The value of HPV L1 and NuMA1 proteins in the prediction of cervical intraepithelial neoplasia associated with high-risk human papillomavirus

Ershov V.A., Lisyanskaya A.S., Ronzhina E.A., Rakhminova E.R.

City Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg 198255, pr. Veteranov, 56, Russia
Objective. To define the role of HPV L1 and NuMA1 expression in predicting cervical intraepithelial neoplasias (CIN).
Material and methods. Cervical biopsies from 138 women with cervical neoplasias associated with high-risk human papillomavirus (HR-HPV) were investigated by cytological, histological, immunocytochemical, and PCR assays.
Results. HR-HPV-positive mild (45.7%), moderate (29.7%), and severe (23.9%) forms of dysplasia, or carcinoma in situ (0.7%) were verified. Of them, there were 7.2% of pregnant women. Regression of dysplasia was noted in 61.4% of the studies of CIN with the nuclear expression of L1 and NuMA1; the persistent severity of a squamous epithelial lesion was shown in 31.8% of the studies, and progression of dysplasia was detected in 6.8%. Dysplasia regression and persistence were found in 52.2 and 47.8% of cases with CIN and NuMA1 expression, respectively. The regression, persistence, and progression of CIN were seen in 34.6, 57.7, and 7.7% of the studies of this lesion with L1 expression, respectively. Restoration of the typical structure of the cervical squamous epithelium was revealed in 71.4% of the women with the expression of L1 and NuMA1 or one of these proteins in the atypical cells during pregnancy. A control study demonstrated CIN persistence in pregnant women with no production of L1 and NuNA1 proteins by atypical cells.
Conclusion. With the atypical cells producing L1 and NuMA1 or one of these proteins, the regression, persistence, and progression of cervical squamous epithelial dysplasia were revealed in 51.6, 43.0, and 5.4% of the studies, respectively.

Keywords

cervix uteri
cervical intraepithelial neoplasia
prognosis

Рак шейки матки (РШМ) занимает третье место в мировой [1] и отечественной [2] структурах онкогинекологической заболеваемости. Его формированию предшествуют дисплазии (цервикальные интраэпителиальные неоплазии – ЦИН) – многоэтапные изменения строения плоского эпителия, каждая последующая степень развития которых занимает не менее 2–3 лет.

В прошлом веке было принято считать, что ЦИН в большинстве случаев необратимы и возникновение слабой дисплазии предопределяет обязательное прогрессирование изменений эпителия в более тяжелые формы и завершается формированием раковой опухоли [3]. Однако в некоторых литературных источниках приведены наблюдения альтернативных исходов дисплазии [4].

Опубликованные в начале XXI века результаты многолетних исследований достоверно подтвердили способность ЦИН к регрессу и позволили по-новому взглянуть на роль этих изменений в формировании РШМ. Так, согласно литературным данным, ЦИН I и II степеней в 60% наблюдений исчезают спонтанно в течение первого года и в 30% случаев – по истечению 24 месяцев. В 10% наблюдений ЦИН I и ЦИН II прогрессируют к ЦИН III и в 1–1,5% случаев – к плоскоклеточному раку [5–7].

В настоящее время ведется поиск соответствующих маркеров, характеризующих с высокой степенью вероятности способность атипичных клеток к регрессу или, наоборот, к нарастанию в них более тяжелых изменений. Наличие критерия прогрессии ЦИН в случае слабой дисплазии послужило бы показанием к оперативному удалению пораженного участка слизистой, не дожидаясь дальнейшего нарастания атипии. Отсутствие этого признака в случаях ЦИН2+ определило бы вместо конизации, используемой в большинстве стран мира как метод профилактики РШМ, консервативное лечение, сохраняющее целостность шейки матки и устраняющее у молодых женщин одну из причин истмико-цервикальной недостаточности [8], способной негативно отразиться на их репродуктивной способности.

Открытие все новых аспектов взаимодействия вируса папилломы человека (ВПЧ) и пораженной им клетки предлагает в качестве маркеров прогноза дисплазии продукцию или, наоборот, отсутствие экспрессии некоторых вирусных и/или клеточных генов. Однако на настоящий момент нет ни общепринятого клинического, ни морфологического, ни молекулярно-генетического критериев [9, 10], позволяющих определить исход дисплазии.

