Bilateral congenital diaphragmatic hernia: Complexities of prenatal prognosis and reproductive counseling of a family

Zaretskaya N.V., Burov A.A., Podurovskaya Yu.L., Voevodin S.M., Ekimov A.N., Trofimov D.Yu., Lyapin V.M., Shchegolev A.I., Luzhina I.A., Demidov V.N., Degtyarev D.N.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Background. Bilateral congenital diaphragmatic hernia (BCDH) in a neonate and a fetus is a rare congenital malformation with a poor prognosis.
Case description. A clinical example has shown that the prenatal diagnosis of BCDH by visual methods is more effective in using not only ultrasonography, but also fetal magnetic resonance imaging. A clinical analysis of the genealogy and phenotypes of all family members is of importance in defining the type of BCDH inheritance and in predicting the future of descendants.
Conclusion. Assisted reproductive technologies will be able to reduce the risk for rebirth of an infant with diaphragmatic hernia.

Keywords

bilateral congenital diaphragmatic hernia
congenital diaphragmatic hernia study group
prenatal diagnosis
medical genetic counselling
reproductive prognosis
fetal magnetic resonance imaging
fetal ultrasound diagnosis

Врожденные диафрагмальные грыжи (ВДГ) являются одной из наиболее часто встречающихся аномалий развития у новорожденных – в среднем 1/2000–3000 родов. Без экстренной хирургической помощи большая часть детей с ВДГ погибает в первые часы жизни. Согласно данным Росстата, «Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения» (Q00-Q99 МКБ-10) занимают второе место среди причин перинатальной смертности в Российской Федерации, составляя в 2010 году 4,7% всех случаев мертворождения [1].

Пренатальная диагностика пороков развития вообще и диафрагмальной грыжи в частности не всегда бывает успешной на ранних сроках беременности (до достижения плодом возраста жизнеспособности). Большинство случаев ВДГ (67%) удается диагностировать только в конце II–III триместрах беременности [2–5].

ВДГ является весьма гетерогенной группой аномалий развития по своим анатомическим, морфологическим и генетическим характеристикам. При сочетании ДГ с другими аномалиями развития патология чаще имеет установленную генетическую этиологию – хромосомную и моногенную. Среди хромосомных синдромов ДГ встречает при трисомии 13 (синдром Патау), трисомии 18 (синдром Эдвардса), делеции короткого плеча хромосомы 4 (синдром Вольфа–Хиршхорна), тетрасомии по короткому плечу хромосомы 12 (синдром Паллистера–Киллиана), а также при более редких вариантах хромосомных аберраций – del 1q, 3q, 8p, 8q, 15q, dup 1q,2p,4q, 22q [6–8].

Среди моногенных форм множественных аномалий развития, включающих ДГ, наиболее известны аутосомно-доминантные синдромы Cornelii de Lange, Kabuki [9], аутосомно-рецессивные синдромы – Fryns, летальный синдром множественных птеригиумов [10], синдром Donnai–Barrow [11, 12], а также X-сцепленные рецессивные синдромы (пентада Кантрелла, Симпсона–Голаби и ряд других).

Для многих генных и хромосомных синдромов, включающих в себя ДГ, современные методы молекулярного анализа позволили установить первичный генный дефект [12].

Изучается роль врожденных моногенных аутосомно-доминанатных дефектов соединительной ткани, которые могут приводить к развитию ДГ в частности, синдрома Марфана, Элерса–Данлоса [13, 14]. Более того, установлено наличие локусов- кандидатов, ответственных за формирование дефектов соединительной ткани, в том числе и ДГ. При синдроме Марфана обсуждается роль мутации FBN1 [14]. Описан синдром микроделеции 15q24, при котором наблюдается системное поражение соединительной ткани с формированием ДГ [15].

Особый интерес представляют собой Х-сцепленные генетические синдромы, включающие с себя ВДГ. Известно преобладание среди больных с данной патологией лиц мужского пола. По данным литературы [16, 17], гендерное соотношение при ДГ составляет 2 мальчика : 1 девочка. Установлено наличие мутаций рядя генов, локализованных на Х хромосоме при пентаде Кантрелла Хq25-26.1, Х-сцепленном синдроме MIDAS (микрофтальмия с линейными дефектами кожи) [18], мутация на коротком плече Х-хромосомы в виде микродупликации Xq12q13.1, затрагивающей ген EFNB1 [19].

