Вульвовагинальная атрофия (ВВА) в климактерическом периоде – комплекс симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях вульвы и влагалища [1]. В отличие от классических менопаузальных симптомов – приливов жара, которые подвергаются обратному развитию спустя 5–10 лет после наступления менопаузы, проявления ВВА у большинства женщин носят прогрессирующий характер [2]. У 15% женщин в пременопаузе и женщин в постменопаузе отмечаются симптомы ВВА [3], такие как сухость влагалища, жжение и зуд, диспареуния, а также повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям органов малого
таза [2], что значительно ухудшает состояние здоровья, негативно влияет на общее и сексуальное качество жизни [4]. У 41% женщин в возрасте 50–79 лет есть хотя бы один из симптомов ВВА [5]. Но несмотря на широкую распространенность и прогрессирующий характер ВВА, около 25% женщин в западных странах и, вероятно, значительно меньше в других, получают необходимую терапию [5, 6].
Вульвовагинальные симптомы могут влиять на аспекты жизни женщин за пределами физического здоровья и субъективных ощущений. Ряд исследований показал, что ВВА негативно влияет на качество жизни и сексуальное здоровье женщин [4, 7]. Было отмечено, что среди американских женщин у 80% симптомы ВВА ухудшают качество жизни. 75% опрошенных указали на возникновение проблем в сексуальной сфере. 68% женщин сообщили, что это заставляет их чувствовать себя менее сексуальными и 36% – старыми. Каждая третья пациентка указала на негативные последствия возникших симптомов для супружеских отношений, каждая четвертая сообщила о снижении самооценки.
Целью исследования стало изучение эффективности низко дозированного режима локальной менопаузальной гормонотерапии (МГТ), содержащей эстриол, у пациенток с ВВА в постменопаузе на основании субъективных и объективных критериев.
Материал и методы исследования
Первоначально в исследование были включены 136 женщин с длительностью постменопаузы от 1 года до 20 лет в возрасте от 40 до 75 лет. Всем пациенткам проводили диагностику ВВА с помощью цитологического метода исследования. Цитологический соскоб стенки влагалища производили из верхней трети с помощью урогенитального зонда. В дальнейшем вагинальный мазок подвергали окрашиванию, согласно технике по Папаниколау и подсчету индекса созревания эпителия влагалища (ИСЭВ). ИСЭВ рассчитывали на основе процентного соотношения эпителиальных клеток: поверхностных; промежуточных; базальных и парабазальных: ИСЭВ = 0,5 × кол-во промежуточных клеток (%) + 1 × кол-во поверхностных клеток (%); (Норма – ≥65%; <65 – вагинальная атрофия).
По результатам лабораторных методов исследования ВВА была диагностирована у 84 пациенток. В дальнейшем из 84 женщин отобрали 44 пациентки, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями исключения были гормонозависимые опухоли, патология эндометрия и шейки матки, инфекции, передающиеся половым путем, применение системной и/или местной МГТ в течение последних 6 месяцев, системная и местная антибактериальная терапия в течение 1 месяца до начала проведения исследования, склерозирующий лихен и сахарный диабет.
Пациенткам с ВВА проведено лечение и наблюдение в течение 3 месяцев. С помощью блочной рандомизации пациентки были разделены на 2 группы по 22 человека в каждой. Для лечения ВВА у первой группы применяли препарат, в состав которого входит эстриол в дозировке 0,5 мг. Второй группе был предложен препарат, содержащий лиофилизированную культуру лактобактерий L. casei rhamnosus Doderleini – 341 мг; эстриол – 0,2 мг; прогестерон – 2,0 мг. Для пациенток обеих групп были разработаны схемы лечения с одинаковой курсовой дозой эстриола, составившая 9,8 мг (группа 1: 0,5 мг эстриола через день – 3 недели, затем по 0,5 мг × 1 раз в неделю – 9 недель; группа 2: лиофилизированная культура лактобактерий L. casei rhamnosus Doderleini – 341 мг; эстриол – 0,2 мг; прогестерон – 2,0 мг ежедневно – 14 дней, далее через день – 10 недель).
Исходно и в конце лечения всем пациенткам проводили цитологическое исследование стенки влагалища, рН-метрию и анализ клинических данных.
Для оценки выраженности атрофических процессов применяли «Индекс вагинального здоровья» (ИВЗ), имеющий балльную оценку (G. Bochman) и основанный на визуальной оценке состояния слизистой влагалища. Этот метод позволяет определить состояние вагинального здоровья с помощью оценки влажности, объема вагинальной жидкости, эластичности, целостности слизистой оболочки и рН влагалища по шкале от 1 (плохо) до 5 (хорошо).
Влияние симптомов ВВА на качество жизни и сексуальную функцию оценивали с помощью валидизированной анкеты Vulvovaginal Symptoms Questionnaire (VSQ), которая состояла из 21 вопроса и делилась на 4 раздела: симптомы ВВА, эмоциональное состояние, качество жизни и сексуальная функция [8]. Первые три части рассчитывали для всех пациенток, а часть, посвященную сексуальной функции – для пациенток, которые жили половой жизнью.
