Significance of detoxification system gene polymorphisms in preeclampsia

Kan N.E., Bednyagin L.A., Tyutyunnik V.L., Khovkhaeva P.A., Donnikov A.E., Dolgushina N.V.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia; Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow 119991, Lenin Hills 1, Russia
Objective. To give an update on a relationship between detoxification system gene polymorphisms and the development of preeclampsia.
Materials and methods. The available literature sources published in Medline, Pubmed, and other databases, were sought. The authors found 68 sources on a relationship between detoxification gene polymorphisms and the development of preeclampsia, out of which 49 were included in this review.
Results. The concept of the role of single nucleotide polymorphisms of the detoxification system in the development of oxidative stress in preeclampsia was set forth. The major detoxification system genes (GSTP1, GSTM1, GSTT1, GPX1, EPHX1, SOD-2, SOD-3, CYP1A1, MTHFR, and MTR) and their functions were given. The most significant gene polymorphisms were revealed in preeclampsia. The data found in the available literature on the relationship between the polymorphisms and the rate of preeclampsia, as well as on the placental expression of these genes in this disease were analyzed.
Conclusion. The early diagnosis of preeclampsia has not been fully studied It is necessary to conduct further investigations in this area.

Keywords

preeclampsia
detoxification system genes
oxidative stress

Преэклампсия (ПЭ) остается одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности во всем мире [1]. В России распространенность ПЭ в 2014 г. составила 2,9% (56 015 случаев из 1 900 048 родов), из них – тяжелой степени ПЭ – 35,1% (29 672 случая) [2]. Однако, несмотря на актуальность и медико-социальную значимость заболевания, исследование патогенеза ПЭ продолжается.

Согласно современным представлениям, развитие ПЭ происходит в две стадии [3]. Вначале возникает нарушение плацентации, включающее неполную инвазию трофобласта в децидуальную оболочку матки и нарушение ремоделирования маточных спиральных артерий. Как следствие, нарушается перфузия плаценты, и развивается гипоксия и окислительный стресс. Вторая стадия заболевания характеризуется клиническими проявлениями в виде артериальной гипертензии, протеинурии, отеков, которые обусловлены повреждением эндотелия и системным воспалением. Повреждение эндотелия может быть обусловлено рядом факторов, выделяемых в том числе синцитиотрофобластом, например, микровезикулами [4]. Такие везикулы могут переносить молекулы ДНК, РНК и белков и обусловливать системные реакции в ответ на местные изменения в плаценте при ПЭ.

Окислительный стресс – явление дисбаланса между антиоксидантами и прооксидантами с преобладанием последних. К прооксидантам относят активные формы кислорода и их производные. Они постоянно образуются в живых клетках и необходимы для функционирования клеток иммунной системы. Защита клетки от увеличения содержания активных форм кислорода осуществляется антиоксидантными ферментами (супероксиддисмутаза, каталаза и др.) и неферментными антиоксидантами (глутатион, тиоредоксин, никотинамидадениндинуклеотид (НАД), никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ)) [5]. При физиологически протекающей беременности окислительный стресс играет важную роль в адаптации организма матери к генетически чужеродным тканям плода. Увеличение окислительного стресса может быть связано с ишемией плаценты и повышенной продукцией активных форм кислорода. Дополнительным или альтернативным механизмом увеличения окислительного стресса при ПЭ может быть функциональная недостаточность системы антиоксидантной защиты [6]. Кроме того, в исследованиях C.W. Redman и I.L. Sargent [3] показано, что уровень окислительного стресса значимо выше в плацентах беременных женщин с ПЭ, чем у здоровых беременных.

Факторами, способствующими усилению окислительного стресса в плаценте, могут являться однонуклеотидные генетические полиморфизмы генов (ОНП), кодирующих ключевые ферменты системы детоксикации.