Такие характеристики ВПЧ, как генотип высокого канцерогенного риска [11], наличие интеграции вирусной ДНК [12], экспрессия белков Е2 и/или Е7 [13] и высокие – «клинически значимые» показатели «вирусной нагрузки» [14] не нашли своего применения в качестве факторов прогноза развития интраэпителиальных изменений, так как они были обнаружены не только при неоплазиях, но и при латентной форме папилломавирусной инфекции.

Изменения экспрессии клеточных белков Ki-67 [15, 16], p53 [17], p16(INK4a) [15, 16, 18], Bcl-2 [17] оказались более информативными в качестве дифференциальных признаков дисплазии разной степени тяжести [18, 19]. Их корреляция с тяжестью цитологических и/или гистологических поражений [20] может быть обусловлена механизмом, не связанным с вирусным поражением клетки [21].

Наиболее информативным из всех известных на настоящий момент критериев зарекомендовал себя капсидный белок L1 [7, 9, 22–24] – специфичный для ВПЧ-поражения фактор, связанный с вирусным производством, которое осуществляется только при сохранении неизмененной продукции генов папилломавируса в неизмененном эпителии [7, 9, 24].

Возникающие при репликации повреждения ДНК ВПЧ приводят к нарушению цикла пораженной им клетки, которая становится генетически нестабильной и не способна осуществлять свою программу дифференцирования [25]. При этом вирусный ген L1 функционально инактивируется и утрачивает способность к синтезу капсидного белка, что при ЦИН и РШМ не позволяет сформировать вирусные частицы [7]. Использование с начала нынешнего века этого маркера в Германии позволило применить стратегию выжидания [7, 23] и изучить клинические результаты ЦИН2+.

Еще одним специфичным фактором, отражающим клеточные изменения, ассоциированные с ВПЧ [26], можно считать белок ядерного митотического аппарата – nuclear mitotic apparatus protein (NuMA1). Его экспрессия в G1, S, G2 фазах клеточного цикла характеризует организацию хроматина [26] и продукцию ряда генов, в первую очередь, семейства р53 [27], свидетельствующих о контроле за клеточным циклом.

Целью нашего исследования являлось изучение информативности экспрессии белков L1 и NuMA1 в качестве маркеров прогноза ЦИН, ассоциированных с ВПЧ высокого канцерогенного риска, в том числе у беременных.

Материал и методы исследования

Проведен анализ результатов цитологического, иммуноцитохимического, гистологического и молекулярно-генетического методов исследования биопсий шейки матки 138 женщин 21–56 лет, находившихся на обследовании и/или лечении в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере с октября 2014 года по март 2017 года.

Всем пациенткам при первичном обращении осуществляли забор цервикальных биоптатов для цитологического и гистологического исследования. 45 больным проведена электроэксцизия шейки матки.

Цитологические препараты экто- и эндоцервикса готовили методом жидкостной цитологии и окрашивали по методу Папаниколау.

Для гистологического исследования материал щипцовой биопсии и/или электроэксцизии шейки матки фиксировали в 10% растворе формалина, обезвоживали в изопропиловых спиртах, заливали в парафиновые блоки, с помощью микротома готовили срезы толщиной 5–6 мкм, окрашивали гематоксилином и эозином.

Во всех случаях проводили иммуноцитохимические исследования с использованием системы детекции Novolink (Германия) и моноклональных антител к NuMA1 (LS-B7380, 44529), LifeSpanBioSciences Inc (США) и моноклональных антител к белку L1 ВПЧ 16 (33) генотипа – HPV 16 (CAMVIR-1, Mob 394, P333), DBS (США). Положительной реакцию считали при наличии исследуемых белков в не менее чем 5% атипичных клеток.

Заключения результатов цитологических исследований формулировали в соответствии с классификацией «The Bethesda System for reporting cervical cytologic diagnoses» [28], гистологических исследований – в соответствии с последней редакцией гистологической классификации ВОЗ [29], выделяя формы диспластических изменений эпителия и интраэпителиального рака.