Эффективность терапии оценивали по:
- уменьшению/исчезновению симптомов ВВА;
- увеличению ИСЭВ;
- нормализации pH;
- повышению качества жизни.
Статистическую обработку данных проводили с помощью IBM SPSS STATISTICS 22 for Windows с вычислением средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). Для оценки межгрупповых различий использовали непараметрические тесты: U Манна–Уитни и Колмогорова–Смирнова для двух независимых выборок. Для зависимых выборок применялся t-критерий Стьюдента. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности p<0,05.
Результаты исследования
В исследование были включены 44 женщины в постменопаузе. Пациентки были разделены на 2 группы по 22 человека в каждой с помощью блочной рандомизации. Согласно полученным данным, участники исследования хорошо переносили терапию. Из 44 пациенток трехмесячный курс лечения закончила 41 (93%). Две пациентки (9%) из первой группы и одна пациентка из второй группы (9%) прекратили прием препаратов в связи с побочными явлениями. Причиной отказа от приема терапии в первой группе послужили жалобы на зуд во влагалище (4,5%) и обострение цистита (4,5%). Во 2-й группе пациентка также прекратила прием препарата в связи с появлением зуда во влагалище (4,5%).
Согласно полученным данным, ИСЭВ и рН влагалища составили 54,6±4,4 и 6,0±0,66 в первой группе и 54,45±4,7 и 6,2±0,8 во второй группе. Пациентки двух групп были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, однако отличались по длительности постменопаузы. Длительность постменопаузы в первой группе была больше (табл. 1).
На фоне проведенной терапии отмечены изменения субъективных и объективных критериев степени тяжести атрофических процессов во влагалище.
Динамика жалоб пациентов, принимающих эстриол-содержащие препараты, представлена в табл. 2.
Результаты исследования показывают, что наиболее частой жалобой была сухость влагалища. Важно отметить, что после лечебного курса, пациентки обеих групп отметили улучшения своего состояния, облегчение или отсутствие жалоб на симптомы атрофии влагалища. Как видно из представленных в таблице данных, в группах лечения пациентки были сопоставимы по частоте встречаемости жалоб как до, так и после лечения. Полученные данные свидетельствуют об эффективном снижении клинических симптомов ВВА на фоне использования низкодозированного режима локальной терапии эстриол-содержащим препаратами.
Известно, что у женщин слизистая оболочка влагалища состоит из четырех основных слоев эпителиальных клеток: базального, парабазального, промежуточного гликогенсодержащего, поверхностного слоя с пикнотическими ядрами [9]. Эстрогеновые рецепторы располагаются в основном в базальном и парабазальном слоях влагалища и практически отсутствуют в промежуточном и поверхностном слое [10]. Дефицит эстрогенов блокирует митотическую активность базального и парабазального слоев эпителия влагалищной стенки, а следовательно, и пролиферацию влагалищного эпителия [11], что способствует истончению эпителия влагалища, снижению ИСВЭ. По мере прекращения пролиферативных процессов во влагалищном эпителии происходит исчезновение гликогена – питательной среды для лактобактерий, что приводит к изменению характера влагалищного секрета, повышению рН и элиминации лактофлоры.
На фоне применения препаратов в обеих группах отметили восстановление эпителия влагалища: уменьшение базальных, парабазальных, промежуточных клеток и статистически значимое увеличение поверхностных клеток (p<0,0001). После 3 месяцев терапии в группах наблюдения отмечена высокая эффективность препаратов по параметру ИСЭВ. В 1-й группе ИСЭВ в среднем составил 76,8±12,9 (p<0,0001), во 2-й группе – 79,4±19,6 (p<0,0001) (рис. 1а и б).
Повторный анализ рН влагалища показал статистически значимое снижение данного показателя по сравнению с исходными параметрами: рН в 1-й группе составил 4,7±0,4, во 2-й группе – 4,5±0,3 (p<0,0001), что свидетельствует о нормализации кислотно-щелочного баланса.
У пациенток с ВВА до начала лечения слизистая влагалища была истончена, легко травмировалась, кровоточила при контакте и/или соскабливании, отмечалось наличие петехиальных кровоизлияний, признаков воспаления, снижение эластичности вагинальной стенки и уменьшение транссудата. ИВЗ в 1-й группе исходно варьировал от 1,2 до 4,0 (в среднем 4,2±0,72), во 2-й – от 1,0 до 4,0 (в среднем 4,5±0,51). После проведенного лечения состояние слизистой влагалища улучшилось, ИВЗ через 12 недель в 1-й группе составил 2,56± 0,88 (p<0,0001), во 2-й – 3,34±1,02 (p<0,0001).
