Possibilities of methods for evaluating the uterine wall after cesarean section

Prikhodko A.M., Bayev O.R., Lunkov S.S., Eremina O.V., Gus A.I.

Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow
Despite numerous investigations demonstrating the high rate of spontaneous delivery after previous cesarean section and the relative low risk of hysterorrhexis, the number of repeated operations in women with uterine scars is constantly growing. Evaluation of the lower uterine segment raises a number of questions: in what postpartum period examinations should be performed, what methods are most effective in diagnosing the state of a scar, and what evaluation criteria should be used. Ultrasonography is now considered to be a basic method for visualizing anatomic structures in obstetrics. Hysterosalpyngography, echohysterography, hysteroscopy, computed tomography, and magnetic resonance imaging are also used to detect myometrial defects. The above methods for assessing the state of a surgical area are of informative value in the diagnosis of space-occupying lesions or uterine wall defects. Scar defects can be identified by hysterography, echohysterography, and transvaginal echography in 58, 59, and 37% of cases, respectively. At the same time, the information provided by the above techniques does not contain significant criteria characterizing the qualitative properties of a scar, which fails to predict its functional state.

Keywords

uterine scar
hysterosalpyngography
echohysterography
transvaginal echography
hysteroscopy
magnetic resonance imaging

До настоящего времени в современном акушерстве не утрачивает своей актуальности проблема абдоминального родоразрешения, прирост частоты которого в перинатальных центрах России в 2006 году достиг 30–40% [1]. В структуре показаний к кесареву сечению (КС) отмечено увеличение удельного веса беременных с тяжелой экстрагенитальной патологией, в том числе после трансплантации органов, онкологических заболеваний, а также перенесших реконструктивно-пластические эндоскопические вмешательства на органах малого таза [2]. Таким образом, увеличение доли беременных с рубцом на матке породило новую проблему – высокий риск осложнений как для матери, так и плода. Кроме того, наличие рубца на матке, по данным ряда авторов, с частотой до 25% служит основным, а в ряде случаев – единственным показанием к повторному КС [3, 4].

У пациенток с рубцом на матке наряду с увеличением частоты осложнений беременности троекратно повышается частота разрыва матки в сравнении с таковой при самопроизвольных родах, пятикратно – интраоперационных осложнений [5]. Повторная операция КС, в сравнении с самопроизвольными родами у женщин с рубцом на матке, сопровождается возрастанием частоты кровопотери объемом более 1000 мл [6–12], гистерэктомии [13, 14] и инфекционных осложнений в послеоперационном периоде [15].

Беременность с рубцом на матке чаще сопровождается аномалиями плацентации (низкое расположение и/или патологическая инвазия трофобласта), что приводит к 10-кратному повышению частоты материнской и перинатальной смертности [16].

Перечисленные осложнения подчеркивают важность поиска и использования потенциальных резервов проведения родов через естественные родовые пути у беременных с КС в анамнезе. Вместе с тем, в последние годы как в отечественной, так и зарубежной научной литературе можно обнаружить сравнительные данные, охватывающие большое число клинических наблюдений самопроизвольных родов после повторных КС. Так, S. Tahseen и M.Griffiths (2010) при частоте родов через естественные родовые пути, достигающей 71,1%, приводят сопоставимые показатели частоты гистерэктомий, разрывов по рубцу матки и материнской заболеваемости после перенесенных одного-, двух- и даже трех кесаревых сечений [17]. Представлены и другие работы, демонстрирующие высокий процент успешных родов у женщин после предшествующего КС с минимальным числом осложнений [18].

Одним из перспективных, однако трудно решаемых подходов, обеспечивающих рост родов через естественные родовые пути, является поиск маркеров объективной оценки состояния нижнего маточного сегмента и послеоперационного рубца, имеющих, безусловно, определяющее значение для выбора метода повторного родоразрешения. Реализация данной цели предполагает решение следующих принципиальных вопросов: «Какие методы обладают наибольшей диагностической значимостью?» и «Какие диагностические критерии относятся к числу приоритетных?»

