Доля бесплодных браков в России достигает 17,5%; при этом половину всех форм бесплодия составляет маточная форма [1, 2]. Частота неудачных повторных протоколов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) зависит от многих факторов и, по мнению разных авторов, составляет от 10 до 52% [3–5].
Основные причины, приводящие к повторным неудачам при лечении бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), можно разделить на следующие группы: патологические морфологические изменения или хромосомные аномалии эмбрионов [1] и снижение рецептивности эндометрия, связанное с патологическими процессами в эндометрии (железистая гиперплазия, хронический эндометрит, полипы эндометрия, внутриматочные синехии) [6, 7]. В 18–50% случаев повторных безуспешных программ ВРТ имеется своевременно не диагностированная внутриматочная патология [7, 8]. Использование гистероскопии в сочетании с биопсией эндометрия и последующим комплексным морфологическим исследованием позволяет получить наиболее полную информацию о состоянии полости матки [6–9].
В одном из проведенных ранее исследований полипы эндометрия выявлены при гистероскопии у 18% пациенток, внутриматочные синехии – у 11%, субмукозная миома матки – у 8% [7]. По данным другого исследования [8], у 42,7% пациенток при проведении гистероскопии перед протоколом ВРТ были выявлены патологические изменения эндометрия; различная внутриматочная патология (субмукозная миома матки 0 и I типа до 1,5 см, неполная внутриматочная перегородка, занимающая менее 1/3 полости матки, синехии I–II степени, аденомиоз очаговый или диффузный I–II степени) – у 15,9%.
В настоящее время сохраняется противоречивость мнений относительно использования рутинной гистероскопии в ведении женщин с бесплодием. Например, в рекомендациях ESHRE указано на отсутствие необходимости гистероскопии с целью оценки состояния полости матки перед проведением ЭКО [10, 11]. С противоположной точки зрения существует мнение о важности своевременной диагностики и лечения внутриматочной патологии при предшествующих неудачных попытках ЭКО [11, 12]. В последние годы гистероскопия рекомендована при 2 и более неудачных попытках ЭКО [9, 12].
Одним из осложнений хирургических вмешательств в полости матки является образование внутриматочных синехий. Внутриматочные синехии представляют собой патологию эндометрия, при которой происходит нарушение анатомической целостности полости матки за счет образования спаек различной степени выраженности. Частота внутриматочных синехий, по данным разных авторов, колеблется от 0,3 до 21,5% [13].
Среди этиологических факторов возникновения внутриматочных синехий основным считается травма эндометрия, являющаяся результатом послеродового выскабливания, самопроизвольного выкидыша, прерывания беременности, процедуры аблации эндометрия, операций, сопровождающихся вскрытием полости матки. Немаловажным является факт зависимости от количества внутриматочных вмешательств в анамнезе; в частности, речь идет о гистероскопических операциях: степень тяжести внутриматочных синехий и вероятность рецидива прямо пропорциональны количеству внутриматочных вмешательств [14].
Использование различных методик хирургического лечения не гарантирует отсутствие рецидива, и частота его при умеренной степени составляет 3,1–23,5%, а при тяжелой – 20–62,5% случаев, что послужило основанием для поиска и внедрения методов профилактики образования внутриматочных синехий [13, 15].
Для профилактики рецидива спаечного процесса в полость матки предлагают введение гелеобразных веществ (противоспаечных барьеров), препятствующих контакту стенок и образованию спаек [13]. Кроме того, имеются сообщения о применении циклической гормонотерапии, физиопроцедур, гидролизата плаценты человека, тромбоцитарного колониестимулирующего фактора роста, эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток в целях успешной регенерации эндометрия [16, 17].
Гиалуроновая кислота и другие антиадгезионные средства
Гиалуроновая кислота, участвующая во многих биологических процессах, таких как миграция клеток, механическая поддержка и пролиферация, является наиболее распространенным компонентом тканей человеческого организма. Использование гиалуроновой кислоты в репродуктивной хирургии получило широкое распространение в последние годы для предотвращения образования спаек [13, 18].