Изолированные односторонние ДГ, как правило, имеют мультифакториальную природу. Предполагается влияние средовых тератогенных факторов в период формирования купола диафрагмы на 5–8 неделях эмбрионального развития.

В экспериментах на животных показано влияние ретинола на процесс возникновения ВДГ и гипоплазии легких за счет супрессии гена Midkine, участвующего в выработке фактора роста легочной ткани (RA-responsive growth factor) [20–22]. Роль уровня ретинола в развитии ВДГ подтверждена при исследовании новорожденных и их матерей [23]. Также обсуждается влияние диабета беременной, приема противосудорожных и некоторых психотропных препаратов. При этом большинство случаев изолированных ДГ являются спорадическими с низким риском повторения в семье.

Двусторонние изолированные ДГ являются намного более редкой патологией и составляют примерно 1% всех ДГ и более характерны для семейных случаев (не спорадических). Роль генетических причин в возникновении данной аномалии существенно выше. Двусторонние ДГ встречаются в 20% описанных семейных случаев данной патологии [24, 25].

A.P. Machado с соавт. [26] сообщили о случае двусторонней ДГ у двух плодов из монохориальной биамниотической двойни. Высокая конкордантность признака у монозиготных близнецов является убедительным свидетельством наличия одинакового первичного генетического дефекта у обоих плодов.

Представляем наблюдение семейного случая двусторонней изолированной ДГ.

Ребенок пациентки Ш., от вторых своевременных оперативных родов.

Семейный анамнез. Мать: 41 г., соматические заболевания – эпидемический паротит в детстве, анемия. Имеет особенности фенотипа- миопию высокой степени, плоскостопие, гипермобильность суставов кистей рук и стоп.

Брак I, неродственный. Отец: 41 г., здоров (военнослужащий), особенности фенотипа – при гастроскопии обнаружена небольшая ДГ, брак I. Кариотипы супругов 46,ХХ, 46, ХУ. Генеалогия: у матери пациентки – рак молочной железы, у свекра – пупочная грыжа больших размеров (умер от осложнений грыжи).

I беременность в 1993 г. завершилась своевременными родами, родился мальчик массой 3600 г, ростом 52 см, умер через 2 часа. По данным патолого-анатомического исследования у ребенка имелась ложная левосторонняя ДГ, других аномалий развития не обнаружено. II беременность в 1995 г. завершилась искусственным абортом без осложнений.

III беременность в 2011 г. – настоящая. В I триместре обнаружен кандидозный вульвовагинит, II триместр – без осложнений, биохимический скрининг II – в норме, в сроке 19 недель по данным ультразвукового исследования (УЗИ) у плода обнаружена левосторонняя ДГ больших размеров, единственная артерия пуповины. От молекулярного кариотипирования плода путем кордоцентеза семья отказалась. В III триместре развилось многоводие, анемия.

В 39–40 недель беременности в связи с излитием околоплодных вод без начала родовой деятельности было проведено родоразрешение путем операции кесарева сечения. Извлечен живой доношенный мальчик, массой 3668 г, ростом 51 см. Оценка по шкале Апгар – 2/4/5 баллов, в родильном зале проводились реанимационные мероприятия в полном объеме c достижением стабилизации для проведения транспортировки в профильное отделение.

При поступлении из родильного зала в отделение хирургии, реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии крайняя степень тяжести состояния ребенка была обусловлена прогрессированием гипоксемии на фоне легочной гипертензии, ассоциированной с гипоплазией обоих легких. С рождения проводилась высокочастотная осцилляторная искусственная вентиляция легких в максимально жестких режимах, терапия легочной гипертензии ингаляцией оксида азота в дозировке 20–40 ppm, кардиотоническая терапия высокими дозами адреномиметиков (допамин, добутамин, адреналин), вводился перорально силденафил. Диагноз двухсторонней ВДГ подтвержден по данным рентгенологического (рис. 1 см. на вклейке) и ультразвукового обследования. Но, несмотря на проводимую интенсивную терапию, состояние ребенка прогрессивно ухудшалось и через 4,5 часа констатирована смерть ребенка.

Произведена оценка фенотипа ребенка врачом-генетиком, при которой внешних признаков дисэмбриогенеза и признаков синдромальной патологии выявлено не было.

