Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) – это потенциально угрожающее жизни осложнение стимуляции суперовуляции, характеризующееся увеличением объема яичников, повышением сосудистой проницаемости и гемоконцентрацией [1].
Частота развития СГЯ в протоколе с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ант-ГнРГ) у пациенток с нормоэргическим ответом яичников составляет 2–3% [2], в то время как у пациенток группы риска по СГЯ достигает 17–31% [3, 4].
По данным ВОЗ, смертность от осложнений, провоцируемых СГЯ, составляет 1 случай на 50 тысяч стимулированных циклов, в которых отмечается развитие тяжелых проявлений данного синдрома [5]. Частота развития тяжелой формы СГЯ в протоколах с ант-ГнРГ составляет 0,6–1,9%, а при использовании пролонгированной формы ФСГ – 4,1% [6, 7].
С учетом начала клинических проявлений выделяют раннюю и позднюю формы СГЯ, которые по критерию ряда предрасполагающих факторов и связанных с ними особенностей патогенеза рассматриваются как два различных состояния. Ранняя форма СГЯ возникает в первые 9 дней после пункции фолликулов и ассоциирована с введением экзогенного хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) [8].
При развитии данного синдрома на сроках более 9 дней после пункции фолликулов можно говорить о позднем СГЯ, возникшем как следствие подъема уровня эндогенного ХГЧ в плазме крови [9].
Несмотря на большой клинический опыт, патофизиология СГЯ еще недостаточно изучена, однако пусковым механизмом развития СГЯ является введение овуляторной дозы ХГЧ [8].
Введенный ХГЧ оказывает устойчивый лютеотропный эффект, характеризующийся образованием множества желтых тел и суперфизиологической концентрацией эстрадиола и прогестерона, что, в свою очередь, провоцирует развитие СГЯ.
Использование в качестве триггера овуляции агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) взамен ХГЧ позволяет снизить риск развития этого грозного осложнения. На сегодняшний день этот факт объясняется лютеолизом, обусловленным тем, что волна гонадотропинов, индуцированная введением а-ГнРГ, не способна поддержать функционирование желтых тел, так как ее продолжительность составляет около 24–36 часов [5].
В день трансвагинальной пункции яичников концентрация ЛГ возвращается к своей базальной линии, в то время как концентрация ХГЧ достигает своего пика. Также важную роль играет период полураспада, который у ЛГ равен около 60 мин, в то время как у ХГЧ – более 24 ч, и уровень ХГЧ возвращается к базальной линии только через неделю после введения [10, 11].
Впервые использовать а-ГнРГ для финального созревания ооцитов в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) предложил J. Itskovitz и соавт. в 1988 г. – за 10 лет до эры ант-ГнРГ [12]. В 1991 г. Imoedemhe и соавт. опубликовали статью, в которой у 38 пациенток с уровнем эстрадиола более 4000 пг/мл после введения а-ГнРГ не было зарегистрировано ни одного случая СГЯ [13]. В 1996 г. Lewit и соавт. провели исследование, в котором принимали участие 16 женщин, имеющие в анамнезе случаи тяжелого СГЯ. При введении а-ГнРГ взамен ХГЧ не было зарегистрировано ни одного случая СГЯ [14].
Ни для кого не секрет, что протоколы с агонистами ГнРГ исключали всякую возможность использования а-ГнРГ в качестве триггера овуляции. К тому же ожидания, что с введением в повседневную клиническую практику протоколов с ант-ГнРГ проблема развития СГЯ исчезнет, не оправдались. И интерес к изучению а-ГнРГ как триггера овуляции вернулся.
В 2000 г. Itskovitz-Eldor и cоавт. произвели замену триггера овуляции у 8 пациенток, проходящих программу ЭКО в рамках протокола с ант-ГнРГ, со средним уровнем эстрадиола более 3675 пг/мл и числом фолликулов в день введения триггера овуляции 25,1±4,5. Среднее количество полученных ооцитов составило 23,4±15,4, случаев развития СГЯ зарегистрировано не было [15].