Традиционно, в повседневной клинической практике оценка анатомо-функциональных свойств рубца основывается на результатах наружного акушерского исследования при пальпации его области на передней брюшной стенке, а также данных влагалищного исследования. Так как оценка состояния рубца после повторных КС представляет определенные трудности, особую актуальность приобретает изучение его характеристик с помощью широкого арсенала высокоинформативных диагностических технологий вне беременности [19].

В настоящее время из неинвазивных инструментальных методов ультразвуковому исследованию (УЗИ), как основному способу визуализации, бесспорно, отводится главенствующая роль [20]. Трансвагинальная эхография в двухмерном режиме дает полное представление о положении матки относительно продольной оси, области внутреннего зева и состоянии послеоперационного рубца [21]. У женщин с повторными КС в анамнезе количество обнаруживаемых при УЗИ рубцов на матке может варьировать, что обусловлено несовпадением места разреза с областью предыдущего рубца.

Составление эхографического «портрета» рубца требует описания следующих его характеристик: формы, толщины, непрерывности, четкости наружных границ, объема и эхоструктуры. При трансвагинальном УЗИ в плоскости продольного сканирования разрез на матке, как правило, имеет форму овала, расположенного в центре между мочевым пузырем и маткой [21, 22]. В течение первых двух послеоперационных суток выявляется почти 5–6-кратное увеличение, по сравнению с исходной, толщины миометрия области рубца, с последующим снижением этих показателей к 6-й неделе. По мнению D. Benjamid и соавт. (2007), E.  osedla (2012), уменьшение данного показателя менее 2,9 мм к 6-й неделе послеоперационного периода сопряжено с высоким риском его несостоятельности при последующих беременностях [23, 24].

В области послеоперационного рубца могут визуализироваться отек, гиперэхогенные точечные включения – признаки присутствия шовного материала, между задней стенкой мочевого пузыря и передней стенкой матки – гематомы диаметром до 2 см, являющиеся результатом кровотечения из мест разреза при перитонизации матки [25]. Последние, по мнению А.Н. Стрижакова и соавт. [26] и G.M.Woo и соавт. [27], не имеют клинической реализации и, как правило, не оказывают влияния на процессы репарации.

В зависимости от типа заживления выделяют три различных эхографических варианта визуализации шва. При физиологическом заживлении «нормальный» шов в 93,97% случаев имеет вид ровной полоски повышенной эхогенности, проходящей через нижнюю часть передней стенки матки. При двух других – «воспалительных» вариантах шов представлен неравномерной эхогенности полоской (3,67%) или в виде комплекса чередующихся гипо-и анэхогенных областей (2,36%) [28].

По данным D. Ofili-Yebovi (2008), истончение миометрия в области разреза обнаруживается почти у каждой пятой оперированной женщины, при этом крупные дефекты с вовлечением более 50% толщины миометрия – у каждой второй из них. Кроме того, уменьшение толщины миометрия на уровне перешейка и увеличение частоты больших дефектов рубца напрямую зависят от количества предыдущих оперативных родоразрешений [29]. Наличие нескольких рубцов на матке, ротированное кзади ее положение резко повышают вероятность формирования дефектов рубца. Такие рубцы чаще локализуются на уровне внутреннего зева, в то время как неизменные – на 4,6 мм выше него [30].

С патофизиологических позиций в формировании несостоятельности рубца определенную роль, наряду с механическим натяжением и/или растяжением нижнего маточного сегмента, отводят нарушению тканевого обмена, приводящего к замедлению синтеза коллагена и, таким образом, процессов репарации [31].

С целью объективизации состояния миометрия послеоперационного рубца используют рентгеноконтрастную гистеросальпингографию (ГСГ), эхогистерографию (ЭхоГГ) и другие инструментальные методы обследования.

