Смешанные цервико-вагинальные инфекции (ЦВИ) являются наиболее актуальной проблемой среди причин обращаемости пациентов в практике акушера-гинеколога. Порядка 10 млн женщин ежегодно сталкиваются с патологическими выделениями из влагалища [1, 2]. Согласно данным статистики, у каждой третьей женщины как минимум один раз в жизни диагностируют инфекционно-воспалительные заболевания нижних отделов репродуктивного тракта [3].
Как правило, ЦВИ различной этиологии имеют схожую клиническую картину, при которой основными жалобами являются патологические выделения из половых путей, диспареуния и дискомфорт, ассоциированный с зудом и жжением во влагалище.
Среди ЦВИ частота встречаемости цервицита достигает 30–45% [4], кандидозного вульвовагинита (КВВ) – до 45%, бактериальный вагиноз (БВ) диагностируется в 20–50% случаев. При этом следует отметить, что почти 70% вагинитов остаются не диагностированными и заболевание носит рецидивирующий характер [5]. В последние годы отмечается рост ЦВИ, при которых нередко верифицируют смешанный характер инфекции, встречающийся в 30% случаев [6, 7].
Существующие методы диагностики ЦВИ имеют ряд недостатков. Например, при наличии соответствующей клинической картины, а также выраженной лейкоцитарной реакции и элементов клеточных стенок грибов рода Candida в вагинальном отделяемом, с помощью микроскопии можно верифицировать КВВ. Однако смешанные ЦВИ могут протекать на фоне дисбиотических нарушений во влагалище, которые остаются незамеченными. Такая ситуация может стать причиной неэффективного лечения смешанных ЦВИ [8].
В связи с вышесказанным, актуальными являются препараты с расширенным спектром действия, как на грамположительную, так и грамотрицательную флору, с хорошим профилем безопасности и эффективности. В частности, комбинированный препарат «Симпразол». В его составе представлены ципрофлоксацина гидрохлорид и орнидазол, которые являются эффективными для лечения смешанных инфекций, в том числе в комбинации с анаэробными микроорганизмами. Эффективность и безопасность компонентов, входящих в состав, подтверждена рядом ранее проведенных клинических исследований [9].
Ципрофлоксацин – активное вещество лекарственного препарата «Симпразол», относится к группе фторхинолонов ІІ поколения и является антибиотиком широкого спектра действия, может влиять на жизнедеятельность как грамотрицательных, так и грамположительных организмов. Основное достоинство фторхинолонов – эффективность при бактериальных инфекциях, устойчивых к действию антимикробных препаратов других классов химических веществ. Это связано с принципиально иным механизмом действия фторхинолонов: ингибирование в микробной клетке ферментов из группы бактериальных топоизомераз II типа (топоизмераза II (ДНК-гираза) и топоизомераза IV), ответственных за нормальный биосинтез и процесс репликации ДНК. К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители (Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Corynebacterium diphtheriae); грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae). Биодоступность препарата при пероральном приеме достаточно высока (составляет около 70–80%), назначают его 1–2 раза в сутки, что делает его оптимальным для амбулаторного лечения. Примерно 50–70% дозы ципрофлоксацина выводится с мочой в неизмененном виде, однако он также метаболизируется и частично выводится через билиарную систему печени и кишечник.
В свою очередь, второе активное вещество препарата «Симпразол» – орнидазол – по химическому строению является производным 5-нитроимидазола. Орнидазол имеет лучшую переносимость и превосходит других представителей группы производных 5-нитроимидазола. Орнидазол – препарат, обладающий меньшей, по сравнению с метронидазолом, выраженностью побочных эффектов, к нему реже формируется резистентность. В списках препаратов, к которым развивается резистентность, орнидазол пока не значится, так как при его разработке изначально были учтены уже известные ограничения метронидазола. По своим фармакологическим свойствам орнидазол является более совершенным препаратом. Так, после приема орнидазола в крови намного дольше поддерживается его эффективная концентрация. Это связано с тем, что период полувыведения у орнидазола 13–14 ч, а у метронидазола – 8,5 ч. Максимальная концентрация орнидазола в крови наблюдается уже через 3 ч после его перорального приема. Препарат не влияет на алкогольдегидрогеназу, поэтому прием алкоголя не изменяет его активности. Так же, как и ципрофлоксацин, он оказывает антимикробное действие, но, в отличие от него, активен и против простейших: Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella (P. bivia, P. buccae, P. disiens), а также некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium).
