Каждый случай успешной беременности у женщин с почечным аллотрансплантатом представляет практический интерес для специалистов разного профиля. Такой интерес связан с изменением взглядов на задачи трансплантологии. После подтверждения надежности трансплантационных методов появилась необходимость полной социальной реабилитации таких пациентов, то есть принципиального улучшения качества жизни.
Одной из сторон качества жизни пациентов после трансплантации органов является способность реализовать репродуктивную функцию. Беременность у женщин с хронической болезнью почек (ХБП), в том числе у пациенток с трансплантированной почкой, сопряжена с высокой частотой акушерских и перинатальных осложнений. Кроме того, множество вероятных причин терминальной почечной недостаточности, приведшей к трансплантации, вносят различный вклад как в возможность наступления беременности, так и в течение гравидарного периода.
С медицинской точки зрения пациентка репродуктивного возраста, перенесшая успешную трансплантацию солидного органа со стабильной функцией трансплантата не менее года после операции, может считаться способной к деторождению [1]. Вместе с тем беременность у таких пациенток с высокой степенью риска сопряжена с ухудшением функции трансплантата, эпизодами отторжения, развитием оппортунистических инфекций [2]. Тератогенное влияние может иметь используемая иммуносупрессивная терапия, поэтому к беременности после трансплантации необходима подготовка с переходом на препараты, использование которых во время всего периода гестации имеет наименьший тератогенный потенциал.
По данным литературы, у женщин детородного возраста с функционирующим почечным трансплантатом частота беременности достигает 2–5% [3, 4], с благоприятными исходами в 65–92% случаев. По данным австралийского и новозеландского диализного и трансплантационного реестра за 40-летний период уровень материнской выживаемости составил 96% через 5 лет после родов, 92% через 10 лет, 83% через 15 лет и 75% через 20 лет. Случаев смерти матерей в дородовой и ранний послеродовой периоды зафиксировано не было. Пятилетняя выживаемость трансплантата среди рожавших пациенток составила 89%, у контрольной группы нерожавших пациенток – 85,3%; десятилетние показатели – 66,4 и 74,8%, пятнадцатилетние – 56,5 и 55,7% соответственно [5].
Все авторы, освещавшие вопросы беременности у пациенток с аллотрансплантатом, отмечают значительные вариации течения беременности в зависимости от исходного заболевания, длительности заместительной почечной терапии, предшествующей трансплантации, осложнений диализного периода и особенностей послеоперационного периода, а также общего количества трансплантаций у конкретной пациентки. Все это диктует необходимость индивидуального подхода к каждой беременности и определяет невозможность экстраполяции данных обзоров на всех пациенток с почечных транплантатом, у которых наступила беременность. Например, авторы обзора по выживаемости матерей и почечной выживаемости признают, что результаты исследования могут быть неприменимыми к пациенткам с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) [5].
Клиническое наблюдение
Пациентка Л., 42 года. В 8-летнем возрасте (1980 г.) диагностирован СД1, проводилась инсулинотерапия без стабильной компенсации углеводного обмена с вариабельностью гликемии от 3,0 ммоль/л до 16,0 ммоль/л. Микроальбуминурия не мониторировалась, протеинурия (ПУ) длительное время отсутствовала. Рецидивировала мочевая инфекция, прием уросептиков со слабым эффектом. В 24-летнем возрасте (1996 г.) по поводу очередного рецидива мочевой инфекции был назначен гентамицин, после чего впервые зарегистрировано повышение уровня сывороточного креатинина до 220 мкмоль/л. Тогда же впервые появилась артериальная гипертензия (АГ) с максимальными значениям АД 160 и 100 мм рт. ст., получала блокаторы кальциевых каналов (кордафлекс) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл). По поводу диабетической пролиферативной ретинопатии в 1997 г. и 1999 г. выполнены панретинальные лазеркоагуляции сетчатки. В 2000 г. пациентка достигла терминальной почечной недостаточности, начата заместительная почечная терапия программным гемодиализом. Процедуру гемодиализа переносила плохо: практически с момента формирования сосудистого доступа появились сильные боли за грудиной, не связанные с положением тела и физической нагрузкой. АГ приняла злокачественный характер и достигала 220 и 140 мм рт. ст. на фоне 4-компонентной антигипертензивной терапии. Непродолжительное время отмечала лихорадку, однако затем температура нормализовалась. Поиск причин лихорадки и кардиалгий не проводился. В 2003 г. выполнена родственная аллотрансплантация почки, функция трансплантата своевременная, однако уже в раннем послеоперационном периоде после начала иммуносупрессивной терапии (циклоспорин 150 мг, метипред 4 мг) появились сложности в контроле гликемии. Дважды производилась попытка ксенотрансплантации β-клеток поджелудочной железы без особого эффекта (гликированный гемоглобин (HbA1C) 9–11%). С 2009 г. переведена на помповую подачу инсулина, после чего удалось быстро достигнуть целевых значений гликемии (4,0–7,0) и HbA1с (5,6–6,8%).