ГСГ нашла широкое применение при обследовании пациенток, страдающих бесплодием. В последние десятилетия появились многочисленные работы, подтверждающие широкие возможности указанного метода для оценки состояния рубца на матке после перенесенного КС. Так, с помощью ГСГ послеоперационные изменения области нижнего маточного сегмента выявляются в 60% [32]. Обнаруженные дефекты классифицируются согласно их локализации (нижний сегмент, перешеек, верхняя часть цервикального канала, правая, левая сторона, двусторонние, по средней линии и др.) и размера. В зависимости от последнего выделяют: маленькие (?5 мм), средние (5–9 мм) и большие (?9 мм) дефекты [33]. 90% всех случаев приходится на небольшие дефекты, расположенные в нижнем сегменте матки и области перешейка. Несмотря на то что до конца не ясна взаимосвязь формирования несостоятельности рубца с дефектами больших размеров (9%), тем не менее, известно, что именно у этой категории пациенток чаще наблюдаются нарушения менструального цикла по типу ациклических кровотечений, полипы и гиперпластические процессы эндометрия [34].

ЭхоГГ – трансвагинальная эхография контрастированной специальным или физиологическим раствором полости матки [35]. Использование данного метода не рекомендуется ранее трех месяцев, а оптимальным считается ранняя фолликулярная фаза менструального цикла в интервале между 6-м и 12-м месяцами после операции. Наличие минимальной толщины эндометрия в первой фазе создает благоприятные условия для измерения толщины стенки матки и позволяет получить объективную картину области послеоперационного рубца [36]. Дефекты рубца в виде «ниши», как правило, представлены гипоэхогенными образованиями треугольной или полукруглой формы [37]. Несмотря на то что частота выявления «ниш» достаточно велика и может достигать, согласно данным C. Regnard и соавт. (2004), 52%, тем не менее, расхождение послеоперационного шва встречается лишь в 2%, хотя и этот показатель значительно превосходит частоту, равную 0,4%, представленную в метаанализах. Как полагают авторы, наличие «ниш» может способствовать формированию более тонкого рубца при последующих беременностях. Присутствие «ниши» сопровождается изменением размеров матки: при неизменной ее ширине – увеличивается средний показатель длины, а нижний маточный сегмент по сравнению с таковым у беременных с неизмененным рубцом на матке, как правило, укорачивается на 2,6 мм.

По данным систематического обзора литературных источников, проведенного S. Roberge и соавт. (2012), точность методов визуализации дефектов рубца нижнего маточного сегмента у небеременных пациенток оказалась равна 58% – при использовании ГСГ, 59% – при ЭхоГГ, в то время как при трансвагинальном сканировании – 37% [38].

В настоящее время с помощью гистероскопии (ГС), рассматриваемой в качестве «золотого стандарта» диагностики внутриматочной патологии, удается обнаружить изменения стенки матки в области рубца в 44%. При этом в 24% наблюдений гистероскопическая картина этой области представлена выступающим в полость поперечным бессосудистым соединительнотканным тяжем. Кроме того, в области рубца в 13,85% обнаруживаются гиперпластические процессы эндометрия, а дефекты в виде «ниши» – в 3% [39].

Проведенная в раннем послеоперационном периоде компьютерная томография (КТ) достаточно часто предоставляет изображения «дефектов» миометрия в области послеоперационной раны, не имеющих каких-либо клинических проявлений. Объяснением последнего может служить «феномен» наслаивания друг на друга находящихся в параллельных плоскостях изображений, формирующих крупные, с нечеткими границами «дефекты» миометрия, которые не подтверждаются впоследствии при хирургическом вмешательстве.

Накопленные в научной литературе сведения подтверждают более широкие возможности оценки состояния раны на матке магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза по сравнению с КТ [40]. Кроме того, МРТ предоставляет детальную информацию и о состоянии мочевого пузыря, венозного сплетения, полости матки и параметрия после перенесенного КС. Неизмененный рубец в сагиттальной плоскости инициирует сигнал высокой плотности на передней поверхности матки. Низкая плотность сигнала обусловлена присутствием в области раны жидкости или отеком тканей. Для несостоятельности шва характерно наличие низкоинтенсивного фокуса различной толщины, проходящего через всю толщину стенки матки – от серозного покрова до эндометрия. Кроме того, истинное расхождение краев раны сочетается, как правило, с гематомами больших размеров или абсцессами. Гематомы малых размеров подчас приходится дифференцировать от абсцессов или инфицированных гематом [41]. Расхождение шва можно заподозрить и при наличии гематом, размерами превышающих 5 см, локализованных в области пузырно-маточной складки [42]. На несостоятельность рубца может указывать и нарушение типичного, легко прослеживающего при МРТ расположения слоев матки. Использование во время проведения исследования контрастного усиления способствует лучшей визуализации толщины дефекта [43]. По изменению сигнала при магнитно-резонансном исследовании можно судить о полноценности послеоперационного рубца, так как после неосложненного КС время образования рубцовой ткани составляет в среднем около 3 месяцев, а полная инволюция послеродовой матки и восстановление анатомии малого таза достигается не ранее, чем за 6 месяцев. Обнаружение рубца в течение более длительного периода времени может указывать на замедление темпов репарации и свидетельствовать о его неполноценности [44].