Глутатион-S-трансферазы (GST) – группа ферментов системы детоксикации (II фазы биотрансформации), катализирующие реакции конъюгации электрофильных ксенобиотиков (лекарственных препаратов, продуктов окислительного стресса, канцерогенов и экзогенных токсинов) с восстановленной формой глутатиона, что приводит к снижению активности этих веществ и последующему выведению их из организма. В клетках GST подразделяются на цитозольные, митохондриальные и микросомальные. Фермент GSTP1 (глутатион-S-трансфераза-пи-1) присутствует во всех органах и тканях организма, за исключением эритроцитов, в них функционирует другой класс GST и является основным GST в плаценте человека [7, 8]. Исследования P.L. Zusterzeel и соавт. показали, что уровень GSTP1 ниже в плацентах при ПЭ, чем у здоровых беременных женщин, что подтверждает предположение о связи варианта Val/Val этого полиморфизма с ПЭ. [9]. Эти данные также подтверждаются в исследованиях P. Canto и соавт. [10].

Однако данные G.S. Gebhardt и соавт. [11] и R.M. Coral-Vázquez и соавт. [12] не позволяют сделать однозначный вывод о роли ОНП rs1695 в развитии ПЭ. H. Norppa [13] не выявил статистически значимых различий, но отметил достаточно высокую частоту гомозиготных делеций генов GSTM1 и GSTT1. Значимо повышенный риск развития ПЭ при нулевых делециях данных генов был выявлен A. Sandoval-Carrillo и соавт. [14]. В исследованиях, проведенных ранее, также не было выявлено статистически значимых различий [15–18].

Вместе с тем при сравнительном протеомном анализе плацент женщин с ПЭ и без нее было установлено увеличение экспрессии GST при ПЭ [19]. Однако авторы не уточнили, какой класс GST подвергался анализу.

Ген GPX1 кодирует аминокислотную последовательность фермента глутатион-пероксидазы-1 (GPХ-1). Семейство GPХ включает 8 представителей, отличающихся локализацией и субстратной специфичностью. GPХ-1 наиболее широко распространена в организме, встречается в клетках различных органов и тканей. Она участвует в детоксикации перекиси водорода: катализирует реакции конъюгации перекиси водорода с восстановленной формой глутатиона, в результате чего образуется вода и глутатион-дисульфид. H.D. Mistry и соавт. [20] изучали связь между активностью GPХ в плазме больных ПЭ и ОНП в генах разных классов GPX, при этом статистически значимых ассоциаций выявлено не было ни с одним из полиморфизмов. Сравнение частот разных аллелей ОНП при ПЭ и у здоровых беременных, также не установило значимых различий. Однако следует отметить, что такой анализ требует больших выборок и иного дизайна исследования.

Данные об экспрессии генов GPX в плаценте при ПЭ неоднозначны. В исследовании, проведенном Г.Т. Сухих и соавт. [21], было выявлено значимое увеличение экспрессии GPX в плацентах женщин с ПЭ в 36,4% случаев. В то время как в работах других авторов показано снижение экспрессии GPX-1, GPX-3 [22], GPX-4 [22, 23] в плаценте при ПЭ. H.D. Mistry и соавт. [24] показали значительное снижение активности фермента в группе больных ПЭ и сделали предположение о наличии пострансляционных модификаций или мутаций, не влияющих на уровень экспрессии гена, но приводящих к снижению активности фермента GPХ. Интересно, что при оценке активности GPХ в плацентах больных ранней и поздней ПЭ было показано, что активность GPХ была ниже при ранней, чем при поздней, и в обоих вариантах заболевания уровень активности был ниже, чем у здоровых беременных. Эти данные косвенно подтверждают представления о большой тяжести заболевания при ранней по сравнению с поздней ПЭ [25].

Особый интерес для дальнейших исследований представляет поиск значимых ассоциаций между ОНП в генах GPX и развитием ПЭ, с учетом влияния на уровень экспресии генов и активность кодируемого фермента.