Во всех случаях выявление и генотипирование ДНК ВПЧ в соскобе цервикального канала проводили методом мультиплексной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Достоверность различий полученных результатов оценивали на основании критерия Фишера.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате морфологического исследования у 63 (45,7%) пациенток 21–38 лет диагностирована слабая (ЦИН1, LSIL), у 41 (29,7%) 23–32 лет – умеренная (ЦИН2, HSIL), у 33 (23,9%) 26–56 лет – тяжелая форма дисплазии (ЦИН3, HSIL), у 1 (0,7%) 32 лет – рак in situ (ЦИН3, HSIL). Из них 10 (7,2%) женщин были беременны. Слабая дисплазия плоского эпителия верифицирована у 2 (1,4%) пациенток в первом триместре, умеренная дисплазия – у 2 (1,4%) в первом и у одной (0,7%) – во втором триместре. У 4 (2,8%) женщин тяжелая дисплазия выявлена в сроки 14–15 недель и у 1 (0,7%) – на 30-й неделе беременности.

ВПЧ 16-го генотипа обнаружен в 72 (52,1%) случаях, его сочетания с папилломавирусами филогенетической группы (ФГГ) α9 – в 36 (26,1%) и с ФГГ α7 – в 10 (7,3%) исследованиях. ВПЧ 33 генотипа выявлен у 15 (10,9%) пациенток, его сочетания с ВПЧ 31 и 56 генотипов – у 5 (3,6%) женщин.

В результате иммуноморфологических исследований экспрессию L1 (рис. 1) и NuMA1 (рис. 2) в атипичных клетках выявили в 44 (31,9%) случаях ЦИН. В 23 (16,7%) наблюдениях дисплазии в ядрах обнаружили только протеин NuMA1, в 26 (18,8%) исследованиях – только капсидный белок L1. Антитела к обоим белкам отсутствовали в биоптатах 45 женщин (32,6%) (табл. 1).

Положительные реакции на L1 и NuMA1 выявили у всех беременных со слабой дисплазией и у 2 женщин с тяжелой дисплазией во втором и третьем триместрах, соответственно. Экспрессию белка NuMA1 отметили у 2 пациенток с умеренной дисплазией в первом и втором триместрах и у 1 – с тяжелой дисплазией во втором триместре. Отрицательные реакции на антитела к обоим белкам обнаружены у 1 женщины в первом триместре с умеренной и у 2 – во втором триместре с тяжелой дисплазией.

44 больным с дисплазиями и 1 пациентке с раком in situ провели электроэксцизию шейки матки. 93 женщины с экспрессией атипичными клетками L1 и NuMA1 или одного из двух белков оставили для динамического наблюдения с контрольными осмотрами и забором материала для морфологического исследования. В эту группу вошли и 3 беременных с отрицательными реакциями на антитела к обоим ядерным протеинам. Из них 26 женщин наблюдали в течение 24 и более месяцев, 28 – 18 месяцев, 27 – 12 месяцев, 10 – 6–8 месяцев и 5 – от 2 до 4 месяцев.

В 27 (61,4%) из 44 исследований ЦИН с ядерной экспрессией L1 и NuMA1 отметили регресс дисплазии (табл. 2). Из них плоский эпителий шейки матки восстановил типичное строение у 20 женщин со слабой и у 3 – с тяжелой дисплазией спустя 12 месяцев, у 4 больных с умеренной дисплазией – через 9 месяцев. В 14 (31,8%) исследованиях ЦИН с экспрессией обоих белков отметили сохранение степени тяжести поражения плоского эпителия. Из них в 8 случаях ЦИН1, в 2 ЦИН2 и в 4 ЦИН3 в течение 12 месяцев наблюдали изменения эпителия, выявленные первично. В 3 (6,8%) случаях ЦИН с продукцией в атипичных клетках обоих протеинов обнаружили прогрессирование дисплазии. Из них в 2 случаях ЦИН1 через 6 месяцев выявили критерии умеренной дисплазии, в 1 случае ЦИН2 через 9 месяцев – тяжелую дисплазию.

В 12 (52,2%) из 23 наблюдений ЦИН с экспрессией только NuMA1 в ядрах атипичных клеток плоский эпителий восстановил типичное строение. Из них отсутствие атипии обнаружили спустя 6 месяцев у 5 больных ЦИН1 и через 12 месяцев у 4 ЦИН2 и у 3 ЦИН3, что характеризовало регресс дисплазии (табл. 2). В остальных 11 (47,8%) исследованиях в сроке от 3 до 24 месяцев явления атипии были сохранены.