Анкетирование пациенток позволило понять многогранность расстройств, связанных с гипоэстрогенным состоянием. Наличие симптомов ВВА может повлиять на самооценку женщин, отношения в социуме, и в целом может повлиять на качество жизни. Наши респонденты испытывали смущение из-за наличия дискомфорта во влагалище (каждая третья в 1-й и во 2-й группе), что в свою очередь оказывало негативное влияние на эмоциональный статус женщин. Пациенты отмечали снижение желания общаться с окружающими. Также важно отметить, что симптомы ВВА ухудшали ежедневную активность женщин в постменопаузе (в 1-й группе в 30% случаев, во 2-й группе – в 23,8%). После завершения курса лечения при повторном анкетировании было выявлено, что по мере устранения симптомов ВВА пациентки меньше расстраивались из-за наличия симптомов (35,0% – в 1-й группе и 23,8% – во 2-й группе), значительно реже испытывали смущение (20,0% в 1-й группе и 9,5% во 2-й группе), а также отмечали повышение интереса к общению с окружающими людьми (табл. 3).
Эндокринологические и биологические изменения в постменопаузе вносят большой вклад в развитие женской сексуальной дисфункции. При анализе качества сексуальной жизни мы принимали во внимание параметры только тех женщин, которые состояли в браке и/или указали на наличие сексуального партнера и вели сексуальную жизнь. В 1-й группе сексуально активными были 9 человек (23%), во 2-й группе – 12 (29%). Через 3 месяца у пациенток обеих групп исчезли посткоитальные кровянистые выделения (1-я группа: исходно – 11%, через 3 месяца – 0,0%, р=0,347; 2-я группа: исходно – 8,9%, через 3 месяца – 0,0%, р=0,339); пациентки также значительно реже предъявляли жалобы на сухость (1-я группа: исходно – 88,9%, через 3 месяца – 22,2%, р=0,004; 2-я группа: исходно – 83,3%, через 3 месяца – 25,0%, р=0,002) и боль при половых контактах (1-я группа: исходно – 88,9%, через 3 месяца – 33,3%, р=0,051; 2-я группа: исходно –75,3%, через 3 месяца – 16,7%, р=0,002). На фоне терапии после исчезновения диспареунии женщины отмечали повышение либидо, улучшение качества сексуальной жизни.
Обсуждение
Принимая во внимание патогенез ВВА, терапия эстрогенами является золотым стандартом лечения [3, 6, 12, 13]. Для лечения ВВА, сочетающейся с симптомами климактерия, используют системную гормональную терапию. В остальных случаях отдают предпочтение местной, которая позволяет избежать большинства системных побочных эффектов [12, 13].
В ряде исследований была продемонстрирована высокая эффективность низко дозированных препаратов, которые не уступали стандартным схемам лечения [14]. В нашей работе мы также применили нестандартные схемы лечения, в которых гормональная нагрузка была снижена. Несмотря на низкодозированный режим терапии локальной МГТ в схемах лечения, оба препарата продемонстрировали высокую эффективность, которая может сравниться с действием препаратов, применяемым по рекомендованным схемам. Например, в отечественном исследовании, в котором пациенткам 1-й группы была назначена локальная форма МГТ ‒ интравагинально эстриол в виде крема в лечебной дозировке 0,5 мг ежедневно 1 раз в день в течение 3 месяцев, а пациенткам 2-й группы через день в той же дозировке, получили схожие результаты [15]. На фоне лечения в обеих группах отметили снижение рН (исходно 6,3±0,7, по окончании лечения – 3,8±0,3, p<0,05) и увеличение ИСЭВ (исходно 34±5,2, по окончании лечения – 76±2,3, p<0,05) [14]. В нашем исследовании ИСЭВ до начала терапевтического курса был выше и составлял 54,6±4,4 и 54,45±4,7 в двух группах наблюдения, но через 3 месяца был на уровне 76,8±12,9 (p<0,0001) в 1-й группе и 79,4±19,6 во 2-й группе (p<0,0001). Таким образом, использование низкодозированного режима локальной терапии эстриолом показало высокую эффективность сопоставимую с результатами, полученными при использовании стандартных схем лечения. Результаты данного исследования также показали улучшение субъективных показателей ВВА. Через 3 месяца более половины участниц нашего исследования отметили редукцию или снижение интенсивности симптомов, ассоциированных с ВВА, что оказало положительное влияние на самочувствие женщин, улучшило сексуальную функцию и позволило поддерживать полноценное качество жизни в период климактерия. Полученные результаты соответствуют данным зарубежных исследователей, показавших на фоне приема вагинального геля, содержащего эстриол (50 мкг ежедневно 3 недели, далее по 50 мкг дважды в неделю в течение 12 недель) исчезновение диспареунии, нормализацию вагинальной смазки, что положительно сказалось на качестве сексуальной жизни пациенток [16].
Заключение
Локальная МГТ является наиболее эффективным методом лечения ВВА. Использование низкодозированных режимов локальной терапии эстриолом достаточно для восстановления эпителия влагалища, что подтверждается статистически значимым повышением ИСЭВ и ИВЗ. Лечение способствует снижению рН и постепенной редукции симптомов атрофии влагалища, что оказывает положительное влияние на качество жизни у женщин в постменопаузе.