Цель исследования: представить собственный опыт применения комбинированного лекарственного препарата «Симпразол» (орнидазол 500 мг + ципрофлоксацин 500 мг) и оценить эффективность и безопасность его применения у женщин со смешанными бактериальными инфекциями влагалища и шейки матки, вызванными чувствительными Гр+ и Гр- микроорганизмами, в комбинации с анаэробными микроорганизмами в условиях реальной клинической практики.
Материалы и методы
В 2023–2024 гг. в отделении Эстетической гинекологии и реабилитации (ОЭГиР) на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» МЗ РФ было проведено наблюдательное исследование. В исследование были включены 40 женщин со смешанными бактериальными инфекциями влагалища и шейки матки, вызванными чувствительными Гр+ и Гр- микроорганизмами, в комбинации с анаэробными микроорганизмами, подтвержденными лабораторными анализами. Исследование состояло из трех периодов – отбор пациентов (исходная оценка и взятие анализов); включение в исследование и начало терапии; оценка эффективности терапии и контрольное взятие анализов. График визитов пациентов был составлен на основании реальной клинической практики. Длительность участия для каждого пациента в исследовании составила не более 49 дней. Общая продолжительность курса лечения препаратом «Симпразол» была определена врачом-исследователем и составила от 5 до 7 дней по следующей схеме: 1 таблетка 2 раза в сутки перорально.
Критерии включения в исследование: возраст пациенток от 18 до 50 лет, подписанное информированное согласие, наличие диагноза смешанных бактериальных инфекций влагалища и шейки матки и отсутствие менструальных выделений на момент забора отделяемого из женских половых органов.
Критерии невключения:
- прием антибактериальных препаратов течение предшествующих 30 дней или наличие значимых сопутствующих заболеваний, требующих назначения других антибактериальных препаратов в период участия в исследовании;
- терапия на момент первого визита следующими препаратами: тизанидин, антиаритмические IА и III класс, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики, ингибиторы изофермента CYP450 1А2 (в том числе, теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин, препараты лития, непрямых антикоагулянтов, прием пероральных гипогликемических препаратов (сульфонилмочевины) или инсулина;
- инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), выявленные по результатам лабораторных анализов на первом визите;
- тяжелые генитальные и экстрагенитальные заболевания;
- беременность и/или период кормления грудью.
- печеночная/почечная недостаточность.
К критериям исключения относились: повышенная чувствительность к препарату «Симпразол» или его индивидуальная непереносимость и отказ пациента от участия в исследовании.
В исследовании использовались клинические и лабораторные методы, ультразвуковое исследование органов малого таза. Проводился тщательный сбор анамнеза о наличии генитальной и экстрагенитальной патологии, данных физикального обследования. Лабораторные исследования включали микроскопическое исследование отделяемого из женских половых органов, микробиологическое (культуральное) исследование биологического материала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с видовой идентификацией и определением чувствительности к антибактериальным препаратам отделяемого из женских половых органов, определение ДНК возбудителей ИППП в отделяемом из женских половых органов (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium), ПЦР диагностика в режиме real-time (Фемофлор 16), рН-метрия.
Контроль излеченности осуществляли через 35–37 дней после окончания терапии. В рамках исследовании оценивали следующие конечные точки эффективности и безопасности: доля пациентов с клиническим и микробиологическим выздоровлением на третьем визите по оценке врача-исследователя, а также общее количество и частота встречаемости нежелательных явлений, зарегистрированных в течение исследования после применения исследуемого препарата.