Ген EPHX1 кодирует аминокислотную последовательность фермента системы детоксикации эпоксид-гидролазы-1, который катализирует реакции I фазы биотрансформации эпоксидов, в результате чего может происходить либо активация, либо подавление. Эпоксиды могут быть как экзогенными, образующимися при деградации ароматических соединений (полициклических ароматических углеводородов), так и эндогенными, являющимися сигнальными молекулами, участвующими в регуляции сосудистого тонуса, воспаления, ангиогенеза [7, 26]. В кодирующей области гена EPHX1 наиболее изучены два ОНП: EPHX1 c.337 T>C -> p.Tyr113His (rs1051740) и EPHX1 c.416 A>G -> p.His139Arg (rs2234922). В работе J. Laasanen и соавт. [27] статистически значимые различия между частотами генотипов и аллелей при ПЭ и у контрольной группы выявлены не были. Однако было показано, что гаплотип T – A (Tyr113-His139), для которого характерна высокая ферментативная активность, достоверно чаще встречается у больных с ПЭ, чем у контрольной группы. В то же время E. Pinarbasi и соавт. [28] при совместном анализе двух полиморфизмов (rs1051740, rs2234922) в одном гаплотипе получили статистически значимые различия.

В множественной логистической регрессионной модели, учитывавшей возраст, национальность и паритет, было показано, что в условиях рецессивной модели полиморфизм Tyr113 увеличивает риск развития тяжелой ПЭ в 3,5 раза среди всех случаев ПЭ. При этом значимых различий между частотами аллелей при ПЭ и у контрольной группы не было, как и в предыдущих работах. По мнению авторов, в условиях повышенной активности фермента EPHX1 усиливается инактивация им эпоксиэйкозатриеновых кислот, способствующих вазодилатации в отсутствие оксида азота. Это приводит к повышению тонуса сосудов. Роль этого механизма в патогенезе ПЭ еще предстоит выяснить. Во всех работах в качестве материала для генотипирования использовали кровь матерей. Только в статье G.S. Gebhardt и соавт. [11] анализ генотипа матери проводился совместно с генотипом ребенка.

Супероксидисмутаза (SOD) – фермент, играющий важную роль в антиоксидантной защите всех клеток организма от активных форм кислорода. SOD катализирует дисмутацию супероксида (побочного продукта окислительного фосфорилирования) до перекиси водорода и молекулярного кислорода. Выделяют три изоформы SOD: SOD-1, SOD-2 и SOD-3. Интерес к SOD при ПЭ возник после работ Y. Wang и S.W. Walsh [29], в которых было показано, что активность фермента SOD-1 и уровень экспрессии гена SOD-1 значимо снижены в клетках трофобласта плаценты при ПЭ в сравнении с нормальной беременностью. В исследовании Y.-C. Hong и соавт. [30] было выявлено, что полиморфизм rs4880 T>C Val-9Ala гена SOD-2 связан с усилением окислительного стресса.

В исследовании проведенном H.D. Mistry и соавт. [24], не было подтверждено предположение о связи между SOD и ПЭ. Кроме того, активность ферментов SOD-1 и SOD-2 в тканях плаценты также не отличалась у беременных с ПЭ и контрольной группы. Особенностью исследования являлось то, что генотипированию подвергались ткани плаценты, то есть анализировался генотип плода, а не матери.

В то же время L.M.L. Procopciuc и соавт. [31] выявили статистически значимые различия. Генотип rs4880, приводящий к Val/Val, значимо чаще встречался в группе с ПЭ, чем в контрольной группе. По мнению авторов, данный полиморфизм затрагивает аминокислотную последовательность SOD-2 в участке, ответственном за транспорт в митохондрии. При появлении Val вместо Ala изменяется конформация SOD-2, и снижается ее содержание в митохондриях, что приводит к снижению защиты против окислительного стресса, который участвует в патогенезе ПЭ. Сочетание Vall/Val SOD-2 и Gly/Gly SOD-3 значимо увеличивает риск развития ПЭ по сравнению с контрольной группой (отношение шансов = 8,51, 95% CI 2,73–26,25).

В исследовании K.K. Rosta и соавт. [32] не была выявлена ассоциация между полиморфизмом Ala40Thr гена SOD-3. Однако было показано, что у носителей мутантных аллелей значимо повышен риск тяжелой внутриутробной задержки роста плода в сочетании с ПЭ.