Известно, что гиалуроновая кислота формирует временный барьер между соприкасающимися поверхностями органов, что препятствует образованию спаек. Кроме того, продукты на основе гиалуроновой кислоты увеличивают скорость распространения клеток мезотелия и тем самым способствуют восстановлению брюшины. Однако механизм действия изучен не полностью [18, 19].
Аутокросс гиалуроновой кислоты, который был разрешен к применению, был образован конденсацией гиалуроновой кислоты [18]. Систематический обзор его эффективности подтвердил, что он предотвращает формирование адгезионного процесса в брюшной полости после консервативной миомэктомии, а также формирование внутриматочных синехий после гистероскопических оперативных вмешательств [20].
Для профилактики рецидива внутриматочных адгезий используются и другие препараты – карбоксиметилцеллюлоза и химически модифицированная гиалуроновая кислота (натрия гиалуронат). В рандомизированном контролируемом исследовании с включением 150 пациенток, перенесших кюретаж после аборта, скорость образования внутриматочных синехий в группе использовавших гиалуроновую кислоту была ниже по сравнению с группой контроля [13]. Однако недостаточно данных о реализации репродуктивной функции.
Согласно данным Kim T. et al. [21], использование деривата гиалуроновой кислоты – альгината карбоксиметилцеллюлозы – привело к значительному снижению частоты рецидива внутриматочных синехий по сравнению с использованием карбоксиметилцеллюлозы. По сообщению Di Spiezio Sardo A. et al. [22], выявлена клиническая значимость гелей-барьеров за счет длительного соприкосновения с поверхностью и высокой способности к адгезии.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован и разрешен к применению противоспаечный барьер на основе гиалуроновой кислоты «Антиадгезин» (STADA), в том числе, при проведении внутриматочных хирургических вмешательств. Данный противоспаечный барьер представляет собой гель, содержащий комбинацию высокоочищенной натриевой соли гиалуроновой кислоты и карбоксиметилцеллюлозы [23].
Гелеобразное состояние Антиадгезина позволяет создать временный барьер между поврежденными тканями, обеспечивая эффективное разделение поверхностей на время их заживления и обуславливая противоспаечное действие. Антиадгезин является биодеградируемым гелем и разделяет соприкасающиеся поверхности только на период критической фазы раневого заживления и послеоперационного спайкообразования, продолжающийся в течение 7 дней, не влияя при этом на нормально протекающие процессы регенерации. Гель прост в использовании, безопасен и инертен, выпускается в различных дозировках (3, 5 и 10 г); стерильный шприц снабжен тонким аппликационным катетером для внутриматочного введения [23].
Материалы и методы
Было проведено обследование и хирургическое лечение 331 пациентки с бесплодием и внутриматочной патологией: с субмукозной миомой матки (n=100), с внутриматочной перегородкой (n=152) и внутриматочными синехиями (n=79). У всех пациенток, включенных в исследование, в анамнезе были внутриматочные вмешательства, при этом 1 внутриматочное вмешательство – в 27,8% случаев, 2 внутриматочных вмешательства – в 46,6%, 3 и более внутриматочных вмешательства – в 25,6% случаев. Большинство (72,2%) внутриматочных вмешательств носило повторный характер, средний показатель количества внутриматочных вмешательств в анамнезе составил 2,5 (0,4).
Лечебно-диагностическая гистероскопия/гистерорезектоскопия проводились пациенткам в гинекологическом отделении на 5–8-й день менструального цикла по стандартной методике [8] с последующим морфологическим исследованием эндометрия.
По окончании оперативных вмешательств в 114 случаях использовался противоспаечный барьер. После экспозиции в течение 5 минут в полость матки медленно вводили противоспаечный гель «Антиадгезин» 5 мг. Антиадгезин был введен в 27 случаях после гистерорезектоскопической миомэктомии (миоматозные узлы II типа, количество узлов 4 и более, размеры узлов более 3 см), в 54 – после рассечения полной внутриматочной перегородки и в 33 – после рассечения внутриматочных синехий II–III степени. Через 3 месяца при ультразвуковом исследовании оценивали состояние полости матки (наличие или отсутствие внутриматочных синехий). Осложнений при применении противоспаечного геля не отмечено.