При патологоанатомическом исследовании тела умершего новорожденного установлено наличие двусторонней ложной ДГ больших размеров. Обнаружены крупные дефекты в правом и левом куполе диафрагмы размерами справа 4х4 см, слева – 5х5 см. Через дефекты в диафрагме часть органов брюшной полости эвентрирована в правую и левую плевральные полости. В правой плевральной полости расположена правая доля печени с желчным пузырём, в левой плевральной полости расположены левая доля печени, селезенка, желудок, часть толстой кишки, в частности, слепая кишка с червеобразным отростком, восходящий и поперечно-ободочный отделы толстой кишки. Правое и левое легкое в состоянии гипоплазии, поджаты к корням легких. Сердце и органы средостения смещены вправо от срединной линии тела (рис. 2 см. на вклейке).

Из образцов крови отца, матери и ребенка была выделена ДНК, которая в дальнейшем была проанализирована с помощью метода сравнительной геномной гибридизации на чипах (aCGH). В работе использовали SurePrint G3 180K arrays (Agilent, USA). В качестве референса использовали Male Human Reference DNA (Agilent, USA). Анализ полученных данных показал, что все выявленные CNVs у отца являются доброкачественными, а у матери и ребенка в chr7:26888579-26930268 положении 7-й хромосомы присутствует ранее не описанная CNV размером 41 kB. Преждевременно делать вывод о связи данной CNV с ВДГ, однако в любом случае очевидно, что данная CNV заслуживает дальнейшего исследования.

Семье была проведена медико-генетическая консультация, на которой обсуждались возможные типы наследования ДГ и прогноз будущего потомства.

Обсуждение

Пренатальная диагностика изолированной двусторонней ДГ является сложной задачей. В нашем наблюдении УЗИ во время беременности позволило предположить наличие только левосторонней ДГ. Данные литературы также свидетельствуют о сложностях ультразвуковой пренатальной диагностики двусторонней ДГ [27, 28]. При данной патологии бóльшую эффективность и высокую информативность в пренатальном периоде показывает магнитно-резонансная томография (МРТ) [27–29], которая, очевидно, должная войти в протокол обследования при наличии ВДГ плода, особенно в случаях предполагаемой хирургической коррекции. Особую трудность при ультразвуковой визуализации представляет дифференцировка ткани печени и легкого. Использование же МРТ позволяет во всех случаях не только достоверно различить ткани различных органов, но и уточнить их топографию, в том числе и при посмертном исследовании [30]. На рис. 3 (см. на вклейке) показаны возможности МРТ в пренатальной диагностике двусторонней ДГ.

Для данной семьи было чрезвычайно важным установить корректный прогноз будущего потомства и рационально определить сценарий планирования следующей беременности.

Тип наследования ВДГ в данном клиническом случае остался неясным, потенциально оказались возможны все распространенные варианты наследования генетической патологии:

  • мультифакториальный с семейным накоплением;
  • аутосомно-рецессивный – так как имелись два ребенка с однотипной патологией в одном браке;
  • аутосомно-доминантный – особенности фенотипов мужа и свекра, умеренно выраженные признаки дисплазии соединительной ткани у пациентки (плоскостопие, гипермобильность суставов кистей рук и стоп, миопия);
  • Х-сцепленный рецессивный – два больных сибса были мужского пола. Риск повторного рождения ребенка с ДГ в данной семье определен как высокий, генетический характер патологии не вызывает сомнения.

Учитывая потерю двух детей с ВДГ, а также возраст женщины 41 год, семье было рекомендовано использовать возможности вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с применением донорских клеток – и мужских, и женских. Данная тактика позволит свести к минимуму риск рождения ребенка с аномалиями развития, в том числе и с ВДГ. В данной ситуации использование методов ВРТ с полной донацией эмбриона, на наш взгляд, представляется наиболее оптимальным альтернативным способом помощи семье в рождения здорового ребенка.