По данным B. Das и соавт. [33] установлено значимое повышение активности фермента SOD как в плаценте, так и в плазме крови больных ПЭ, по сравнению с контрольной группой. Эти данные ставят под сомнение изначальные представления о снижении активности SOD в плаценте.

Ген NAT2 кодирует аминокислотную последовательность фермента N-ацетилтрансферазы-2 (II фаза биотрансформации). Этот фермент катализирует реакции переноса ацетильной группы на ксенобиотики (ариламины, гидразины) и канцерогены, что может приводить к их биоактивации или биоинактивации. В качестве кофактора используется кофермент А. P.L. Zusterzeel и соавт. [34] оценивали связь между статусом ацетилирования (быстрым, средним, медленным) и ПЭ. Было показано, что в группе женщин с ПЭ было значимо больше быстрых ацетиляторов, чем в контрольной группе. Авторы предлагают не только использовать статус ацетилирования NAT2 в качестве предиктора развития ПЭ, но и учитывать нежелательность применения кофеина и других субстратов NAT2 в связи с ограниченными возможностями фермента во время беременности.

Ген CYP1A1 кодирует аминокислотную последовательность фермента цитохрома Р450 1А1 (I фаза биотрансформации). Он относится к суперсемейству ферментов цитохрома Р450. Представители этой большой группы являются монооксигеназами и катализируют реакции метаболизма ксенобиотиков, а также участвуют в синтезе холестерина, стероидов и других липидов. В работе S.O. Jobe и соавт. [35] было показано, что экспрессия CYP1A1 не отличается в эндотелиальных клетках маточных артерий беременных и небеременных женщин. В целом, имеющиеся данные не позволяют сделать вывод связи между полиморфизмами CYP1A1 и ПЭ.

Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы. Этот фермент относится к фолатному циклу и катализирует преобразование 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат, который используется для синтеза метионина из гомоцистеина. Метионин затем превращается в универсальный донор метильной группы S-аденозинметионин, используемый для метилирования ДНК и белков. На сегодняшний день гомоцистеин считается цитотоксическим и тромбогенным фактором в кровеносном русле, играющим важную роль на ранних стадиях развития эндотелиальной дисфункции [36, 37].

Известно, что гипергомоцистеинемия увеличивает риск различных акушерских осложнений, в том числе ПЭ [38]. ОНП гена MTHFR могут приводить к повышению уровня гомоцистеина в крови путем снижения активности фермента. На сегодняшний день, наиболее изучены два полиморфизма гена MTHFR: MTHFR c.665 C>T -> p.Ala222Val (rs1801133) и MTHFR c.1298 A>C -> p.Glu429Ala (rs1801131).

По данным Р.Н. Родионова и соавт. [39], носительство аллелей 677T и 1298С предрасполагает к развитию умеренной гипергомоцистеинемии и повышению риска развития многих распространенных заболеваний, особенно на фоне снижения фолатного статуса. Данные об ассоциации полиморфизмов 677T и 1298С с ПЭ многочисленны и неоднозначны. Мета-анализ, проведенный X. Wu и соавт. [40], обобщивший данные 54 исследований MTHFR C677T, включающих 7398 случаев ПЭ и 11 230 здоровых беременных, указывает на наличие повышенного риска развития ПЭ у носителей полиморфизма MTHFR C677T. В отношении MTHFR A1298C проведено сравнение 1103 случаев ПЭ и 988 контрольных случаев, при этом значимых различий не выявлено. Эта данные согласуются с результатами мета-анализа, проведенного X. Li и соавт. [41]. Особый интерес представляют полученные S. Salimi и соавт. [42] результаты, показывающие, что риск развития ранней ПЭ у женшин с аллелью 1298С (AC/CC) был значимо больше по сравнению с поздней ПЭ, а также по сравнению с контрольной группой. Несмотря на то, что не были выявлены достоверные различия между частотой ПЭ среди носителей аллеля 677T и здоровыми, при учете обоих полиморфизмов (CT, TT/ AC, CC генотипы) риск развития ПЭ по сравнению с контрольной группой значимо увеличивался в 1,5 раза, а риск развития ранней ПЭ – в 2,9 раза. Эти данные подтверждают представления о различиях в патогенезе ранней и поздней ПЭ, что может являться значимым в выборе тактике ведения.