Представленный обзор данных литературы указывает на то, что используемые в настоящее время методы оценки состояния области хирургического вмешательства после КС достаточно информативны в выявлении объемных образований и/или дефектов стенки матки. Однако предоставляемая с их помощью информация не содержит достоверных критериев, характеризующих качественные свойства рубца, что не позволяет дать прогноз о его функциональном состоянии. В связи с этим весьма актуальным является поиск новых современных диагностических технологий, применение которых позволит восполнить дефицит сведений об особенностях формирования и прогнозе состояния послеоперационного рубца на матке при последующей беременности и, таким образом, снизить частоту осложнений в течение беременности и родов у пациенток, перенесших абдоминальное родоразрешение.

References

  1. Savel'eva G.M., Karaganova E.Ja., Kurcer M.A., Kutakova Ju.Ju., Panina O.B., Trofimova O.A. Kesarevo sechenie v sovremennom akusherstve. Akusherstvo i ginekologija. 2007; 2: 3–8.
  2. Savel'eva G.M., Kurcer M.A., Shalina R.I. Rol' intranatal'noj ohrany ploda v uluchshenii perinatal'nyh ishodov. Akusherstvo i ginekologija. 2000; 5: 3–8.
  3. Serov V.N., Strizhakov A.N., Markin S.A. Rukovodstvo po prakticheskomu akusherstvu. M.: MIA; 1997. 424 s.
  4. Krasnopol'skij V.I., Radzinskij V.E. Kesarevo sechenie. M.: Medicina; 2002. 296 s.
  5. Gustovarova T.A. Beremennost' i rody u zhenshhin s rubcom na matke: kliniko-morfologicheskie i diagnosticheskie aspekty: Avtoref. dis. … d-ra med. nauk. M.; 2007. 48 s.
  6. Basic E., Basic-Cetkovic V., Kozaric H., Rama A. Ultrasound evaluation of uterine scar after cesarean section. Acta Inform. Med. 2012; 20(3): 149–53.
  7. Caesarean section. Clinical quideline. April 2004. National collaborating centre for women’s and children’s health commissioned by the National Institute of Clinical Excellence. London: RCOG Press; 2004: 18.
  8. Di Maio H., Edwards R.K., Euliano T.Y., Treloar R.W., Cruz A.C. Vaginal birth after cesarean delivery: an historic cohort cost analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 186: 890–2.
  9. Blanchette H., Blanchette M., McCabe J., Vincent S. Is vaginal birth after cesarean safe? Experience at a community hospital. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; 184: 1478–87.
  10. Bais J.M., Van der Borden D.M., Pel M., Bonsel G.J., Eskes M., Van der Slikke H.J., Bleker O.P. Vaginal birth after caesarean section in a population with a low overall caesarean section rate . Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001; 96(2): 158–62.
  11. Obara H., Minakami H., Koike T., Takamizawa S., Matsubara S., Sato I. Vaginal birth after cesarean delivery: results in 310 pregnancies. J. Obstet. Gynaecol. Res.1998; 24: 129–34.
  12. Bahtiyar M.O., Julien S., Robinson J.N., Lumey L., Zybert P., Copel J.A. et al. Prior cesarean delivery is not associated with an increased risk of stillbirth in a subsequent pregnancy: analysis of U.S. perinatal mortality data, 1995-1997. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 195(5): 1373¬–8.
  13. Rageth J.C., Juzi C., Grossenbacher H. Delivery after previous cesarean: a risk evaluation. Obstet. Gynecol. 1999; 93: 332–7.
  14. Guise J.M., Eden K., Emeis C., Denman M.A., Marshall N., Fu R.R. et al. Vaginal birth after cesarean: new insights. Evid. Rep. Technol. Assess. 2010; 191: 1–397.
  15. Hibbard J.U., Ismail M.A., Wang Y., Te C., Karrison T. Failed vaginal birth after a cesarean section: how risky is it? I. Maternal morbidity. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; 184(7): 1365-71; discussion 1371–3.
