессии β-катенина использовали кроличьи поликлональные антитела (RTU, CM Marque) в разведении 1:100. Для определения экспрессии эзрина использовали кроличьи моноклональные антитела фирмы Cell. Signaling в разведении 1:100. Разводили раствором для разведения антител Emerald antibody diluent (фирма Cell MARQUE). Для определения экспрессии Ki-67 и PTEN применялись моноклональные антитела к антигену Ki-67 (Dako, в разведение 1:100) и PTEN (Dako, в разведение 1:100). Ставились положительные и отрицательные контроли. Результаты реакций оценивались полуколичественным методом с расчетом баллов по количеству окрашенных клеток одного типа: 2 балла – до 20% положительных клеток, 4 балла – более 20%, но менее 40%, 6 баллов – равное 40% и более. Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики. Для сравнения числовых данных использовали метод t-критерий Стьюдента. Попарное сравнение осуществляли с помощью критерия Манна–Уитни.

Результаты исследования

Клинический анализ. Основной жалобой пациенток было наличие кровянистых выделений из половых путей во всех 5 группах: в I группе с ПГЭ  у 75% больных, во II группе с КГЭ – у 77,8%, в III группе с КАГЭ – у 80%, в IV группе с ЭИН – у 80%, в V группе с ЭАК – у 100% пациенток. Жалобы на общую слабость предъявляли пациентки II группы – 11,1%, III группы  20%, IV группы – 20%. Анализ наследственной отягощенности пациенток показал значительную предрасположенность к опухолевым процессам: в I группе – 58,3% , во II группе – 55,6%, в III и IV группе – 80%, в V группе – 80%.

Наиболее часто встречающимся соматическим заболеванием являлась артериальная гипертензия, выявленная в I группе – у 33,3% больных, во II группе – 55,6%, в III и в IV группе – 60%, в V группе – 60%. Сахарный диабет 1-го и 2-го типа наблюдался в I группе у 33,3% пациенток, во II группе – у 22,2%, в III группе – у 40%, в IV группе – у 20%, в V группе – у 25%. Ожирение отмечено во всех группах: в I группе – 33,3%, во II группе  22,2%, в III группе – 40%, в IV группе – 40%, в V группе – 100%. Наши данные подтверждаются результатами исследований [15]. Наиболее частым сопутствующим гинекологическим заболеванием являлась миома матки: в I группе – 33,3%, во II группе  33,3%, в III группе  60%, в IV группе – 60%, в V группе – 25% больных. Синдром поликистозных яичников в анамнезе наблюдался в I группе – у 8,3% пациенток, во II группе – у 11,1%, в III группе  у 20%, в IV группе – у 25%, в V группе – у 25%. При изучении репродуктивного анамнеза частота бесплодия составила: в I группе – 8,3%, во II группе – 11,1%, в III группе – 20%, IV группе – 20%, в V группе  25%. Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез встречалась во всех группах: в 
I группе  у 41,7% пациенток, во II группе – у 33,3%, в III группе – у 40%, в IV группе – у 25%, в V группе – у 60%. Рецидивирование гиперпластического процесса в анамнезе наблюдалось в I группе в 16,7%, во II группе – в 33,3%, в III группе – в 40%, в IV группе – в 40%, в V группе  в 60%.

