Урогенитальные расстройства (УГР) – второй по частоте «маркер» наступления климактерия и показание к назначению гормонотерапии. Несмотря на массу научных исследований на протяжении более 20 лет, до настоящего времени не закончены споры о виде заместительной гормонотерапии
(ЗГТ) (локальный или системный) при развитии симптомов УГР, ее безопасности, длительности, возможностях альтернативных методов лечения.
УГР в климактерическом периоде – комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогенозависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (уретре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна. Синонимом УГР является термин «урогенитальная атрофия» (УГА).
В клинической картине УГР в климактерическом периоде выделяют симптомы, связанные с атрофией
влагалища (вагинальная атрофия – ВА) и расстройства мочеиспускания (цистоуретральная атрофия).
Данные о распространенности симптомов УГР практически не отражают реальной ситуации. Так,
в исследовании D.H. Barlow и соавт. [3], включившем 2045 женщин Великобритании в возрасте
55–85 лет, урогенитальные симптомы выявлены у каждой второй, но лишь 11% пациенток акцентировали внимание врача на наличие этих симптомов. Согласно ряду авторов [2, 4], частота УГР колеблется от 3% в перименопаузе до 60% в постменопаузе длительностью более 5 лет. У 70% женщин с УГР отмечается снижение сексуальной активности, прогрессирующее с возрастом. Более 30% женщин предъявили жалобы на диспареунию и/или сухость во влагалище и связывали именно с этими симптомами снижение сексуальности.
Наибольшая частота и выраженность УГР наблюдаются у курящих женщин, а также у пациенток,
получающих лечение по поводу рака молочной железы [2].
Среди симптомов вагинальной атрофии выделяют сухость, зуд, жжение во влагалище, диспареунию, рецидивирующие выделения из влагалища, контактные кровянистые выделения и опущение стенок влагалища. Полагают, что симптомы диспареунии возникают при снижении кровоснабжения и оксигенации стенки влагалища, ведущих к уменьшению транссудации. Однако пациентки с вышеуказанными жалобами часто не обращаются за помощью и считают их естественным проявлением старения [4].
Установлено, что популяция и плотность рецепторов в структурах мочевых путей и влагалища различны, что, по-видимому, является результатом тонкой дифференцировки тканей в процессе эмбриогенеза, а также, возможно, объясняет разновременный ответ различных структур на ЗГТ. Кроме того, рецепторы к половым стероидам реже определяются в передней части шейки или своде мочевого пузыря, что объясняет неравномерное снижение интенсивности УГР при проведении ЗГТ.
Сравнительно недавно с помощью иммунологических и иммуноцитохимических методов во всех структурах урогенитального тракта выявлена локализация α- и β-эстрогеновых рецепторов (ERα,
ERβ), прогестероновых рецепторов (А и В), рецепторов к андрогенам. Установлено, что рецепторы
к половым гормонам располагаются в базальных и парабазальных клетках вагинального эпителия,
гладкомышечных клетках сосудов, нижней трети влагалища, коже и поперечно-полосатых мышцах
промежности, уротелии, эндотелии сосудов влагалища, стенке мочевого пузыря и уретры [6, 7].
Наибольшую плотность имеют рецепторы к эстрогенам, которые, располагаясь в производных
эктодермы, вероятно, играют доминирующую роль в развитии заболеваний вульвы.
В 2008 г. опубликованы результаты исследования, значительно расширяющие наше представление
о рецепции урогенитального тракта: в биоптатах влагалищной стенки выделена большая группа стероидных ядерных рецепторов – эстроген-связанных рецепторов ERR, включающих три изоформы
(ERRα, ERRβ, ERRγ) [5].
Авторами показано, что содержание ERα существенно не отличается у пациенток в пре- и постменопаузе, в отличие от ERβ, уровень которых снижается в постменопаузе. Выдвинуто предположение о коэкспрессии ERα и ERRα в эпителии влагалища, а также в тканях, чувствительных
к эстрогенам. Установлено, что у женщин в постменопаузе снижается уровень м-РНК ERβ, ERRα
и ERRγ в биоптатах влагалищной стенки, что может объяснять клинический эффект изофлавонов и натуральных компонентов ЗГТ при развитии вагинальной атрофии.
Прогестероновые рецепторы (ПР) функционируют как активаторы транскрипции прогестеронстимулируемых генов в ответ на прогестерон. ПР типа А играют минимальную роль и могут ингибировать активность ПР типа В. В разных клетках одного органа могут быть представлены разные
изоформы ПР.
Среди выделенных рецепторов урогенитального тракта наименее изучены рецепторы к андрогенам. Известно, что их плотность меняется в течение жизни, снижаясь в менопаузе, и увеличивается на фоне терапии [10].
В климактерии дефицит эстрогенов приводит к нарушению пролиферации вагинального эпителия
и уротелия. В связи с исчезновением промежуточных клеток вагинального эпителия происходит уменьшение синтеза гликогена и изменение характера влагалищного секрета (исчезновение Lactobacillus, повышение рН), что способствует присоединению вторичной инфекции.