References

  1. Shchegolev A.I., Pavlov K.A., Dubova E.A., Frolova O.G. Stillbirth rates in the subjects of the Russian Federation in 2010. Arhiv patologii. 2013; 2: 20-24 (in Russian)
  2. Петриковский Б.М., Медведев М.В., Юдина Е.В. Врожденные пороки развития: пренатальная диагностика и тактика. М.: Реальное время; 1999. 50с. [Petrikovskij B.M., Medvedev M.V., Judina E.V. Vrozhdennye poroki razvitija: prenatal’naja diagnostika i taktika. M.: Real’noe vremja, 1999. 50 p. (in Russian)
  3. Burov A.A., Podurovskaya Yu.L., Zaretskaya N.V., Andronova N.A. Demidov V.N., Gus A.I., Lyapin V.M., Shchegolev A.I., Baibarina E.N. The differential diagnosis of congenital diaphragmatic hernia fetuses and newborns. In: Proceedings of XIII All-Russian Scientific Forum „Mother and Child”. Moscow; 2012: 410-1. (in Russian)
  4. Britto I.S., Regina Silva Herbest S., Tedesco G.D., Drummond C.L., Bussamra L.C., Araujo Júnior E. et al. Prenatal diagnosis of a fetus with ring chromosomal 15 by two- and three-dimensional ultrasonography. Case Rep. Obstet. Gynecol. 2014; 2014: 495702.
  5. Tudorache S., Chiuţu L.C., Iliescu D.G., Georgescu R., Stoica G.A., Simionescu C.E. et al. Prenatal diagnosis and perinatal outcome in congenital diaphragmatic hernia. Single tertiary center report. Rom. J. Morphol. Embryol. 2014; 55(3): 823-33.
  6. Howe D.T., Killby M.D., Sirri H., Barker G.M., Roberts E., Davison E.V. et al. Structural chromosome anomalies in congenital diaphragmatic hernia. Prenat. Diagn. 1996; 16(11): 1003-1009.
  7. Lurie I.W. Where the look for genes related to diaphragmatic hernia? Genet. Couns. 2003; 14(1): 75-93.
  8. Biggio J.R.Jr., Descartes M.D., Carroll A.J., Holt R.L. Congenital diaphragmatic hernia: is 15q26.1-26.2 a candidate locus? Am. J. Med. Genet. A. 2004; 126A(2): 183-5.
  9. Donadio A., Garavelli L., Banchini G., Neri G. Kabuki syndrome and diaphragmatic defects: a frequent association in non-Asian pacients? Am. J. Med. Genet. 2000; 91(2): 164-5.
  10. Entezami M., Runkel S., Kunze J., Weitzel H.K., Becker R. Prenatal diagnosis of a lethal multiple pterygium syndrome type II. Case report. Fetal Diagn. Ther. 1998; 13(1): 35-8.
  11. Stevenson R.E., Hall J.G., eds. Human malformations and related anomalies. 2nd ed. Oxford University Press; 2006: 214-7.
  12. Kantarci S., Donahoe P. Congenital diaphragmatic hernia (CDH) etiology as revealed by pathway genetics. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2007; 145C(2): 217-26.
  13. Lin I.C., Ko S.F., Shieh C.S. Recurrent congenital diaphragmatic hernia in Ehlers-Danlos syndrome. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2006; 29(5): 920-3.
  14. Stheneur C., Faivre L., Collod-Béroud G., Gautier E., Binquet C., Bonithon-Kopp C. et al. Prognosis factors in probands with an FBN1 mutation diagnosed before the age of 1 year. Pediatr. Res. 2011; 69(3): 265-70.
  15. Van Esch H., Backx L., Pijkels E., Fryns J.P. Congenital diaphragmatic hernia is part of the new 15q24 microdeletion syndrome. Eur. J. Med. Genet. 2009; 52(2-3): 153-6.
  16. Clements B.Congenital malformations of the lungs and airways. In: Taussig L.M., Landau L.I., eds. Pediatric respiratory medicine. St. Louis: Mosby; 1999: 1106-36.
  17. Chukwu J., Iro C., Donoghue V., McCallion N., Murphy J.F., Quinn F. et al. Congenital diaphragmatic hernia: neonatal outcomes following referral to a paediatric surgical centre. Ir. Med. J. 2009; 102(8): 260-1.
  18. Allanson J., Richter S. Linear skin defects and congenital microphthalmia: a new syndrome at Xp22.2. J. Med. Genet. 1991; 28(2): 143-4.
  19. Petit F., Andrieux J., Holder-Espinasse M. Xq12q13.1 microduplication encompassing the EFNB1 gene in a boy with congenital diaphragmatic hernia. Eur. J. Med. Genet. 2011; 54(5): e525-7.
  20. Doi T., Shintaku M., Dingemann J., Ruttenstock E., Puri P. Downregulation of Midkine gene expression and its response to retinoic acid treatment in the nitrofen-induced hypoplastic lung. Pediatr. Surg. Int. 2011; 27(2): 199-204.
  21. Lewis N.A., Holm B.A., Rossman J., Swartz D., Glick P.L. Late administration of antenatal vitamin A promotes pulmonary structural maturation and improves ventilation in the lamb model of congenital diaphragmatic hernia. Pediatr. Surg. Int. 2011; 27(2): 119-24.
  22. Ruttenstock E.M., Doi T., Dingemann J., Puri P. Prenatal administration of retinoic acid upregulates connective tissue growth factor in the nitrofen CDH model. Pediatr. Surg. Int. 2011; 27(6): 573-7.
  23. Beurskens L.W., Tibboel D., Lindemans J., Duvekot J.J., Cohen-Overbeek T.E., Veenma D.C. et al. Retinol status of newborn infants is associated with congenital diaphragmatic hernia. Pediatrics. 2010; 126(4): 712-20.
  24. Crane J.P. Familial congenital diaphragmatic hernia: prenatal diagnostic approach and analysis of twelve families. Clin. Genet. 1979; 16(4):244-52.
  25. Neville H.L., Jaksic T., Wilson J.M., Lally P.A., Hardin W.D. Jr., Hirschl R.B., Lally K.P. Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. Bilateral congenital diaphragmatic hernia. J. Pediatr. Surg. 2003; 38(3): 522-4.
  26. Machado A.P., Ramalho C., Portugal R., Brandão O., Carvalho B., Carvalho F. et al. Concordance for bilateral congenital diaphragmatic hernia in a monozygotic dichorionic twin pair - first clinical report. Fetal Diagn. Ther. 2010; 27(2): 106-9.
  27. Hiasa K.I., Fujita Y., Fukushima K., Nagata K., Taguchi T., Wake N. Ultrasound and MR images of prenatally diagnosed bilateral congenital diaphragmatic hernia, a rare variation of CDH. Clin. Imaging. 2012; 36(5): 639-42.
  28. Alamo L., Reinberg O., Vial Y., Gudinchet F., Meuli R. Comparison of foetal US and MRI in the characterisation of congenital lung anomalies. Eur. J. Radiol. 2013; 82(12): e860-6.
  29. Benachi A., Cordier A.G., Cannie M., Jani J. Advances in prenatal diagnosis of congenital diaphragmatic hernia. Semin. Fetal Neonatal Med. 2014; 19(6): 331-7.
  30. Tumanova U.N., Bychenko V.G., Liapin V.M., Voevodin S.M., Shchegolev A.I. Congenital diaphragmatic hernia in a newborn: MRI - pathomorphological comparisons. Medicinskaja vizualizacija. 2014; 4: 72-83 (in Russian)