Морфологическая характеристика ГЭ, ЭИН и ЭАК

Основные гистологические признаки простой ГЭ без атипии (рис. 1а см. на вклейке) сводятся к увеличению числа желез и изменению их формы, происходящее параллельно с увеличением стромы, незначительному увеличению соотношения стромального и железистого компонентов при отсутствии цитологической атипии и низкой экспрессией Ki67 как в паренхиме, так и в строме, а также сохраненная экспрессия PTEN. Для КГЭ (рис. б см. на вклейке) характерна более выраженная пролиферация и тесное расположение желез, имеющих сложную архитектонику с почкообразными и папиллярными разрастаниями, а также увеличение железисто-стромального соотношения и экспрессии Ki67 в паренхиме и сохраненная экспрессия PTEN. При этой форме ГЭ отмечаются эпителиальная стратификация и отсутствие клеточной атипии. КАГЭ (рис. 1в см. на вклейке) характеризуется цитологической атипией, а именно отсутствием полярности, увеличением и стратификацией ядер, изменением их формы, увеличением ядерно-цитоплазматического соотношения, нерегулярными комплексами хроматина, повышенной экспрессией Ki67 и незначительным уменьшением экспрессии PTEN в отдельных эпителиальных клетках. ЭИН (рис. 1в, г, д, см. на вклейке) выявляется в виде очага 2–3 мм в диаметре с комплексированием желез, малым содержанием стромы (<50%), атипией эпителиальных клеток, относительно высоким Ki67 и потерей экспрессии PTEN [14]. ЭАК (рис. 1е см. на вклейке) характеризуется выраженной атипией клеток и ядер эпителиальных элементов в пределах предшествующих структур без нарушения целостности базальной мембраны. Отличительными особенностями ЭАК служат отсутствие инвазии стромы опухолевыми клетками, сохранность предшествующих структур эндометрия и базальных желез, наличие воспалительной инфильтрации опухолево-измененного эпителиального пласта при отсутствии ее в окружающем эндометрии [16].

Иммуногистохимическая характеристика экспрессии E-кадгерина, β-катенина и эзрина (рис. 2 см. на вклейке)

При иммуногистохимическом исследовании E-кадгерин выявлялся в железистом и покровном эпителии неизмененного эндометрия в мембранной части клеток. Мембранная экспрессия E-кадгерина в железистых клетках эндометрия происходит главным образом в пролиферативной фазе и уменьшается в секреторную фазу. Кроме того, экспрессия E-кадгерина наблюдается и в функциональном, и в базальном слое, с преобладанием в базальном слое. Однако при изучении нами патологических процессов наблюдалось появление E-кадгерина и в цитоплазме клеток. Соотношения мембранной и цитоплазматической локализации E-кадгерина варьировало при разных видах патологии эндометрия (рис. 3а 
см. на вклейке). В нормальном эндометрии E-кадгерин выявлялся в мембране эпителиальных клеток эндометрия, определялась высокая экспрессия, составляя от 5 до 6 баллов, среднее значение составило 5,5±0,4. В ПГЭ преобладала мембранная экспрессия E-кадгерина от 4 до 6 баллов, среднее значение – 4,33±1,87, однако появлялись единичные клетки с продуктами реакции в цитоплазме, экспрессия E-кадгерина колебалась от 0 до 2 баллов и в среднем составила 1,20±1,10. При КГЭ без атипии преобладала цитоплазматическая экспрессия E-кадгерина, колеблющаяся от 2 до 4 баллов, среднее значение – 3,5±1,94, единичные клетки с продуктами реакции сохранились мембранно, экспрессия E-кадгерина от 0 до 2 баллов, среднее значение – 1,78±1,20. В случаях КАГЭ преобладала высокая экспрессия E-кадгерина цитоплазматически, от 4 до 6 баллов и среднее значение 4,33±1,8; мембранно продукт реакции выявлялся в единичных клетках от 0 до 2 баллов и в среднем экспрессия E-кадгерина составила 1,20±1,10 (рис. 3а см. на вклейке). При ЭИН отмечалась мембранная слабая экспрессия маркера – от 0 до 2 баллов, среднее значение – 1,20±1,10, в цитоплазме эпителиальных клеток E-кадгерин не экспрессировал, лишь в одном очаге была обнаружена слабая экспрессия маркера – от 0 до 1 балла, среднее значение – 0,50±1,0. E-кадгерин в раковых клетках ЭАК экспрессировал цитоплазматически, лишь в одном очаге обнаружена слабая экспрессия маркера, которая составила от 0 до 1 балла, среднее значение – 0,50±1,0, мембранно не экспрессировал.