В поисках решения этой проблемы особенно следует отметить исследование, проведенное Babayof и соавт. в 2006 г. При сравнении 2 групп женщин с высоким риском развития СГЯ было показано, что частота развития СГЯ в группе с ХГЧ составила 30%, в то время как в группе с а-ГнРГ – 0%. Не было получено статистически достоверной разницы в количестве полученных ооцитов, ооцитов M II, частоте оплодотворения и числе перенесенных эмбрионов. Частота наступления беременности достигала 36% на перенос эмбриона в группе с ХГЧ, а в группе с а-ГнРГ – 33%. Однако в последней группе из 5 случаев наступления беременности 2 завершились самопроизвольным выкидышем, 2 оказались биохимическими и только 1 завершилась родами [16].
Похожую частоту развития СГЯ представили Engmann и соавт. в 2008 г., она составляла 31% в группе с ХГЧ при частоте наступления беременности 31%, и 0% в группе с а-ГнРГ при частоте наступления беременности 36% [4].
Humaidan и соавт. в 2005 г. выявили в группе с а-ГнРГ большее количество ооцитов M II (P<0,02) и оплодотворенных ооцитов, а также большее количество эмбрионов по сравнению с группой ХГЧ. Однако частота имплантации составила 33/97 против 3/89 (P<0,001), частота наступления клинической беременности – 36 против 6% (P<0,002), частота ранней потери беременности – 4 против 79% (P<0,005) в пользу группы с ХГЧ, несмотря на стандартную поддержку лютеиновой фазы препаратами эстрогена и прогестерона [17].
Такая низкая частота наступления беременности, вероятно, связана с недостаточностью лютеиновой фазы после введения а-ГнРГ. Это подтверждается тем, что частота наступления беременности в циклах донор-реципиент сопоставима с таковой в свежих циклах при введении ХГЧ. Также при изучении влияния а-ГнРГ как триггера овуляции в протоколах донор-реципиент не выявлено разницы в количестве полученных ооцитов, ооцитов M II и частоте оплодотворения. Не зарегистрировано ни одного случая развития СГЯ [3, 18, 19].
Другой распространенной тактикой является сочетание замены триггера овуляции и тотальной заморозки всех полученных эмбрионов. Перенос эмбрионов производят в следующем цикле. При этом удается избежать таких проблем, как недостаточность лютеиновой фазы и раннее закрытие окна имплантации у женщин с риском развития СГЯ. Частота наступления беременности достигает 33–36,8% [20, 21].
Сравнение эффективности профилактики СГЯ при замене триггера овуляции и при отсроченном введении триггера (coasting) у женщин с уровнем преовуляторного эстрадиола более 4000 пг/мл показало, что эти методы предотвращают развитие СГЯ (ни одного случая в обеих группах), но количество полученных ооцитов и ооцитов M II было больше в группе с а-ГнРГ (26,9±9 против 17,7±9,3, P<0,001; 15,0±7,8 против 10,3±6,3, P=0,01). Частота наступления беременности составила 52,5% в группе с а-ГнРГ и 27,2% в группе «coasting» [22]. Однако, по данным Кохрановского обзора, не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте наступления беременности при отсроченном введении и замене триггера овуляции (ОШ 0,74, 95% ДИ 0,42–1,31; P=0,31). Но при этом, как было указано выше, в группе с а-ГнРГ получено статистически значимо большее количество ооцитов (ОШ – 2,44, 95% ДИ 4,30–-0,58; P=0,01), в обеих группах не зарегистрировано случаев СГЯ [23] .
Вышесказанное подтверждается данными метаанализа, проведенного G. Griesinger и соавт. в 2006 г.
Так, не было обнаружено значительной разницы по количеству полученных ооцитов (ОШ – 0,94, 95% ДИ 0,33–0,14), доле ооцитов М II (ОШ – 0,03, 95% ДИ 0,58–0,52), частоте оплодотворения (ОШ – 0,15, 95% ДИ 0,09–0,38) или качеству полученных эмбрионов (ОШ – 0,05, 95% ДИ 0,18–0,29). В двух исследованиях не было случаев СГЯ, в одном исследовании частота СГЯ не сообщается. Частота наступления беременности в группе, где в качестве триггера овуляции использовался а-ГнРГ, статистически значимо ниже, чем при введении ХГЧ (ОШ – 0,21, 95% ДИ 0,05–0,84; P=0,03), а частота ранних потерь беременности выше (ОШ – 11,51, 95% ДИ 0,95–138,98; P=0,05) [24].