Таким образом, патогенетическая значимость ЗГТ в лечении урогенитальной атрофии не вызывает
сомнений, однако в ряде случаев локальные эстрогены могут вызывать системные эффекты (нагрубание молочных желез, кровянистые выделения из половых путей), что вызывает психологический дискомфорт и снижение приемлемости терапии. Наш многолетний опыт показал клиническую эффективность сниженных доз локальных эстрогенов, что явилось основой для проведения данного исследования.
Цель исследования: на основании объективных критериев изучить эффективность сниженной дозы
препарата, содержащего эстриол, для локального применения (овестин) у больных с урогенитальной
атрофией.
Материал и методы исследования
В исследование включены 120 пациенток в возрасте 55‒78 лет (средний возраст 66,8±8,7 года) в постменопаузе длительностью от 1,5 до 20 лет (средняя продолжительность постменопаузы 17,03±5,1)
с симптомами вагинальной атрофии. Все пациентки методом случайной выборки были разделены
на две группы по 60 человек в каждой, сопоставимые по возрасту и клинической картине заболевания. Пациенткам I группы (n=60) была назначена локальная форма ЗГТ ‒ овестин крем в стандартной
дозировке (0,5 мг) ежедневно 1 раз в сут интравагинально. Пациенткам II группы (n=60) назначали
овестин крем в стандартной дозировке (0,5 мг) через день, 1 раз в сут интравагинально. Курс лечения
составил 3 мес, эффективность терапии оценивали через три месяца.
Критерии включения:
пациентки в постменопаузе с симптомами вагинальной атрофии: сухость, зуд, жжение во влагалище, диспареуния, рецидивирующие выделения из влагалища, контактные кровянистые выделения.
Критерии исключения:
• патология эндометрия, шейки матки;
• наличие опухолей гениталий;
• наличие инфекций, передающихся половым путем.
Методы исследования
(До лечения и в конце 3-го мес. после терапии)
• оценка pH влагалищного содержимого;
• значение зрелости вагинального эпителия (ЗЗВЭ);
• кольпоскопия;
• комплексное микробиологическое исследование вагинального отделяемого;
• 5-балльная шкала D. Barlow для определения интенсивности симптомов вагинальной атрофии.
Эффективность терапии оценивали по:
• редукции симптомов вагинальной атрофии;
• нормализации pH;
• снижению ЗЗВЭ;
• кольпоскопической картине.
Результаты исследования и обсуждение
До начала терапии при гинекологическом исследовании у всех пациенток (n=120) отмечены атрофические изменения малых половых губ и стенок влагалища (складчатость сглажена, слизистая бледная, истончена, с выраженной капиллярной сетью, местами с петехиальными кровоизлияниями) различной интенсивности. У 36 (35,8%) пациенток старше 65 лет определен выворот слизистой уретры (эктропион), развитие которого связано с атрофией уротелия и подлежащих структур.
У всех пациенток при расширенном кольпоскопическом исследовании определена выраженная
атрофия эпителиального слоя влагалища, развитая капиллярная сеть; окраска Люголем равномерная,
недостаточно интенсивная, с многочисленными участками беловато-желтого цвета и нечетким границами. У 40% женщин (старше 65 лет) слизистая влагалища имела багрово-синюшную окраску, блестящую поверхность, незначительно окрашивалась раствором Люголя, местами определялось скопление ороговевших клеток.
Значение рН колебалось от 5,5 до 7,0 (в среднем 6,3±0,7), у пациенток старше 65 лет (pH=48) значение рН составило 6,0–7,0.
ЗЗВЭ варьировало от 30 до 50 (в среднем 34±5,2), отмечена обратная зависимость ЗЗВЭ от возраста
и длительности менопаузы: у 18 женщин старше 65 лет ЗЗВЭ составило 30–35.
При оценке симптомов ВА (сухость, зуд, диспареуния) по 5-балльной шкале D. Barlow у большинства
пациенток значения достигали 3–4 баллов (0 –отсутствие симптомов, 5 – максимальное проявле-
ние симптомов).
Комплексное микробиологическое исследование вагинального отделяемого показало, что во всех случаях имело место резкое снижение (до 103 КОЕ/мл) или элиминация (в 23,3% случаев) титра лактобацилл. Выявлены условно-патогенные микроорганизмы у всех женщин: коагулазоотрицательный стрептококк (45,8%), энтерококк (25%), стрептококк группы В (29,2%), клебсиеллы (4,2%), кишечная палочка (33,3%), дифтероиды (45,8%). Однако степень обсемененности была низкой (103–105 КОЕ/мл).
Повторное клинико-лабораторное обследование проведено к концу 3-го месяца лечения, показавшее
отсутствие различий основных критериев урогенитальной атрофии в обеих группах больных. При
влагалищном осмотре наблюдалось значительное улучшение состояния слизистой вульвы и влагалища, отмечены их бледно-розовая окраска, появление складчатости, достаточная увлажненность.