В 2012 г. (39 лет) наступила первая, запланированная беременность на фоне приема циклоспорина 150 мг, метипреда 4 мг и азатиоприна под контролем концентрации иммуносупрессивных препаратов и функции трансплантата. Поступила в НЦАГиП на сроке 8 недель для обследования и выбора тактики дальнейшего ведения. По результатам проведенного обследования функция трансплантата удовлетворительная и соответствовала ХБП 3-й ст. (скорость клубочковой фильтрации 51 мл/мин (проба Реберга), сывороточный креатинин 118 мкмоль/л), минимальная ПУ (0,22 г/сут.), анемия легкой степени (гемоглобин 102 г/л), компенсация углеводного обмена (HbA1C 5,6% с отсутствием гипогликемий по данным суточного мониторирования гликемического профиля). Обращало на себя внимание незначительное повышение маркеров тромбинемии (положительный растворимый комплекс мономеров фибрина и уровень Д-димера 761 мкг/л при нормальных значениях до 500 мкг/л). Выполнено исследование аллельных полиморфизмов генов гемостаза: выявлен гетерозиготный полиморфизм гена фибриногена, генотип РАI-1 +/- и дефект гена тромбоцитарного рецептора коллагена.
Осмотрена окулистом: глазное дно стабильное (пролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз, состояние после 2 сеансов панретинальной лазеркоагуляции сетчатки), появились признаки начальной осложненной катаракты.
Выполнено суточное мониторирование АД (СМАД): выявлено выраженное повышение среднесуточного уровня АД с повышением нагрузки давлением (среднее АД за сутки 171 и 88 мм рт. ст., среднее АД в дневное время 169 и 88 мм рт. ст., среднее АД в ночное время 176 и 88 мм рт. ст., максимальное АД 197 и 108 мм рт. ст.).
Впервые выполнено эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), выявлены: небольшой аортальный стеноз, кальциноз фиброзного кольца аортального клапана с переходом на створки, незначительный митральный стеноз, кальциноз фиброзного кольца митрального клапана с переходом на основание задней створки, умеренный фиброз головок паппиллярных мышц, митральная регургитация 2–3-й степени, небольшое расширение полости левого желудочка (ЛЖ) и небольшая концентрическая гипертрофия. При этом глобальная сократимость ЛЖ в была пределах нормы и диастолическая функция ЛЖ была не нарушена. Трикуспидальная и пульмональная регургитация 2–3-й ст. Умеренная легочная гипертензия (давление в легочной артерии 43 мм рт. ст.).
Выявленные изменения по ЭхоКГ свидетельствовали о наличии у пациентки комбинированного и сочетанного порока сердца. Генез порока вероятнее всего септический, приобретенный во время программного гемодиализа.