Ген MTR кодирует аминокислотную последовательность фермента 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы, также известного как кобаламин-зависимая метионин-синтаза. Этот фермент катализирует реакцию биосинтеза метионина из гомоцистеина. Для работы метионин-синтазы необходим метилкобаламин, производное витамина В12. Мутации гена MTR могут приводить к дефектам нервной трубки, а также недостаточности метилкобаламина типа CblG, которая проявляется мегалобластной анемией и гомоцистеинемией [7, 8]. Единственный полиморфизм, который изучался при ПЭ – MTR c.2756 A>G -> p.Asp919Gly (rs1805087). Распространенность более редкого варианта G в rs1801133 составляет 21,85% [7]. В обоих работах не была выявлена статистически значимая связь между этим полиморфизмом и ПЭ [43, 44]. A. Pérez-Sepúlveda и соавт. [44]

также измеряли экспрессию MTR и MTHFR в плаценте. При этом было показано, что у больных с ПЭ она в обоих случаях выше, чем в контрольной группе. В исследованиях A. Seremak-Mrozikiewicz и соавт. [45] также было выявлено значимое повышение экспрессии MTR в плаценте при ПЭ, однако экспрессия MTHFR не отличалась от контрольной группы. Авторы предполагают, что повышение MTR является компенсаторным механизмом, связанным с метаболизмом гомоцистеина и его ролью в патогенезе ПЭ.

Заключение

Таким образом, в современной концепции патогенеза ПЭ особая роль отводится разделению ее на раннюю и позднюю. Следует отметить, что в большинстве исследований в качестве материала для генотипирования использовалась кровь матери. Между тем, патогенетические события, связанные с окислительным стрессом, происходят в плаценте – органе, имеющем плодовое происхождение. Возможно, более точные ассоциации можно было бы получить, производя генотипирование плода, хотя это технически сложно и неприменимо в качестве скрининга.

Кроме того, каждый из рассмотренных полиморфизмов может вносить определенный вклад в развитие ПЭ. Однако необходимо помнить, что ПЭ – комплексное многофакторное заболевание, и для более точного анализа индивидуального риска необходимо учитывать сочетание множества полиморфизмов и их общий вклад в патогенез. Данные о связи полиморфизмов генов системы детоксикации с ПЭ неоднозначны и для выявления значимых ассоциаций необходимо проводить больше исследований и суммировать их результаты с помощью мета-анализов. Особый интерес представляет возможность расчета индивидуального риска ПЭ на основании данных о наличии сочетаний разных полиморфизмов в генотипе женщины.

References

1. Say L., Chou D., Gemmill A., Tunçalp Ö., Moller A.-B., Daniels J. et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob. Health. 2014; 2(6): e323-33.

2. Surinov A.E., ed. Russian statistics annual 2014. Moscow: Russian Federal State Statistics Service; 2015. 693p. (in Russian)]

3. Redman C.W., Sargent I.L. Placental stress and pre-eclampsia: a revised view. Placenta. 2009; 30(Suppl.А): 38-42.

4. Cronqvist T., Salje K., Familari M., Guller S., Schneider H., Gardiner C. et al. Syncytiotrophoblast vesicles show altered micro-RNA and haemoglobin content after ex-vivo perfusion of placentas with haemoglobin to mimic preeclampsia. PLoS One. 2014; 9(2): e90020.

5. Hansson S.R., Naav A., Erlandsson L. Oxidative stress in preeclampsia and the role of free fetal hemoglobin. Front. Physiol. 2015; 5: 516.

6. Walsh S.W. Maternal-placental interactions of oxidative stress and antioxidants in preeclampsia. Semin. Reprod. Endocrinol. 1998; 16(1): 93-104.