При расширенном кольпоскопическом исследовании определено значительное улучшение состояния вагинального эпителия, незначительное истончение слизистой влагалища просвечивание немногочисленных капилляров в подслизистом субэпителиальном слое отмечено в единичных случаях. При выполнении пробы Шиллера окраска слизистой оболочки влагалища раствором Люголя
равномерная.
По окончании курса лечения у больных обеих групп отмечено снижение уровня рН до 3,5–4,5 (в среднем 3,8±0,3) и повышение ЗЗВЭ до 75–80 (в среднем 76±2,3; <0,05).
Оценка симптомов ВА по 5-балльной шкале D. Barlow у пациенток I группы составила 0–1 балл,
у пациенток II группы – 1–2 балла.
При комплексном микробиологическом исследовании вагинального отделяемого отмечено снижение титра (103–104 КОЕ/мл) и частоты выявления большинства условно-патогенных микроорганизмов у всех женщин: коагулазоотрицательного стрептококка (72%), энтерококка (20%), стрептококка группы В (4%), α-гемолитического стрептококка (4%), кишечной палочки (36%), дифтероидов (44%).
У 115 (95,8%) пациенток доминировали морфотипы лактобацилл, концентрация лактобактерий
достигала нормативных значений (106–107 КОЕ/мл) у 79 (68,7%) пациенток и 103–106 КОЕ/мл
у 36 (31,3%) больных. Видовой состав вагинальных лактобацилл после лечения практически не отличался от таковых у женщин репродуктивного возраста.
При оценке нежелательных явлений у 8 (13,3%) больных I группы отмечено нагрубание молочных желез, что потребовало назначения корригирующей терапии фитопрепаратами (экстракт плодов прутняка обыкновенного 40 мг в сутки в течение 1,0–1,5 мес). У больных II группы побочных эффектов
не отмечено.
Обсуждение
Результаты исследования показали, что применение локальной формы эстриола (овестин крем) в стандартной лечебной дозе (0,5 мг) в течение 3 мес и при ее снижении в два раза одинаково эффективно у пациенток с урогенитальной атрофией, что подтверждено рядом объективных критериев и позволяет избежать побочных эффектов. В инструкции по медицинскому применению крема и свечей овестин также предусмотрено снижение дозы после 2‒3 нед терапии 0,5 мг эстриола ежедневно ‒ переход на поддерживающую дозировку 0,5 мг эстриола 2 раза в нед.
На сегодняшний день выбор наиболее оптимального вида терапии – системного или локального
пути введения эстрогенов — вызывает многочисленные дискуссии. Обсуждаются вопросы преимущества и недостатков влияния системного и локального пути введения гормональных препаратов на симптомы УГР. Рядом исследований установлено, что препараты системной заместительной гормонотерапии в 30‒45% случаев не оказывают должного эффекта на симптомы вагинальной атрофии [1, 2]. Эффективность негормонального лечения приближается к плацебо и уступает эстрогенам.
Показано, что прием низкодозированных локальных эстрогенов при лечении симптомов УГР в постменопаузе имеет более высокую эффективность, чем системные препараты [4]. Проведенный метаанализ 54 исследований показал статистически значимую эффективность эстрогенов при лечении симптомов УГР у женщин в постменопаузе, максимальная эффективность отмечалась к третьему месяцу терапии. Местная терапия эстрогенами включает свечи и кремы с эстриолом, вагинальные таблетки и силиконовые вагинальные кольца с эстрадиолом (не представлены в России) [8, 11].
Фундаментальными исследованиями, начиная с 80-х гг. прошлого века показано, что наименьшим системным эффектом обладает эстриол (свечи, крем), по сравнению с вагинальной формой эстрадиола (уровни сывороточного эстриола и эстрадиола определяли до и после лечения), что подтверждается исследованиями последних лет, в том числе и полученными нами данными [1, 2].
Учитывая возможность стимуляции пролиферативной активности эндометрия и риск возникновения гиперплазии или карциномы эндометрия, при применении высоких доз локального эстрадиола рекомендовано проведение ежегодной оценки состояния эндометрия [2]. Применяемый эстриол по рекомендованным схемам не вызывает гиперпластические процессы эндометрия, однако, по нашим
данным, при применении в лечебной дозировке (0,5 мг) в течение трех мес у 13,3% больных отмечается нагрубание молочных желез. Единственным зарегистрированным в России препаратом, содержащим эстриол в форме крема и свечей, является овестин.
В связи с пересмотром многих аспектов применения ЗП после известного исследования WHI (2002)
уточнена их эффективность при лечении УГР [9]. Симптомы вагинальной атрофии остаются главным показанием для назначения гормонотерапии. Назначение системной терапии показано при сочетании симптомов вагинальной атрофии с другими климактерическими нарушениями.
Таким образом, на сегодняшний день альтернативы гормональной терапии урогенитальных расстройств не существует. Наиболее эффективным и безопасным методом лечения является применение локальных форм эстриола, при снижении дозы которого достигается полноценный клинический эффект и нивелируются нежелательные явления.