После обследования был сформулирован диагноз: Сахарный диабет 1-го типа (помповая подача инсулина). Диабетическая пролиферативная ретинопатия обоих глаз. Состояние после панретинальной лазеркоагуляции от 1999 г. и 1997 г. Диабетическая нефропатия с исходом в терминальную почечную недостаточность (1999 г.). Программный гемодиализ 1999–2003 гг. Состояние после родственной аллотрансплантации почки (2003 г.), ХБП 3-й ст. Диабетическая полинейропатия. Анемия беременных сложного генеза легкой степени. Комбинированный и сочетанный порок сердца: митральный стеноз 1-й ст., аортальный стеноз 1-й ст., умеренная легочная гипертензия, митральная недостаточность II–III ст. Хроническая артериальная гипертензия. Недостаточность кровообращения IIа, 2(NYHA).
После проведенного клинико-лабораторного обследования пациентка была информирована о высоком риске пролонгирования беременности, однако от прерывания категорически отказалась. Пациентка продолжила получать инсулин при помощи помпы и иммуносупрессивную терапию в прежнем объеме, по поводу хронической АГ была сразу назначена трехкомпонентная антигипертензивная терапия (метилдопа 2000 мг/сут., амлодипин 5 мг/сут., метопролол 100 мг/сут.), однако профиль СМАД значительно не улучшился. Был добавлен доксазозин, доза титровалась до 6 мг/сут. Увеличение дозы амлодипина лимитировал потенциальный отрицательный инотропный эффект. В связи с явлениями гиперкоагуляции, а также выявленными аллельными полиморфизмами генов гемостаза к терапии добавлены профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов в сочетании с низкими дозами аспирина. Были назначены препараты железа и эритропоэтин-β. Рекомендовано динамическое исследование показателей функции трансплантата, концентрации циклоспорина, суточной ПУ, контроль СМАД и ЭхоКГ.
Следующая госпитализация была выполнена в 18–19 недель. Функция трансплантата удовлетворительная (скорость клубочковой фильтрации 42 мл/мин (проба Реберга), сывороточный креатинин 109 мкмоль/л), сохранялась минимальная ПУ (0,3 г/сут.), анемия легкой степени (гемоглобин 100 г/л), компенсация углеводного обмена. По данным СМАД отмечалась некоторая положительная динамика в виде снижения средних показателей АД за сутки (до 149 и 84 мм рт. ст., при этом среднедневное АД было 149 и 86 мм рт. ст., средненочное – 147 и 79 мм рт. ст., а максимальные цифры 164 и 92 мм рт. ст.). По данным ЭхоКГ легочная гипертензия не прогрессировала.
В 30 недель впервые зарегистрировано появление клинически значимой ПУ (максимально до 0,7 г/сут), что в сочетании с отсутствием эффекта от 4-компонентной антигипертензивной терапии позволяло говорить о присоединении преэклампсии на течение хронической АГ. Было принято решение о подготовке к родоразрешению. За неделю до родоразрешения отменен аспирин, за сутки – низкомолекулярный гепарин.
В 32 недели пациентка была родоразрешена путем кесарева сечения в нижнем маточном сегменте, родилась живая недоношенная девочка 1520 г, 40 см, оценка состояния по шкале Апгар 7/8 баллов. Кровопотеря составила 500 мл.
По данным обследования в раннем послеоперационном периоде ПУ отсутствовала, АД 130–152/84–90 мм рт. ст., обращала на себя внимание активация внутрисосудистого свертывания – увеличение Д-димеров до 2000 мкг/л, при этом показатели трансторакальной ЭхоКГ оставались спокойными, нормализовалось давление в легочной артерии. Учитывая тромбинемию и высокий риск тромботических осложнений, возобновлена терапия низкомолекулярным гепарином через 12 часов после родоразрешения.
Пациентка была выписана на 7-е сутки со стабильной функцией трансплантата (скорость канальцевой реабсорбции 108 мкмоль/л), под наблюдение нефролога и кардиолога по месту жительства. В течение последующих 3 лет функция трансплантата оставалась стабильной, уровень креатинина варьировал от 120 до 160 мкмоль/л. АГ удается корригировать тремя антигипертензивными препаратами. По данным ЭхоКГ сформировалась умеренная концентрическая гипертрофия левого желудочка, несколько возросло давление в легочной артерии (до небольшой легочной гипертензии).