  16. Pekarev O.G., Majborodin I.V., Pozdnjakov I.N., Motorina Ju.P., Al'himovich V.A. Prognoz i perspektivy samoproizvol'nogo rodorazreshenija u zhenshhin s rubcom na matke posle kesareva sechenija. Akusherstvo i ginekologija. 2007; 3: 33–7.
  17. Tahseen S., Griffiths M. Vaginal birth after two caesarean section [VBAC-2] – a systematic review with meta-analysis of success rate and adverse outcomes of VBAC-2 versus VBAC-1 and repeat [third] caesarean section. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2010; 117(1): 5–19.
  18. Krasnopol'skij V.I., Logutova L.S., Petruhin V.A., Bujanova S.N., Popov A.A., Chechneva M.A. i dr. Mesto abdominal'nogo i vlagalishhnogo operativnogo rodorazreshenija v sovremennom akusherstve. Real'nost' i perspektivy. Akusherstvo i ginekologija. 2012; 1: 4–8.
  19. Gabidullina R.I. Novye vozmozhnosti v diagnostiki sostojanija rubca na matke. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2002; 83(1): 4–7.
  20. Demidov V.N. Ul'trazvukovaja ocenka sostojanija rubca na matke posle kesareva sechenija. Prenatal'naja diagnostika. 2009; 4: 291–7.
  21. Popov I. The ultrasonic assessment of the cicatrix after a past cesarean section. Akush. Ginekol. (Sofiia). 1994; 33(2): 10–2.
  22. Koutsougeras G., Karamanidis D., Chimonis G., Gottas N., Polydorou A., Elmazis C. et al. Evaluation during early puerperium of the low transverse incision after cesarean section through vaginal ultrasonography. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2003; 30: 245–7.
  23. Dosedla E., Kvasnička T., Calda P. Ultrasonography of the uterus within 6 weeks following Cesarean section. Cent. Eur. J. Med. 2012; 7(2): 235–40.
  24. Hamar B.D., Shelley B., Cackovic M., Magloire L.K., Pettker C.M., Abdel-Razeq S.S. et al. Ultrasound evaluation of the uterine scar after cesarean delivery a randomized controlled trial of one- and two-layer closure. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 110(4): 808–13.
  25. Mulic-Lutvica A., Axelsson O. Labor and puerperium. In: Kurjak A., Chervenak F.A., eds. Texbook of perinatal medicine. 2nd eds. London: Informa; 2006; vol.1: ch.36.
  26. Strizhakov A.N., Baev O.R. Transvaginal'nja ul'trazvukovaja diagnostika oslozhnenij kesarevo sechenija. V kn.: Strizhakov A.N., red. Klinicheskaja transvaginal'naja jehografija. M.: Medicina; 1999: 260–77.
  27. Woo G.M., Twikler D.M., Stettler R.W., Erdman W.A., Brown C.E. The pelvis after cesarean section and vaginal delivery: normal MR findings. AJR Am. J. Roentgenol. 1993; 161: 1249–52.
  28. Bai J., Xu W., Yang Q. The monitoring of post cesarean section uterine scal with B-ultrasonographic and clinical detections. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1997; 32(4): 195–7.
  29. Osser O.V., Jokubkiene L., Valentin L. High prevalence of defects in Cesarean section scars at transvaginal ultrasound examination. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2009; 34(1): 90–7.
  30. Armstrong V., Hansen W.F., Van Voorhis B.J., Syrop C.H. Detection of cesarean scars by transvaginal ultrasound. Obstet. Gynecol. 2003; 101: 61–5.
  31. Wound healing, chronic wounds. http://www.emedicine.com/plastic/topic477.htm [Accessed 5 January 2007
  32. Surapaneni K., Silberzweig J.E. Cesarean section scar diverticulum: appearance on hysterosalpingography. AJR Am. J. Roentgenol. 2008; 190(4): 870–4.
  33. Morris H. Surgical pathology of the lower uterine segment caesarean section scar: is the scar a source of clinical symptoms? Int. J. Gynecol. Pathol. 1995; 14(1):16–20.