Статистический анализ
Статистическая обработка данных проводилась с помощью общепринятых методов медицинской статистики.
Результаты и обсуждение
Возраст пациенток в исследовании варьировал в пределах 21–50 лет. Медиана возраста составила 34,5 (28,75–37,25) года. При оценке социального статуса не было выявлено значительных различий. Большинство женщин работали и вели активный образ жизни. Клинико-анамнестическая оценка также не выявила существенных различий в когорте. Однако, следует обратить внимание на анамнестические данные: хронические рецидивирующие инфекционные заболевания мочевой системы – 7/40 (17,5%), эндокринные заболевания – 5/40 (12,5%), молодой возраст до 30 лет – 11/40 (27,5%), частая смена половых партнеров и отношения вне брака – 16/40 (40%), синдром широкого влагалища – 20/40 (50%), снижение тонуса мышц тазового дна – 24/40 (60%), дисбиотические нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – 5/40 (12,5%), частый прием антибактериальных препаратов (как минимум три раза за последний год) – 8/40 (20%) (табл. 1) .
Хронический цервицит обычно связан с течением хронического аэробного вагинита [12, 13]. В данном исследовании цервико-вагинальные инфекции – сочетание «цервицит + аэробный вагинит (АВ)» встречалось в 50% случаев, «цервицит + БВ» – в 17,5%. Основными клиническими проявлениями цервицита были патологические выделения, диспареуния, зуд, жжение, дизурия.
Известно, что этиология вагинитов может быть связана с наличием ИППП и/или с условно-патогенной микрофлорой (УПМ) (аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы – грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (главным образом, Escherichia coli), грамположительные кокки – стрептококки группы B (Streptococcus agalactiae), энтерококки (Enterococcus faecalis) и Staphylococcus aureus. Чаще всего при АВ присутствует Streptococcus spp. (до 59% случаев), Staphylococcus aureus (до 42%), Escherichia coli (до 23%). УПМ вызывают АВ, при этом УПМ преобладают над лактобациллами, рН повышается [14, 15].
Согласно данным литературы, при АВ субъективными симптомами являются обильные выделения, чаще с неприятным гнилостным запахом, дискомфорт во влагалище, выраженная гиперемия и отек слизистой оболочки влагалища, зуд, жжение, раздражение вульвы, диспареуния [16]. При КВВ наблюдаются обильные выделения творожистого характера, дискомфорт во влагалище и в области вульвы, диспареуния, жжение, зуд, раздражение вульвы, дизурические расстройства, отечность, гиперемия слизистой влагалища и вульвы, также могут быть трещины кожных покровов и слизистых вульвы, влагалища, задней спайки и перианальной области [17, 18]. Рецидивирующий КВВ (РКВВ) характеризуется сухостью, атрофией, лихенификацией слизистой вульвы и влагалища, скудными беловатыми выделениями из половых путей.
В исследуемой группе женщин аэробный вагинит был выявлен в 90% случаев, БВ – в 47,5%. Сочетание с дрожжевыми грибами ВВК и РКВВ по критериям микроскопической диагностики вагинального биотопа выявился у 25% пациенток (КВВ – 17,5% и РКВВ – 7,5%). Смешанный вагинальный биотоп – АВ в сочетании с БВ был обнаружен в 45% случаев, АВ+КВВ – в 12,5% АВ+РКВВ – в 7,5%, БВ+КВВ – в 7,5%. Данные представлены на рисунке 1.
При сборе анамнеза особое внимание уделялось тщательной оценке предъявляемых жалоб. Как правило, основные жалобы пациенток были связаны с неприятными ощущениями во влагалище: зуд – у 26/40 (65%), жжение – у 17/40 (42,5%), дизурия – у 10/40 (25%), неприятный запах – у 13/40 (32,5%), диспареуния – у 14/40 (35%).