7. The National Center for Biotechnology Information Gene Database. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene

8. OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. http://www.omim.org/

9. Zusterzeel P.L., Peters W.H., Burton G.J., Visser W., Roelofs H.M., Steegers E.А. Susceptibility to pre-eclampsia is associated with multiple genetic polymorphisms in maternal biotransformation enzymes. Gynecol. Obstet. Invest. 2007; 63(4): 209-13.

10. Canto P., Canto-Cetina T., Juarez-Velazquez R., Rosas-vargas H., Rangel-Villalobos H.H., Canizales-Quinteros S. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and glutathione S-transferase P1 A313G are associated with a reduced risk of preeclampsia in Maya-Mestizo women. Hypertens. Res. 2008; 31(5): 1015-9.

11. Gebhardt G.S., Peters W.H., Hillermann R., Odendaal H.J., Carelse-Tofa K., Raijmakers M.T., Steegers E.A. Maternal and fetal single nucleotide polymorphisms in the epoxide hydrolase and gluthatione S-transferase P1 genes are not associated with pre-eclampsia in the Coloured population of the Western Cape, South Africa. J. Obstet. Gynaecol. 2004; 24(8): 866-72.

12. Coral-Vázquez R.M., Romero Arauz J.F., Canizales-Quinteros S., Coronel A., Valencia Villalvazo E.Y., Hernández Rivera J. et al. Analysis of polymorphisms and haplotypes in genes associated with vascular tone, hypertension and oxidative stress in Mexican-Mestizo women with severe preeclampsia. Clin. Biochem. 2013; 46(7-8): 627-32.

13. Norppa H. Genetic susceptibility, biomarker respones, and cancer. Mutat. Res. 2003; 544(2-3): 339-48.

14. Sandoval-Carrillo A., Aguilar-Duran M., Vázquez-Alaniz F., Castellanos-Juárez F.X., Barraza-Salas M., Sierra-Campos E. et al. Polymorphisms in the GSTT1 and GSTM1 genes are associated with increased risk of preeclampsia in the Mexican mestizo population. Genet. Mol. Res. 2014; 13(1): 2160-5.

15. Atalay M.A., Ozerkan K., Karkucak M., Yakut T., Atik Y., Develioglu O.H. Polymorphisms in angiotensin-converting enzyme and glutathione s-transferase genes in Turkish population and risk for preeclampsia. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2012; 39(4): 466-9.

16. Cetin M., Pinarbasi E., Percin F.E., Akgun E., Percin S., Pinarbasi H. et al. No association of polymorphisms in the glutathione S-transferase genes with pre-eclampsia, eclampsia and HELLP syndrome in a Turkish population. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2005; 31(3): 236-41.

17. Kim Y.J., Park H.S., Park M.H., Suh S.H., Pang M.G. Oxidative stress-related gene polymorphism and the risk of preeclampsia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 119(1): 42-6.

18. Zhang J., Masciocchi M., Lewis D., Sun W., Liu A., Wang Y. Placental anti-oxidant gene polymorphisms, enzyme activity, and oxidative stress in preeclampsia. Placenta. 2008; 29(5): 439-43.

19. Kim Y.N., Kim H.K., Warda M., Kim N., Park W.S., Prince Adel B. et al. Toward a better understanding of preeclampsia: Comparative proteomic analysis of preeclamptic placentas. Proteomics Clin. Appl. 2007; 1(12): 1625-36.

20. Mistry H.D., Gill C.A., Kurlak L.O., Seed P.T., Hesketh J.E., Meplan C. et al. Association between maternal micronutrient status, oxidative stress, and common genetic variants in antioxidant enzymes at 15 weeks gestation in nulliparous women who subsequently develop preeclampsia. Free Radic. Biol. Med. 2015; 78: 147-55.