В 9 (34,6%) из 26 случаев ЦИН с экспрессией только L1 в ядрах атипичных клеток отметили регресс клеточных поражений (табл. 2). Из них у 5 пациенток с ЦИН1 спустя 12 месяцев обнаружены критерии эктопии, а у 2 больных с умеренной дисплазией и 2 – с тяжелой дисплазией спустя 12 месяцев – критерии ЦИН1. В 15 (57,7%) исследованиях ЦИН с положительной реакцией на антитела к L1 первично выявленные изменения плоского эпителия были сохранены в сроке от 6 до 30 месяцев. В 2 (7,7%) случаях у больных с ЦИН2 через 9 месяцев обнаружены критерии тяжелой дисплазии, что ниже показателей прогрессирования зарубежных исследователей [7].

Всего из 93 случаев ЦИН с ядерной экспрессией L1 и NuMA1 или одного из этих белков регресс дисплазии отметили в 48 (51,6%), персистенцию в 40 (43%), прогрессирование в 5 (5,4%) случаях. Полученные нами данные регресса и персистенции ЦИН сопоставимы с данными зарубежных исследователей, а показатели прогрессирования – в 2,5 раза ниже их [30].

Через 3 месяца наблюдения у всех беременных с ЦИН1 с экспрессией обоих белков отметили восстановление типичного строения плоского эпителия, у 1 с ЦИН3 – признаки эндоцервикальной эктопии. У 1 больной с тяжелой дисплазией с обоими положительными маркерами только после родов отметили восстановление эпителия. Через 3 месяца у беременных с ЦИН2 с экспрессией NuMA1 наблюдали снижение степени атипии до ЦИН1, у беременной с ЦИН3 изменения эпителия присутствовали до родов. У женщин с отрицательными реакциями на оба белка с ЦИН2 и ЦИН3 тяжесть поражения плоского эпителия шейки матки была сохранена на всем протяжении беременности. При контрольных осмотрах после родов наблюдали восстановление типичного строения плоского эпителия.

Выводы

  1. При продукции атипичными клетками L1 и NuMA1 или одного из этих белков регресс ЦИН определили в 51,6%, персистенцию – в 43%, прогрессирование – в 5,4% исследований.
  2. Наибольшее количество случаев регресса ЦИН – 61,4% отмечено при экспрессии атипичными клетками L1 и NuMA1, персистенции ЦИН – 57,7% – при экспрессии L1.
  3. Регресс ЦИН с экспрессией L1 и NuMA1 или одного из этих белков впервые обнаружен спустя 6 месяцев после выявления клеточных изменений.
  4. В течение беременности в 71,4% случаев ЦИН с положительными реакциями на L1 и NuMA1 или на один из этих белков отметили регресс, а у женщин с отсутствием продукции L1 и NuNA1 – персистенцию клеточной атипии.

Supplementary Materials

  1. Table 1. Quantity of cases with экспрессией L1 and NuMA1 in atypical cells.
  2. Table 2. Results of control research CIN.
  3. Figure 1. Expression L1 in superficial cells squamous epithelia (at the left) and absence expression in atypical cells CIN3 (on the right). Immunocytochemical detection. ×400
  4. Figure 2. Expression NuMA1 in atypical cells CIN2. Immunocytochemical detection. ×400

References

1. Hernández-Hernández D.M., Apresa-García T., Patlán-Pérez R.M. Epidemiological overview of uterine cervical cancer. Rev. Med. Inst. Mex. Seguro. Soc. 2015; 53(Suppl. 2): S154-61.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., ред. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России; 2015. 250с. [Kaprin A.D., Starinskij V.V., Petrova G.V., ed. Malignant neoplasms in Russia in 2013 (morbidity and mortality). Moscow: FGBU “MNIOI im. P.A. Gercena” Minzdrava Rossii; 2015. 250p. (in Russian)]

3. Раннее выявление и комплексная диагностика рака шейки матки. Методические рекомендации. Л.: НИИО им. Н.Н. Петрова; 1977. 21с. [Early detection and comprehensive diagnosis of cervical cancer. Guidelines. Leningrad: NIIO im. N.N. Petrova; 1977. 21p. ( in Russian)]

4. Шиллер-Волкова Н.Н., Никитина Н.И., Агамова К.А., Брин М.Л. Цитологическая диагностика злокачественных новообразований. Атлас. М.: Медицина; 1964. 263с. [Shiller-Volkova N.N., Nikitina N.I., Agamova K.A., Brin M.L. Cytological diagnosis of malignant neoplasms. Atlas. Moscow: Meditsina; 1964. 263p. (in Russian)]

5. Costa C., Espinet B., Molina M.A., Salgado R., Salido M., Baró T. et al. Analysis of gene status in cervical dysplastic lesions and squamous cell carcinoma using tissue microarrays. Histol. Histopathol. 2009; 24(7): 821-9.

6. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Молекулярные механизмы развития дисплазии шейки матки: новые знания – новые возможности. М.; 2012. 19с. [Kiselev V.I., Mujzhnek E.L. Molecular mechanisms of development of cervical dysplasia: new knowledge – new opportunities. Moscow; 2012. 19p. (in Russian)]

7. Griesser H., Sander H., Walczak C., Hilfrich R.A. HPV vaccine protein L1 predicts disease outcome of high-risk HPV+ early squamous dysplastic lesions. Am. J. Clin. Pathol. 2009; 132(6): 840-5.

8. Warren J.E., Silver R.M. Genetics of the cervix in relation to preterm birth. Semin. Perinatol. 2009; 33(5): 308-11.

9. Stemberger-Papic S., Vrdoliyak-Mozetic D., Ostojic D.V., Rubesa-Mihaliyevic R., Manestar M. Evaluation of the HPV L1 capsid protein in prognosis of mild and moderate dysplasia of the cervix uteri. Coll. Antropol. 2010; 34(2): 419-23.

10. Jung S.H., Choi Y.J., Kim M.S., Baek I.P., Lee S.H., Lee A.W. et al. Progression of naive intraepithelial neoplasia genome to aggressive squamous cell carcinoma genome of uterine cervix. Oncotarget. 2015; 6(6): 4385-93.

11. D´Ottaviano M.G., Discacciati M.G., Andreoli M.A., Costa M.C., Termini L., Rabelo-Santos S.H. et al. HPV 16 is related to the progression of cervical intraepithelial neoplasia grade 2: a case series. Obstet. Gynecol. Int. 2013; 2013: 328909.

12. Arias-Pulido H., Peyton C.L., Joste N.E., Vargas H., Wheeker C.M. Human papillomavirus type 16 integration in cervical carcinoma in situ and in invasive cervical cancer. J. Clin. Microbiol. 2006; 44(5): 1755-62.

13. Xue Y., Bellanger S., Zhang W., Lim D., Low J., Lunny D. et al. HPV16 E2 is an immediate early marker of viral infection, preceding E7 expression in precursor structures of cervical carcinoma. Cancer Res. 2010; 70(13): 5316-25.

14. Киселева В.И., Крикунова Л.И., Любина Л.В., Безяева Г.П., Панарина Л.В., Куевда Д.А. и др. Количественная нагрузка ВПЧ-16 и прогноз рака шейки матки. В кн.: Покровский В.И., ред. Сборник трудов VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием “Молекулярная диагностика-2010”. т. 3. М.; 2010: 368-70. [Kiseleva V.I., Krikunova L.I., Ljubina L.V., Bezjaeva G.P., Panarina L.V., Kuevda D.A. et al. The quantitative load of HPV-16 and the prognosis of cervical cancer. In the book .: Pokrovsky VI, ed. Collection of Proceedings of the VII All-Russian Scientific and Practical Conference with International Participation “Molecular Diagnostics-2010”. vol. 3. Moscow; 2010: 368-70. (in Russian)]

15. Bergeron C., Ikenberg H., Sideri M., Denton K., Bogers J., Schmidt D. et al. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results. Cancer Cytopathol. 2015; 123(6): 373-81.

16. Zhou W.Q., Sheng Q.Y., Sheng Y.H., Hou W.J., Xu G.X., Wu Y.M. et al. Expressions of survivin, P16(INK4a), COX-2, and Ki-67 in cervical cancer progression reveal the potential clinical application. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2015; 36(1): 62-8.

17. Shukla S., Dass J., Pujani M. p53 and bcl2 expression in malignant and premalignant lesions of uterine cervix and their correlation with human papilloma virus 16 and 18. South Asian J. Cancer. 2014; 3(1): 48-53.