About the Authors

Zaretskaya Nadezhda Vasilyevna, candidate of medical science, senior research collaborator, laboratory for reproductive genetics, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382410. E-mail: znadezda@yandex.ru
Burov Artem Alexandrovich, anesthesiologist- resuscitator, the department of surgery, resuscitation and intensive therapy of the newborns of the division of neonatology and pediatrics of Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381424. E-mail: a_burov@oparina4.ru
Podurovskaya Ulya Leonidovna, PhD, the chief of the department of surgery, resuscitation and intensive therapy of the newborns of the division of neonatology and pediatrics of Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perenatology, Ministry of Health and Social Development of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381424. E-mail: y_podurovskaya@oparina4.ru
Voevodin Sergey Mihaylovich, MD, professor, head of the visual diagnostics department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology,
Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382529. E-mail: s_voevodin@oparina4.ru
Ekimov Aleksei Nikolayevich, Clinical Laboratory Diagnosis Physician, Laboratory of Molecular Genetic Methods, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954384951. E-mail: a_ekimov@oparina4.ru
Trophimov Dmitrii Yurievich, PhD in medical sciences, Head of Laboratory of molecular genetic methods, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954384951. E-mail: d_trofimov@oparina4.ru
Lyapin Vyacheslav Mihaylovich, doctor-pathologist of 2nd department for pathological anatomy, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology,
Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382892. E-mail: v_lyapin@oparina4.ru
Shegolev Alexander Ivanovich, doctor of medical science, professor, head of 2nd department for pathological anatomy, Research Center of Obstetrics,
Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin str. 4. Tel.: +74954382892. E-mail: ashegolev@oparina4.ru
Lugina Irina Mihaylovna, doctor-radiologist of the visual diagnostics department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology,
Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954387647. E-mail: i_lugina@oparina4.ru
Degtyarev Dmitry Nikolayevich, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of department of neonatology and pediatrics, Research Center of Obstetrics,
Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparin str. 4. E-mail: d_degtiarev@oparina4.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.