Обсуждение
Продемонстрированное нами наблюдение интересно с многих позиций.
Оно иллюстрирует возможность успешной беременности у женщины с почечным аллотрансплантатом и ХБП третьей стадии при таких сопутствующих заболеваниях, как сахарный диабет, тяжелая артериальная гипертензия и комбинированный и сочетанный порок сердца. Такой успех стал возможным при условии интенсивного наблюдения командой специалистов и активной профилактики возможных гестационных осложнений.
Вероятность неблагоприятного исхода беременности у пациенток с ХБП выше, чем в общей популяции, так как сниженная функция почек ассоциирована с более высокой частотой акушерских и перинатальных осложнений. Причем риск неблагоприятного исхода беременности обратно пропорционален состоянию функции почек [6, 7].
Грозным и слабо предсказуемым осложнением такой беременности могла стать преэклампсия, тем более риск ее наслоения на хроническую АГ был крайне высок, поэтому начиная со 2-го триместра беременности мы регулярно мониторировали суточный профиль АД и ПУ. И именно по этой причине пациентка была родоразрешена буквально при первом появлении ПУ, не достигающей грамма.
Частота развития преэклампсии увеличивается у женщин с ХБП по мере ухудшения почечной функции, достигая 40% при уровне креатинина сыворотки 125–180 мкмоль/л и 60% и более – при значениях этого показателя выше 180 мкмоль/л [8]. В то же время острое почечное повреждение вследствие преэклампсии может существенно ускорить прогрессирование почечной недостаточности у женщин с исходной ХБП.
Достижения последних лет позволили подтвердить, что патологические процессы, приводящие к преэклампсии, начинаются задолго до ее первых клинических признаков. К сожалению, терапии, способной излечить от преэклампсии, в настоящее время не существует. Однако в нашем арсенале в настоящее время есть возможность ранней доклинической диагностики – определение маркеров преэклампсии [9–11], которые появляются за 5–7 недель до манифестации. В 2012 г. такое исследование не входило в перечень доступных. Поэтому мы ориентировались только на появление и быстрое нарастание ПУ, а также на утяжеление АГ и отсутствие эффекта от проводимой терапии.
Определение маркеров преэклампсии патогенетически обосновано: в основе преэклампсии лежит нарушение инвазии трофобласта, гипоперфузия и, как следствие, ишемия плаценты. Поврежденная плацента способна секретировать ряд веществ, ингибирующих процессы неоангиогенеза, в частности растворимый рецептор к сосудисто-эндотелиальному фактору роста (VEGF) или, как его еще называют, sFlt-1 (растворимая fms-подобная тирозинкиназа). Он связывается с эндотелием сосудов и с плацентарными факторами роста и ингибирует их ангиогенную активность [12]. VEGF является важнейшим фактором, обеспечивающим нормальное формирование и функционирование эндотелия, системное ингибирование VEGF приводит к генерализованной эндотелиальной дисфункции. Кроме того, VEGF экспрессируется в почке подоцитами и играет важнейшую локально-почечную роль (регуляцию клубочковой проницаемости, образование и поддержание фенестрации эндотелия капилляров клубочков и поддержание цитоскелета подоцитов). Дефицит гломерулярного VEGF приводит к формированию подоцитопатии, следствием чего и является ПУ.
Структурные и функциональные нарушения подоцитов при СД наблюдаются уже на ранних этапах формирования диабетической нефропатии, предшествуя развитию клинически значимой микроальбуминурии, то есть вскоре после манифестации СД. Таким образом, механизмы, лежащие в основе прогрессирующего гломерулярного поражения, универсальны и едины для преэклампсии, СД и других гломерулярных болезней почек. Именно поэтому присоединение преэклампсии было крайне нежелательным для данной пациентки, учитывая ее почечный прогноз.