21. Sukhikh G.T., Krasnyi A.M., Kan N.E., Maiorova T.D., Tyutyunnik V.L., Khovkhaeva P.A., Sergunina O.A., Tyutyunnik N.V., Gracheva M.I., Vavina O.V., Ozernyuk N.D., Boris D.A. Placental apoptosis and antioxidant defense enzyme gene expression in preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; 3: 11–5 (in Russian)

22. Mistry H.D., Kurlak L.O., Williams P.J., Ramsay M.M., Symonds M.E., Broughton Pipkin F. Differential expression and distribution of placental glutathione peroxidases 1, 3 and 4 in normal and preeclamptic pregnancy. Placenta. 2010; 31(5): 401-8.

23. Roland-Zejly L., Moisan V., St-Pierre I., Bilodeau J.F. Altered placental glutathione peroxidase mRNA expression in preeclampsia according to the presence or absence of labor. Placenta. 2011; 32(2): 161-7.

24. Mistry H.D., Wilson V., Ramsay M.M., Symonds M.E., Broughton Pipkin F. Reduced selenium concentrations and glutathione peroxidase activity in preeclamptic pregnancies. Hypertension. 2008; 52(5): 881-8.

25. Yan J., Xu X. Relationships between concentrations of free fatty acid in serum and oxidative-damage levels in placental mitochondria and preeclampsia. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2012; 47(6): 412-7.

26. Groten T., Schleussner E., Lehmann T., Reister F., Holzer B., Danso K.A., Zeillinger R. eNOSI4 and EPHX1 polymorphisms affect maternal susceptibility to preeclampsia: analysis of five polymorphisms predisposing to cardiovascular disease in 279 Caucasian and 241 African women. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289(3): 581-93.

27. Laasanen J., Romppanen E.L., Hiltunen M., Helisalmi S., Mannermaa A., Punnonen K., Heinonen S. Two exonic single nucleotide polymorphisms in the microsomal epoxide hydrolase gene are jointly associated with preeclampsia. Eur. J. Hum. Genet. 2002; 10(9): 569-73.

28. Pinarbasi E., Percin F.E., Yilmaz M., Akgun E., Cetin M., Cetin A. Association of microsomal epoxide hydrolase gene polymorphism and pre-eclampsia in Turkish women. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2007; 33(1): 32-7.

29. Wang Y., Walsh S.W. Increased superoxide generation is associated with decreased superoxide dismutase activity and mRNA expression in placental trophoblast cells in pre-eclampsia. Placenta. 2001; 22(2-3): 206-12.

30. Hong Y.C., Lee K.H., Yi C.H., Ha E.H., Christiani D.С. Genetic susceptibility of term pregnant women to oxidative damage. Toxicol. Lett. 2002; 129(3): 255-62.

31. Procopciuc L.M., Caracostea G., Nemeti G., Drugan C., Olteanu I., Stamatian F. The Ala-9Val (Mn-SOD) and Arg213Gly (EC-SOD) polymorphisms in the pathogenesis of preeclampsia in Romanian women: association with the severity and outcome of preeclampsia. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012; 25(7): 895-900.

32. Rosta K., Molvarec A., Enzsoly A., Nagy B., Rónai Z., Fekete A. et al. Association of extracellular superoxide dismutase (SOD3) Ala40Thr gene polymorphism with pre-eclampsia complicated by severe fetal growth restriction. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2009; 142(2): 134-8.

33. Das B., Saha-Roy S., Das Gupta A., Lahiri T.K., Das H.N. Assessment of placental oxidative stress in pre-eclampsia. J. Obstet. Gynaecol. India. 2012; 62(1): 39-42.

34. Zusterzeel P.L., te Morsche R.H., Raijmakers M.T., Roes E.M., Peters W.Н., Steegers-Theunissen R.P., Steegers E.A. N-acetyl-transferase phenotype and risk for preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 193(3, Pt 1): 797-802.

35. Jobe S.O., Ramadoss J., Koch J.M., Jiang Y., Zheng J., Magness R.R. Estradiol-17β and its cytochrome P450-and catechol-O- methyltransferase-derived metabolites stimulate proliferation in uterine artery endothelial cells: role of estrogen receptor-α versus estrogen receptor-β. Hypertension. 2010; 55(4): 1005-11.