  34. Menada Valenzano M., Lijoi D., Mistrangelo E., Costantini S., Ragni N. Vaginal ultrasonographic and hysterosonographic evaluation of the low transverse incision after caesarean section: correlation with gynaecological symptoms. Gynecol. Obstet. Invest. 2006; 61(4): 216–22.
  35. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Technology Assessment in Obstetrics and Gynecology No. 5: sonohysterography. Obstet. Gynecol. 2008; 112: 1467.
  36. Regnard C., Nosbusch M., Fellemans C., Benali N., van Rysselberghe M., Barlow P., Rozenberg S. Cesarean section scar evaluation by saline contrast sonohysterography. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2004; 23(3): 289–92.
  37. Monteagudo A., Carreno C., Timor-Tritsch I.E. Saline infusion sonohysterography in nonpregnant women with previous Cesarean delivery: the “niche” in the scar. J. Ultrasound Med. 2001; 20: 1105–15.
  38. Roberge S., Boutin A., Chaillet N., Moore L., Jastrow N., Demers S., Bujold E. Systematic review of cesarean scar assessment in the nonpregnant state: imaging techniques and uterine scar defect. Am. J. Perinatol. 2012; 29(6): 465-71. doi: 10.1055/s-0032-1304829.
  39. Twickler D.M., Setiawan A.T., Harrell R.S., Brown C.E. CT Appearance of the pelvis after cesarean section. AJR Am. J. Roentgenol. 1991; 156(3): 523–6.
  40. Maldjian C., Milestone B., Schnall M., Smith R. MR appearance of uterine dehiscence in the post-cesarean section patient. J. Comput. Assist. Tomogr. 1998; 22: 738–41.
  41. Malvasi A., Tinelli A., Tinelli R., Rahimi S., Resta L., Tinelli F.G. The post-cesarean section symptomatic bladder flap hematoma: a modern reappraisal. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2007; 20(10): 709–14
  42. Murphy W.D., Feiglin D.H., Cisar C.C., al-Malt A.M., Bellon E.M. Magnetic resonance imaging of a third trimester abdominal pregnancy. Magn. Reson. Imaging. 1990; 8(5): 657–9.
  43. Dicle O., Küçükler C., Pirnar T., Erata Y., Posaci C. Magnetic resonance imaging evaluation of incision healing after cesarean sections. Eur. Radiol. 1997; 7(1): 31–4.
  44. Maldjian C., Adam R., Maldjian J., Smith R. MRI appearance of the pelvis in the post cesarean-section patient. Magn. Reson. Imaging. 1999; 17: 223–7.

About the Authors

Prikhodko Andrey, obstetrician-gynecologist Maternity Department Federal State Budget Institution "Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology" Ministry of Healthcare Development of the Russian Federation
Baev Oleg, MD , Phd, professor, the head of Maternity Department Federal State Budget Institution "Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology" Ministry of Healthcare Development of the Russian Federation
Address: 4, Oparin street, Moscow, 117997
Tel.:: 8 (495) 438-11-88.
E-mail: metod_obsgyn@hotmail.com
Lunkov Stanislav, ultrasound specialist department of ultrasound diagnostic Federal State Budget Institution "Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology" Ministry of Healthcare Development of the Russian Federation
Eremina Olga- obstetrician-gynecologist Maternity Department Federal State Budget Institution "Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology" Ministry of Healthcare Development of the Russian Federation
Gus Alexander, MD , Phd, professor, the head of department of ultrasound diagnostic Federal State Budget Institution "Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology" Ministry of Healthcare Development of the Russian Federation

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.