18. Krishnappa P., Mohamad I.B., Lin Y.J., Barua A. Expression of P16 in high-risk human papillomavirus related lesions of the uterine cervix in a government hospital, Malaysia. Diagn. Pathol. 2014; 9: 202.

19. Chang M.S., Oh S., Jung E.J., Park J.H., Jeon H.W., Lee T.S. et al. High-risk human papillomavirus load and biomarkers in cervical intraepithelial neoplasia and cancer. APMIS. 2014; 122(5): 427-36.

20. Vasilescu F., Ceauşu M., Tănase C., Stănculescu R., Vlădescu T., Ceauşu Z. P53, p63 and Ki-67 assessment in HPV-induced cervical neoplasia. Rom. J. Morphol. Embryol. 2009; 50(3): 357-61.

21. Mulvany N.J., Allen D.G., Wilson S.M. Diagnostic utility of p16INK4a: a reappraisal of its use in cervical biopsies. Pathology. 2008; 40(4): 335-44.

22. Xiao W., Bian M., Ma L., Liu J., Chen Y., Yang B. et al. Immunochemical analysis of human papillomavirus L1 capsid protein in liquid-based cytology samples from cervical lesions. Acta Cytol. 2010; 54(5): 661-7.

23. Schmidt D. Precancerous lesions of the cervix. Biomarkers in cytological diagnosis. Pathologe. 2011; 32(6): 484-90.

24. Ungureanu C., Socolov D., Anton G., Mihailovici M.S., Teleman S. Immunocytochemical expression of p16INK4a and HPV L1 capsid proteins as predictive markers of the cervical lesions progression risk. Rom. J. Morphol. Embryol. 2010; 51(3): 497-503.

25. Korzeniewski N., Spardy N., Duensing A., Duensing S. Genomic instability and cancer: lessons learned from human papillomavirus. Cancer Lett. 2011; 305(2): 113-22.

26. Nguyen C.L., Münger K. Human papillomavirus E7 protein deregulates mitosis via an association with nuclear mitotic apparatus protein 1. J. Virol. 2009; 83(4): 1700-7.

27. Kivinen K., Taimen P., Kallajoki M. Silencing of Nuclear Mitotic Apparatus protein (NuMA) accelerates the apoptotic disintegration of the nucleus. Apoptosis. 2010; 15(8): 936-45.

28. Apgar B.S., Zoschnick L., Wright T.C. Jr. The 2001 Bethesda system terminology. Am. Fam. Physician. 2003; 68(10): 1992-8.

29. Kurman R.J., Carcangiu M.L., Herrington C.S., Young R. H., eds. WHO Classification of tumours of female reproductive organs. Lyon: IARC; 2014: 169-206.

30. Kaplan K.J., Dainty L.A., Dolinsky B., Rose G.S., Carlson J., McHale M. et al. Prognosis and recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial diagnosed during pregnancy. Cancer Cytopathol. 2004; 102(4): 228-32.

Received 15.05.2017

Accepted 23.06.2017

About the Authors

Ershov V.A., PhD, chief of cytological laboratory of City Clinical Oncology Dispensary.
198255, Russia, St.-Petersburg, pr. Veteranov, 56. Tel.: +78127529352, +79523576820. E-mail: ershov@gkod.spb.ru
Lisyanskaya A.S., PhD, chief of gynecological department of City Clinical Oncology Dispensary.
198255, Russia, St.-Petersburg, pr. Veteranov, 56. Tel.: +78127566368. E-mail: goronkod@zdrav.spb.ru
Rongina E.A., oncologist of polyclinical department of City Clinical Oncology Dispensary.
198255, Russia, St.-Petersburg, pr. Veteranov, 56. Tel.: +78122344233. E-mail: goronkod@zdrav.spb.ru
Rakhminova E.R., oncologist of gynecological department of City Clinical Oncology Dispensary.
198255, Russia, St.-Petersburg, pr. Veteranov, 56. Tel.: +78127569858. E-mail: goronkod@zdrav.spb.ru

For citations: Ershov V.A., Lisyanskaya A.S., Ronzhina E.A., Rakhminova E.R. The value of HPV L1 and NuMA1 proteins in the prediction of cervical intraepithelial neoplasia associated with high-risk human papillomavirus. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2017; (11): 63-8. (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.11.63-68

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.