Таким образом, особенности экспрессии E-кадгерина связаны с тем, что по мере прогрессии заболевания от ПГЭ до КАГЭ происходит потеря его мембранной специфической локализации, отражающей функциональную активность, и напротив, свободное накопление E-кадгерина наблюдается в цитоплазме клеток, а в клетках ЭИН и ЭАК E-кадгерин не экспрессирует.

При иммуногистохимическом исследовании β-катенин выявлялся в железистом и покровном эпителии неизмененного эндометрия в мембранной части клеток. Однако при развитии патологических процессов наблюдалось появление β-катенина и в цитоплазме клеток. Соотношения мембранной и цитоплазматической локализации β-катенина варьировало при разных видах патологии эндометрия (рис. 3б см. на вклейке). В нормальном эндометрии β-катенин выявлялся в мембране эпителиальных клеток эндометрия, определялась высокая экспрессия, составляя от 5 до 6 баллов, среднее значение составило 5,5±0,4. В ПГЭ преобладала мембранная экспрессия β-катенина – от 4 до 6 баллов, среднее значение – 4,33±1,87, однако появлялись единичные клетки с продуктами реакции в цитоплазме, экспрессия β-катенина колебалась от 0 до 2 баллов и в среднем составила 1,20±1,10. При КГЭ без атипии преобладала цитоплазматическая экспрессия β-катенина, колеблющаяся 2 до 4 баллов, среднее значение – 3,5±1,94, единичные клетки с продуктами реакции сохранились мембранно, экспрессия β-катенина от 0 до 2 баллов, среднее значение – 1,78±1,20. В случаях КАГЭ преобладала высокая экспрессия β-катенина цитоплазматически, от 4 до 6 баллов, и среднее значение 4,33±1,8; мембранно продукт реакции выявлялся в единичных клетках от 0 до 2 баллов и в среднем экспрессия β-катенина составила 1,20±1,10. При ЭИН преобладала цитоплазматическая экспрессия β-катенина, колеблющаяся 2 до 4 баллов, среднее значение – 3,5±1,94, единичные клетки с продуктами реакции сохранились мембранно, экспрессия β-катенина от 0 до 2 баллов, среднее значение – 1,78±1,20. В раковых клетках ЭАК продукт реакции выявлялся в единичных клетках от 0 до 2 баллов, и в среднем экспрессия β-катенина составила 1,20±1,10, β-катенин в мембране не экспрессировал, лишь в одном очаге была обнаружена слабая экспрессия маркера – от 0 до 1 балла, среднее значение – 0,50±1,0.

При иммуногистохимическом исследовании эзрин выявлялся в железистом и покровном эпителии неизмененного эндометрия в области апикальной мембраны клеток. Однако при развитии патологических процессов наблюдалось появление эзрина и в цитоплазме клеток. Соотношения мембранной и цитоплазматической локализации эзрина варьировало при разных видах патологии эндометрия. В нормальном эндометрии эзрин выявлялся в мембранной части эпителиальных клеток эндометрия, определялась высокая экспрессия, составляя от 4 до 6 баллов, среднее значение составило 4,33±1,87. В ПГЭ преобладала мембранная экспрессия эзрина от 4 до 6 баллов, среднее значение – 4,33±1,87, однако появлялись единичные клетки с продуктами реакции в цитоплазме, экспрессия эзрина колебалась от 0 до 2 баллов и в среднем составила 1,20±1,10. При КГЭ без атипии преобладала цитоплазматическая экспрессия эзрина, колеблющаяся от 3 до 5 баллов, среднее значение – 3,5±1,94, единичные клетки с продуктами реакции сохранились мембранно, экспрессия эзрина от 1 до 2 баллов, среднее значение – 1,78±1,20. В случаях КАГЭ и ЭИН преобладала высокая экспрессия эзрина цитоплазматически – от 4 до 6 баллов, среднее значение 4,33±1,8; мембранно продукт реакции выявлялся в единичных клетках – от 0 до 2 баллов, и в среднем экспрессия эзрина составила 1,20±1,10. Эзрин в раковых клетках ЭАК экспрессировал преимущественно цитоплазматически, колебался от 5 до 6 баллов, среднее значение 5,5±0,4, а в мембранной части клеток ЭАК эзрин не экспрессировал, лишь в одном очаге была обнаружена слабая экспрессия маркера, от 0 до 1 балла, среднее значение – 0,50±1,0 (рис.3в см. на вклейке).