При физикальном осмотре в зеркалах отмечалось раздражение вульвы у 14/40 (35%), гиперемия и отек слизистой влагалища – у 22/40 (55%), гиперемия и отечность наружного отверстия мочеиспускательного канала – у 13/40 (32,5%), патологические выделения из половых путей, включая слизистые и слизисто-гнойные, – у 25/40 (62,5%), творожистые – у 7/40 (17,5%).
При динамической оценке субъективных жалоб быстрый клинический эффект (полное отсутствие жалоб уже через 36–72 ч) наблюдался у 37/40 (92,5%) исследуемых женщин.
Сводные данные по жалобам пациенток и физикального осмотра представлены на рисунке 2.
У всех пациенток уровень pH влагалищной среды с помощью индикаторных полосок был определен до и после лечения. Среднее значение pH до лечения соответствовало – 4,85±0,4, после лечения – 4,5±0,2. Данные представлены в таблице 2.
Микроскопическая характеристика отделяемого из цервикального канала у женщин до и после лечения представлена в таблице 3, а отделяемого из влагалища – в таблице 4.
При анализе спектра микроорганизмов с помощью системы «Фемофлор 16» в результате лечения препаратом «Симпразол» статистически значимые различия были получены в отношении следующих микроорганизмов: Lactobacillus spp., Enterobacterium spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia, Porphyromonas spp., Eubacterium spp., Sneathia spp./Leptotrihia spp./Fusobacterium spp./Veilonella spp./Megasphaera spp./Dialister spp., Lachnobacterium spp./Clostridium spp., Mobiluncus spp./Corynebacterium spp./Peptostreptococcus spp., Ureaplasma parvum (р<0,05) (табл. 5). При оценке лабораторных методов было установлено, что микробиологическая эффективность составила 95%.
В результате лечения (через 35–37 дней после приема последней таблетки) клиническое выздоровление наблюдалось у 39/40 (97,5%) женщин. При оценке микробиологической эффективности нормоценоз микрофлоры был выявлен у 38/40 (95%) пациенток. Также следует отметить, что на фоне применения препарата «Симпразол» в процессе всего исследования нежелательные явления не выявлены.
Заключение
Инфекционно-воспалительные заболевания влагалища и шейки матки широко распространены. Кроме того, тенденции увеличения резистентности к антибактериальным препаратам являются важнейшей проблемой здравоохранения. В этом аспекте стратегии относительно профилактики и лечения предусматривают создание и использование комбинированных антибактериальных и противопротозойных препаратов, имеющих сочетанную эффективность против основных групп возбудителей.
Результаты проведенного исследования показали, что комбинированное противомикробное и противопротозойное лекарственное средство «Симпразол» – современный и эффективный препарат выбора при лечении смешанных бактериальных инфекций влагалища и шейки матки, вызванных чувствительными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, в комбинации с анаэробными микроорганизмами. Учитывая широкий спектр действия, препарат «Симпразол» можно рассматривать как препарат выбора во многих клинических ситуациях в гинекологической практике, в частности, при воспалительных заболеваниях органов малого таза, неспецифических вагинитах, бактериальных вагинозах, цервицитах и микст-инфекциях. Клиническая эффективность терапии изучаемым препаратом составила 39/40 (97,5%), микробиологическая – 38/40 (95%). На фоне лечения отмечалось улучшение клинической симптоматики: отсутствие дискомфорта, зуда, жжения, гиперемии слизистой, снижение дизурических симптомов и др. Быстрый клинический эффект (полное отсутствие жалоб уже через 36–72 ч) наблюдался у 37/40 (92,5%) исследуемых женщин. Также было отмечено улучшение микробиологической картины на фоне нормализации лабораторных показателей микробиоценоза влагалища. После окончания курса терапии (через 35–37 дней) во влагалищном биотопе у пациенток отмечалось значительное снижение интенсивности колонизации УПМ и наблюдалось появление представителей нормального биоценоза. Препарат «Симпразол» показал свою высокую безопасность, нежелательных явлений на фоне его применения не выявлено.