Планирование беременности разрешалось через 3 месяца после операций. Пациенткам, включенным в исследование, проводилось лечение бесплодия в протоколах ЭКО/ИКСИ с контролируемой стимуляцией функции яичников и переносом в полость матки нативных или криоконсервированных/размороженных эмбрионов. Результаты восстановления репродуктивной функции оцениваются в течение 12 месяцев после операции и восстановительного лечения (исследование продолжается).
Статистический анализ
Статистический анализ полученных данных производили с использованием программного обеспечения MS Office Excel и Statistica 10.0 (США). Для определения нормальности распределения использовали критерий Колмогорова–Смирнова. Данные с нормальным распределением представлены как среднее значение (стандартное отклонение). Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.
Результаты
Субмукозная миома матки
Было проведено хирургическое лечение 100 пациенток с субмукозной миомой матки. Средний возраст пациенток составил 36,0 (5,5) года. Основными жалобами больных были: бесплодие (100%), обильные (85%), длительные (77%), болезненные менструации (11%), нарушение функции соседних органов (12%).
Первичное бесплодие было у 44 (44%), вторичное – у 56 (56%) женщин. Средняя продолжительность бесплодия составила 4,7 (1,9) года; при этом у большинства пациенток (56%) длительность бесплодия была от 3 до 5 лет; длительность бесплодия более 5 лет отмечена у 29% пациенток.
У 50% пациенток с миомой матки в анамнезе отмечено использование методов ВРТ в лечении бесплодия, неудачные попытки ВРТ отмечены у 28 (56%) пациенток. Среднее количество попыток ВРТ составило 3,06 (0,7), при этом ВРТ применялись в анамнезе 2–3 раза у 76% пациенток.
У всех больных размеры матки соответствовали 5–15 неделям условной беременности, средняя величина матки (в неделях) составила 9,1 (1,9). Среднее число узлов составило 2,43 (0,9), у 86 пациенток число узлов было от 1 до 3, у 14 пациенток – более 4 миоматозных узлов. Средний диаметр узлов составил 2,17 (1,3) см, в большинстве случаев узлы располагались по передней (29%) и задней (43%) стенкам матки. Субмукозные узлы 0–I типа были отмечены у 56, II типа – у 44 пациентов.
Пациенткам после гистерорезектоскопии, миомэктомии назначалась антибиотикопрофилактика в сочетании с ранней восстановительной физиотерапией. Беременность рекомендовали не ранее чем через 3 менструальных цикла.
При контрольном УЗИ через 3 месяца после операции наличие синехий отмечено у 5/27(18,5%) больных в группе Антиадгезина. При повторной гистероскопии внутриматочные синехии были «нежными», разрушены тубусом гистероскопа.
После проведения оперативного лечения и последующей программы ВРТ (по данным промежуточного анализа) беременность наступила у 49 (49%) пациенток, у большинства пациенток беременность завершилась родами (35/49 (71%)).
Внутриматочная перегородка
Было проведено лечение 152 пациенток с внутриматочной перегородкой: 95 – с неполной и 57 – с полной. Средний возраст составил 31,2 (5,4) года.
Основными жалобами пациенток были: отсутствие наступления беременности в течение от 1 до 12 лет при регулярной половой жизни без контрацепции – у 100%, потери беременности в анамнезе – у 60,5%.
Бесплодие отмечено у 100% пациенток: у 17,8% – первичное бесплодие, у 82,2% – вторичное бесплодие. Среди 125 пациенток с вторичным бесплодием потери беременности в анамнезе отмечены у 73,6%.
Программы ЭКО в анамнезе были проведены 10/152 (6,6%) пациенткам; при этом необходимо отметить, что у 8 пациенток с внутриматочной перегородкой порок развития не был диагностирован или трактовался, как удвоение матки, а у 2 пациенток было ранее проведено частичное рассечение полной внутриматочной перегородки; беременность наступила у 7 пациенток.
После рассечения внутриматочной перегородки для быстрого «формирования» эндометрия и уменьшения возможности образования синехий пациенткам без эндометриоза назначалась заместительная гормональная терапия в течение 3 менструальных циклов (2 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона), а также антибиотикопрофилактика в сочетании с ранней восстановительной физиотерапией. Беременность рекомендовали не ранее чем через 3 менструальных цикла.