Обсуждение

Резюмируя полученные данные исследования, следует отметить, что особенности экспрессии Е-кадгерина, β-катенина и эзрина связаны с тем, что по мере прогрессии заболевания от ПГЭ до КАГЭ происходит потеря их мембранной локализации, отражающей функциональную активность, и напротив, свободное накопление Е-кадгерина, β-катенина и эзрина наблюдается в цитоплазме клеток. В ЭИН и ЭАК Е-кадгерин не экспрессирует, а β-катенин, эзрин сохраняются цитоплазматически. Изменение локализации Е-кадгерина и β-катенина, вероятно, связано с нарушением межклеточных контактов, максимальное проявление которого происходит при ЭАК. Таким образом, по мере прогрессии ГЭ до КАГЭ теряются межклеточные контакты и нарастает уровень экспрессии Е-кадгерина, β-катенина, эзрина. Максимальное значение уровня экспрессии маркеров обнаруживается до развития инвазивного рака эндометрия, что, вероятно, согласуется с данными о значении в канцерогенезе преимущественно генов супрессоров рака [6, 8, 9]. Снижение уровня экспрессии мембранного Е-кадгерина, β-катенина и эзрина в ЭАК может быть связано с процессом эпителиально-мезенхимальной трансформации, лежащей в основе готовности к инвазивному росту при ЭИН и самим инвазивным ростом при ЭАК. Мы установили, что мембранная локализация Е-кадгерина, β-катенина и эзрина теряются в процессе канцерогенеза от ПГЭ до ЭАК. Цитоплазматическая локализация не позволяет белкам осуществлять их функцию в формировании межклеточных контактов и адгезии. Напротив, она может свидетельствовать о нарушении транспорта Е-кадгерина, β-катенина и эзрина в зону межэпителиальных контактов как за счет дефектов транспортных систем, так и нарушении структуры самих маркеров.

Заключение

Экспрессия Е-кадгерина, β-катенина и эзрина возрастает при ПГЭ и КГЭ, достигает своего апогея на стадии КАГЭ и снижается при ЭИН и ЭАК.

Особенности экспрессии Е-кадгерина, β-катенина и эзрина связаны с тем, что по мере прогрессии заболевания от простой ГЭ до КАГЭ происходит потеря их мембранной специфической локализации, отражающей функциональную активность, и напротив, свободное накопление Е-кадгерина, β-катенина и эзрина наблюдается в цитоплазме клеток. Изменение локализации Е-кадгерина, β-катенина и эзрина, вероятно, связано с нарушением межклеточных контактов, максимальное проявление которого происходит в ЭАК и отражает эпителиально-мезенхимальную тарнсформацию на стадиях КАГЭ, ЭИН и ЭАК.

Молекулярные и морфологические особенности КАГЭ и ЭИН во многом стереотипны, включая потерю специфической мембранной локализации β-катенина, E-кадгерина и эзрина от простой ГЭ до ЭАК, но отличаются по уровню экспрессии генов β-катенина, E-кадгерина и эзрина в цитоплазме эпителиальных клеток ЭАК, а также по экспрессии PTEN.

Полученные результаты клинико-анамнестических, диагностических и иммуногистохимических исследований в приведенных группах больных могут обосновать дифференцированный подход к выбору тактики лечения больных с различными формами ГЭ.