В Кохрановском обзоре 2011 г. Mohamed Youssef и соавт. была проанализирована частота наступления беременности и развития СГЯ в 11 контролируемых рандомизируемых исследованиях (n=1055). Частота наступления беременности при использовании ХГЧ составила 30%, при частоте развития СГЯ – 3%, а при введении а-ГнРГ – 12–20%, при частоте СГЯ от 0 до 2,6%. То есть частота наступления беременности и частота развития СГЯ при использовании ХГЧ статистически достоверно выше (ОШ 0,45, 95% ДИ 0,31–0,65; ОШ 0,10, 95% ДИ 0,01–0,82). Немаловажно, что частота наступления беременности и частота потери беременности в циклах донор-реципиент не отличалась от таковой в группе ХГЧ и группе а-ГнРГ (ОШ 0,92, 95% ДИ 0,53–1,61) [25]. Сходная частота наступления беременности наблюдалась в циклах с заменой триггера овуляции и последующей заморозкой всех эмбрионов для переноса в криоцикле и составляла 37,3% (19/51 ОШ, 95% ДИ 25,3–51,0) [26]. Авторы обзора не рекомендуют вводить замену триггера овуляции в рутинную клиническую практику и использовать только при высоком риске СГЯ.
Данное заявление вызвало бурную дискуссию в медицинском сообществе. Защитники метода замены триггера овуляции ссылаются на недостаточное количество исследований с модифицированной лютеиновой фазой, включенных в обзор.
А-ГнРГ вводится, как и ХГЧ, при достижении трех и более фолликулов 17 мм в диаметре за 35 ч до трансвагинальной пункции яичников. Рекомендуемые дозы и названия действующих веществ: бусерелин 0,5 мг подкожно, бусерелин 0,2 мг интраназально, трипторелин 0,2 мг подкожно, лейпрорелин (лейпролид ацетат) 1 мг подкожно [27].
На сегодняшний день остается нерешенным вопрос о критериях назначения а-ГнРГ в качестве триггера овуляции. Но можно выделить факторы риска развития СГЯ до начала стимуляции суперовуляции и непосредственно в самой программе ЭКО. Последние могут являться рекомендациями к замене триггера овуляции. К первой группе факторов риска относятся уровень антимюллерового гормона (АМГ) и число антральных фолликулов. Так, АМГ более 3,36 нг/мл предполагает развитие СГЯ с чувствительностью 90,5% и специфичностью 80% [28], а число антральных фолликулов более 14 – с чувствительностью 82% и со специфичностью 89% [29]. Ко второй группе факторов риска относятся уровень эстрадиола в день триггера овуляции более 4000 пг/мл или 14 684 пмоль/л [22], наличие 18 и более фолликулов диаметром ≥11 мм в день введения триггера овуляции, что указывает на возможность развития тяжелого СГЯ с показателями чувствительности и специфичности 83 и 84% соответственно [30]. На сегодняшний день, несмотря на ожесточенные дискуссии и нерешенные вопросы, замена триггера овуляции является эффективным методом профилактики развития СГЯ.
Завершая обзор данных, посвященный замене триггера овуляции как методу профилактики развития СГЯ, следует подчеркнуть, что частота наступления беременности при замене триггера овуляции и модификации лютеиновой фазы сопоставима с таковой при использовании ХГЧ, в то время как частота развития СГЯ существенно ниже. Также на сегодняшний день прослеживается тенденция к использованию а-ГнРГ как триггера овуляции не только у женщин с высоким риском развития СГЯ, но и у женщин с нормальным ответом яичников на стимуляцию суперовуляции, что обусловлено большей физиологичностью (наличием волны ЛГ и ФСГ), отсутствием СГЯ, высокой частотой наступления беременности при соответствующей поддержке лютеиновой фазы [31].