При контрольном УЗИ через 3 месяца после операции наличие синехий отмечено у 19/54 (35,2%) больных в группе Антиадгезина. В ходе повторной гистероскопии внутриматочные синехии были рассечены с использованием гистероскопических ножниц.
После проведения оперативного лечения и последующей программы ВРТ (по данным промежуточного анализа) беременность наступила у 80/152 (52,6%) пациенток: у 55 (57,9%) – с неполной внутриматочной перегородкой и у 25 (43,9%) – с полной внутриматочной перегородкой; у большинства пациенток беременность завершилась родами (58/80 (72,5%)).
Внутриматочные синехии
Было проведено лечение 79 пациенток с внутриматочными синехиями и бесплодием. Средний возраст больных составил 32,1 (0,65) года.
Жалобы на отсутствие наступления беременности предъявляли все пациентки, у 22% пациенток это было единственной жалобой. Изменение объема и характера менструаций кровопотери отмечено у 41% пациенток: скудные менструации или укорочение менструации до 1–3 дней – 31%, отсутствие менструации – 8%, болезненные менструации – 2% больных. Невынашивание беременности в различные сроки отмечали 26,3% пациенток.
Первичное бесплодие отмечено у 40%, вторичное бесплодие – у 60% пациенток. Продолжительность бесплодия в среднем составила 5,9 (3,1) года, длительность бесплодия более 5 лет отмечали 26% женщин.
У пациенток с вторичным бесплодием ранее наступившие беременности завершились артифициальными абортами в 17,5% случаев; потери беременности в различные сроки были у 43,9%, внематочные беременности – у 5,3% больных.
Более чем половине пациенток (59,8%) ранее было проведено лечение бесплодия с использованием ВРТ, которое оказалось неэффективным. Одну неудачную попытку ВРТ имели только 18,8% пациенток, остальные пациентки (41%) имели 2 и более неэффективные попытки в анамнезе. Средний показатель количества попыток ВРТ составил 2,9 (0,8), неудачных попыток – 2,2 (0,5).
По классификации Американского общества фертильности (1988) пациентки распределились следующим образом: I степень – 1–4 балла (вовлечено менее 1/3 объема полости матки, тонкие синехии, дно матки и устья маточных труб доступны осмотру, свободны) – отмечена у 46 пациенток; II степень – 5–8 баллов (вовлечено от 1/3 до 2/3 объема полости матки, синехии без слипания стенок, дно матки и устья маточных труб частично закрыты) – у 20 пациенток; III степень – 9–12 баллов (вовлечено более 2/3 объема полости матки) – у 13 пациенток.
После рассечения внутриматочных синехий назначали гормонотерапию при отсутствии противопоказаний: заместительная гормональная терапия в течение 3 менструальных циклов (2 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона), а также антибиотикопрофилактика в сочетании с ранней восстановительной физиотерапией.
При контрольном УЗИ через 3 месяца после операции наличие синехий отмечено у 14/33 (42%) больных в группе Антиадгезина. В ходе повторной гистероскопии внутриматочные синехии были рассечены с использованием гистероскопических ножниц или при помощи «игольчатого» электрода при резектоскопии.
После проведения оперативного лечения и последующей программы ВРТ (по данным промежуточного анализа) беременность наступила у 38/79 (48%) пациенток; беременность завершилась родами у 25/38 (65,7%).
Заключение
Включение гистероскопии в обследование пациенток с бесплодием, особенно с неэффективными программами ЭКО в анамнезе, позволяет своевременно диагностировать и устранять внутриматочную патологию, что дает возможность повысить результативность лечения бесплодия.
Внутриматочные синехии играют значимую роль в нарушении репродуктивной функции, являясь причинами бесплодия, невынашивания беременности, неудачной имплантации после ЭКО и аномальной плацентации. Использование противоспаечных барьеров можно рассматривать как один из методов снижения риска формирования внутриматочных синехий. В настоящее время получены предварительные результаты исследования безопасности и эффективности внутриматочного использования противоспаечного барьера «Антиадгезин».
Требуется проведение дальнейшего исследования с целью накопления большего числа клинических наблюдений и получения данных по восстановлению репродуктивной функции.