References

1. Wright T.C., Holinka C.F., Ferenczy A., Gatsonis C.A., Mutter G.L., Nicosia S., Richart R.M. Estradiol-induced hyperplasia in endometrial biopsies from women on hormone replacement therapy. Аm. Surg. Pathol. 2002 26(10): 1269-75.
2. Mutter C.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group. Gynecol. Oncol. 2000; 76(3): 287-90.
3. Trimble C.L., Kauderer J., Zaino R., Silverberg S., Lim P.C., Burke J.J. 2nd et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 2006; 106(4): 812-9.
4. Kurosawa H., Ito K., Nikura H., Takano T., Nagase S., Utsunomiya H. et al. Hysteroscopic inspection and total curettage are insufficient for discriminationg endometrial cancer from atypical endometrial hyperplasia. Tohoku J. Exp. Med. 2012; 228(4): 365-70.
5. Becker S.F., Langhe R., Huang C., Wedlich D., Kashef J. Giving the right tug for migration: cadherins in tissue movements. Arch. Biochem. Biophys. 2012; 524(1): 30-42. doi: 10.1016/j.abb.2012.02.013.
6. Carico E., Atlante M., Giarnieri E., Raffa S., Bucci B., Giovagnoli M.R., Vecchione A. E-cadherin and alpha-catenin expression in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium. Anticancer Res. 2010; 30(12): 4993-7.
7. Grabowska M.M., Day M.L. Soluble E-cadherin: more than a symptom of disease. Front. Biosci. (Landmark Ed). 2012; 17: 1948–64.
8. Shih H.C., Shiozawa T., Miyamoto T., Kashima H., Feng Y.Z., Kurai M., Konishi I. Immunohistochemical expression of E-cadherin and beta-catenin in the normal and malignant human endometrium: an inverse correlation between E-cadherin and nuclear beta-catenin expression. Anticancer Res. 2004; 24(6): 3843-50.
9. Klaus A., Birchmeier W. Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat. Rev. Cancer. 2008; 8(5): 387-98. Brigidi G.S., Bamji S.X. Cadherin-catenin adhesion complexes at the synapse. Curr. Opin. Neurobiol. 2011; 21(2): 208-14. doi: 10.1016/j.conb.2010.12.004.
10. Buda A., Pignatelli M. E-cadherin and the cytoskeletal network in colorectal cancer development and metastasis. Cell Commun. Adhes. 2011; 18(6): 133-43. doi: 10.3109/15419061.2011.636465.
11. Tan O., Ornek T., Fadiel A., Carrick K.S., Arici A., Doody K. et al. Expression and activation of the membrane-cytoskeleton protein ezrin during the normal endometrial cycle. Fertil. Steril. 2012; 97(1): 192-9. e2.
12. Slater M., Cooper M., Murphy C.R. The cytoskeletal proteins alpha-actinin, ezrin, and talin are De-expressed in endometriosis and endometrioid carcinoma compared with normal uterine epithelium. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2007; 15(2): 170-4.
13. Kane S.E., Hecht J.L. Endometrial intraepithelial neoplasia terminology in practice: 4-year experience at a single institution. Int. J. Gynecol. Pathol. 2012; 31(2): 160-5.
14. Серов В.Н. Метаболический синдром: гинекологические проблемы. Акушерство и гинекология. 2006; Приложение: 9-10. [Serov V.N. Metabolic syndrome: gynecological problems. Obstetrics and gynecology. 2006; Suppl.: 9-10. In Russ.]
15. Asaturova A.V. Modern approaches to the diagnosis of endometrial hyperplastic processes on the basis of molecular biological studies. Diss. M.; 2011: 7-9. In Russ.

About the Authors

Kogan Yevgeniya Altarovna, MD, Prof, Head of the 1st Pathology Department, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79265331271. E-mail: e_kogan@oparina4.ru
Askolskaya Svetlana Ivanovna, MD, leading researcher at the Department of General Surgery, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79250060611. E-mail: askolskayas@mail.ru
Sagindykova Rauanna Rayimbekovna, postgraduate, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +77016242439. E-mail: sagindykova.r@mail.ru
Fayzullina Nafisa Munavarovna, Senior Researcher, 1st Pathology Department, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79164534087. E-mail: nafisa05@inbox.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.