36. Trifonova E.A., Gabidulina T.V., Agarkova T.A., Gabitova N.A., Stepanov V.A. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and pregnancy complications. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2011; 2: 8–15 (in Russian)

37. Laraqui A., Allami A., Carrie A., Raisonnier A., Coiffard A.S., Benkouka F. et al. Relation between plasma homocysteine, gene polymorphisms of homocysteine metabolism-related enzymes, and angiographically proven coronary artery disease. Eur. J. Intern. Med. 2007; 18(6): 474-83.

38. Murakami S., Matsubara N., Saitoh M., Miyakaw S., Shoji M., Kubo T. The relation between plasma homocysteine concentration and methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in pregnant women. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2001; 27(6): 349-52.

39. Rodionov R.N., Lents S.R. Hyperhomocysteinemia as a cardiovascular risk factor. Current concepts. Arterialnaya gipertenziya. 2008; 14(1): 110–5. (in Russian)

40. Wu X., Yang K., Tang X., Sa Y., Zhou R., Liu J. et al. Folate metabolism gene polymorphisms MTHFR C677T and A1298C and risk for preeclampsia: a meta-analysis. J. Assist. Reprod. Genet. 2015; 32(5): 797-805.

41. Li X., Luo Y.L., Zhang Q.H., Mao C., Wang X.W., Liu S., Chen Q. Methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T, A1298C polymorphisms and pre-eclampsia risk: a meta-analysis. Mol. Biol. Rep. 2014; 41(8): 5435-48.

42. Salimi S., Saravani M., Yaghmaei M., Fazlali Z., Mokhtari M., Naghavi A., Farajian-Mashhadi F. The early-onset preeclampsia is associated with MTHFR and FVL polymorphisms. Arch. Gynecol. Obstet. 2015; 291(6): 1303-12.

43. Also-Rallo E., Lopez-Quesada E., Urreizti R., Vilaseca M.A., Lailla J.M., Balcells S., Grinberg D. Polymorphisms of genes involved in homocysteine metabolism in preeclampsia and in uncomplicated pregnancies. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 120(1): 45-52.

44. Perez-Sepulveda A., Espana-Perrot P.P., Fernandez X.B., Ahumada V., Bustos V., Arraztoa J.A. et al. Levels of key enzymes of methionine-homocysteine metabolism in preeclampsia. Biomed. Res. Int. 2013; 2013: 8.

45. Seremak-Mrozikiewicz A., Bogacz A., Bartkowiak-Wieczorek J., Wolski H., Czerny B., Gorska-Paukszta M., Drews K. The importance of MTHFR, MTR, MTRR and CSE expression levels in Caucasian women with preeclampsia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015; 188(5): 113-7.

Received 12.11.2015
Accepted 27.11.2015

About the Authors

Kan Natalia E., PhD, MD, the head of the obstetric observation department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954380988. E-mail: n_kan@oparina4.ru
Bednyagin Lev A., student of 2Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University. 119991, Russia, Moscow, Lenin Hills 1. Tel.: +79265568641. E-mail: levbed@mail.ru
Tyutyunnik Victor L., PhD, MD, the head of the obstetric physiological department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954380988. E-mail: v_tioutiounnik@oparina4.ru
Khovkhaeva Petimat A., the postgraduate student, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79037244144. E-mail: p_hovhaeva@oparina4.ru
Donnikov Andrey E., M.D., Ph.D., Senior Researcher of Molecular-Genetic Laboratory, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954384951. E-mail: a_donnikov@oparina4.ru
Dolgushina Nataliya V., M.D., Ph.D., M.P.H., Head of R&D Department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954384977. E-mail: n_dolgushina@oparina4.ru

For citations: Kan N.E., Bednyagin L.A., Tyutyunnik V.L., Khovkhaeva P.A., Donnikov A.E., Dolgushina N.V. Significance of detoxification system gene polymorphisms in preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (2): 8-13. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.2.8-13

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.