Для профилактики преэклампсии мы проводили терапию низкомолекулярными гепаринами в сочетании с аспирином. Данные литературы свидетельствуют о преимуществе применения низкомолекулярных гепаринов в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты в качестве профилактики преэклампсии у пациенток с ХБП по сравнению с применением с этой целью только аспирина, доказавшего свою эффективность в профилактике преэклампсии в общей популяции [13]. Кроме этого, у пациенток с ХБП значимые аллельные полиморфизмы генов гемостаза способствуют прогрессированию почечной недостаточности из-за присоединения тромботической микроангиопатии в результате дополнительной локальной активации внутрисосудистого свертывания [14]. Риск присоединения тромботической микроангиопатии особенно высок при приеме иммуносупрессивных препаратов, применяемых после трансплантации. Ишемическое повреждение почек в сочетании с преэклампсией и диабетической нефропатией в нашем случае могли способствовать быстрому прогрессированию нефросклероза, поэтому гепаринопрофилактика имела за собой два основания: профилактика преэклампсии и присоединения тромботической микроангиопатии, ассоциированной с беременностью и применением циклоспорина.
В данном случае непредвиденным обстоятельством в ведении беременности стало выявление комбинированного и сочетанного порока сердца. Генез порока вероятнее всего связан с перенесенным во время процедуры программного гемодиализа сепсисом. Несмотря на то, что по данным литературы гнойно-воспалительные процессы развиваются лишь у 15% пациентов с постоянным сосудистым доступом [15–18], подобные осложнения имеют особую клиническую значимость вследствие того, что поступление микроорганизмов и их токсинов в системный кровоток создает реальные предпосылки для развития ангиогенного сепсиса. Септическое состояние при развитии гнойного процесса в области постоянного сосудистого доступа возникает более чем у трети больных [19]. Значимость проблемы подтверждается высоким уровнем летальности пациентов на первом году программного гемодиализа. Кроме того, клиническая картина септических осложнений у больных на программном гемодиализе имеет целый ряд особенностей, что приводит к несвоевременной диагностике и запоздалому началу антибактериальной терапии. Характерная локальная воспалительная реакция в месте сосудистого доступа встречается менее чем у половины пациентов. Клинико-лабораторные проявления синдрома системного воспалительного ответа крайне смазаны. По данным литературы у половины пациентов можно зарегистрировать всего 2 критерия, у четверти – 3 критерия, тогда как все 4 критерия не отмечены ни у одного пациента [20]. В нашем случае достоверно известно только о гипертермии. Однако даже этого указания в сочетании с кардиалгиями и одышкой, а также выявленными изменениями на ЭхоКГ достаточно для установления факта перенесенного инфекционного эндокардита в рамках сепсиса.
Функциональный класс сердечной недостаточности является мощным детерминантом исхода такой беременности. В ситуации с нашей пациенткой выраженность сердечной недостаточности позволила нам достичь успешного завершения данной беременности.
Заключение
Таким образом, представленное наблюдение имеет целью познакомить практических врачей со сложностями, возникающими при ведении беременности у пациенток с трансплантированной почкой, так как наличие ХБП сопряжено с повышенной частотой акушерских и перинатальных осложнений. Кроме того, диагностика преэклампсии у беременных с ХБП может быть весьма сложной, однако именно акцент на профилактику возможной преэклампсии, ее своевременная диагностика способствуют снижению темпа дальнейшей прогрессии нефросклероза. Успешный исход беременности у этой группы больных возможен, что подтверждает представленное клиническое наблюдение. Подчеркивается, что при ведении таких пациенток особенно высока необходимость эффективной командной работы специалистов разного профиля: акушеров-гинекологов, нефрологов, эндокринологов, трансплантологов, кардиологов, врачей функциональной диагностики и окулистов. Необходимо тщательное планирование беременности с оценкой потенциальных гравидарных рисков, а затем тщательное мониторирование клинических и лабораторных показателей состояния беременной, профилактика возможных осложнений.
