За последние годы вульвовагинальные инфекции прогрессивно изменились как количественно, так и качественно, что связано с появлением смешанных форм примерно в трети всех случаев. Тем не менее бактериальный вагиноз (БВ) остается наиболее частой причиной патологических вагинальных выделений у женщин репродуктивного возраста [1]. Второе место по частоте причин патологических вагинальных выделений занимает кандидозный вульвовагинит (КВВ). Установлено, что Candida albicans вызывает около 80–94% случаев КВВ. Еще одним возбудителем инфекционного вагинита является Trichomonas vaginalis. Было обнаружено, что данный микроорганизм в ряде случаев сосуществует с некоторыми другими инфекциями, включая гонококковую инфекцию и БВ [2].
Лечение вагинальных инфекций, вызванных смешанной микробиотой, включающей возбудителей БВ, КВВ и трихомониаза, может быть затруднено вследствие частых рецидивов, ненадлежащей диагностики и несвоевременного лечения заболевания [3]. На данный момент одним из препаратов, вызывающих наибольший интерес в терапии заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из влагалища у женщин, является нифурател из группы нитрофуранов. Он проявляет высокую антипротозойную и антибактериальную активность, а также оказывает фунгицидное действие [4]. В отличие от других групп препаратов для лечения вагинитов и БВ нифурател не проявляет активности в отношении Lactobacillus spp. Это имеет важное значение, так как полная эрадикация Lactobacillus spp. может вызвать изменение микробной флоры и рН влагалища, что является фактором риска рецидива вагинита и/или развития БВ. Нифурател имеет безопасный токсикологический профиль и не обладает тератогенным действием. Кроме того, сравнение между ранее проведенными и недавними клиническими исследованиями препарата подтверждает отсутствие явлений резистентности возбудителей вагинальных инфекций и БВ к лечению нифурателом [5].
Целью данного систематического обзора и метаанализа является оценка эффективности и безопасности применения нифуратела у женщин при заболеваниях, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей, в сравнении с другими лекарственными препаратами.
Материалы и методы
Данный систематический обзор проведен в соответствии с чек-листом PRISMA (рис. 1). PRISMA является минимальным набором элементов отчетности, основанным на фактах, для написания систематических обзоров и метаанализов [6]. В качественный анализ были включены рандомизированные и нерандомизированные контролируемые исследования, опубликованные за период с 1972 г. по июнь 2023 г. Электронный поиск проведен с использованием баз данных: PubMed, Medline, Cochrane Library, КиберЛенинка, Google Академия, ClinicalTrials.gov. Язык публикации не являлся ограничением, однако тезис статьи должен был быть на английском/русском языке.
Критерии включения: клинически подтвержденное заболевание, сопровождающееся патологическими выделениями из половых путей (БВ, КВВ, трихомониаз, аэробный вагинит) либо вагинит смешанной этиологии у женщины в возрасте 18 лет и старше. Статьи, описывающие сравнение применения разных доз нифуратела, а также описания серии случаев были исключены.
Ключевыми словами для поиска являлись: (nifuratel) AND (vaginal infections) OR (vaginosis) OR (vaginitis) OR (vulvovaginitis) OR (aerobic vaginitis) OR (bacterial vaginitis) OR (candida vaginitis) OR (vulvovaginal candidosis) OR (candidosis treatment) OR (bacterial vaginosis) OR (recurrent bacterial vaginosis) OR (vaginosis treatment) OR (pregnancy) OR (vaginosis pregnancy) OR (trichomoniasis) OR (pathological discharge) OR (mix vaginitis) OR (vaginal discharge) OR (abnormal vaginal discharge) OR (vaginitis treatment) OR (vaginitis pregnancy). Независимо друг от друга два исследователя провели электронный поиск по базам данных. Подходящие по названию и тезису статьи были оценены по полному тексту публикации. Проведен скрининг полнотекстовых статей независимо друг от друга двумя исследователями. Также были просмотрены списки литературы всех исследований, подошедших после прочтения полного текста, с целью поиска дополнительных публикаций по теме. Далее были исключены дубликаты исследований. Любые возможные разногласия по включению и исключению отобранных исследований были устранены путем совместного обсуждения. Данные всех включенных исследований независимо собраны и извлечены двумя авторами. Основной анализ систематического обзора был направлен на изучение эффективности применения нифуратела для терапии пациентов с патологическими выделениями из влагалища. Данные, отобранные для проведения метаанализа, обработаны с использованием программного обеспечения RevMan.
Выполнена оценка предвзятости включенных исследований при помощи The Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [7]. Независимо друг от друга два исследователя провели оценку предвзятости в соответствии со шкалами, рекомендованными обществом Cochrane. Любые разногласия при оценке предвзятости были устранены путем консенсуса или с привлечением третьего автора. Шкала RoB2 [8] использовалась для оценки риска систематической ошибки в рандомизированных контролируемых исследованиях и ROBINS-I [9] – для оценки в нерандомизированных исследованиях (проспективных контролируемых, проспективных когортных или ретроспективных исследованиях и др.) в соответствии со справочником Cochrane для написания систематических обзоров [10].
Результаты
С использованием электронного поиска по базам данных было найдено 38 507 публикаций, подвергнутых первичному независимому скринингу по названиям и тезисам. В списках литературы выделена 351 публикация, приемлемая по названию и тезисам статей. После исключения дубликатов для полнотекстовой оценки в качественный анализ было отобрано 14 исследований, включающих 3337 пациентов, в том числе 544 беременных женщин. Пять исследований являлись рандомизированными, 9 – нерандомизированными (таблица). В количественный синтез и метаанализ были включены 9 клинических исследований.
В рандомизированном двойном слепом исследовании, в которое вошли 153 пациента, De La Hoz F.J.E. et al. [11] сравнили эффективность локального применения нифуратела с местной терапией метронидазолом при лечении смешанных вагинитов у беременных. 78 пациентов применяли нифурател (500 мг) и нистатин (200 тыс. МЕ), 75 пациентов – метронидазол (500 мг) и нистатин (100 тыс. МЕ); в обеих группах пациенты использовали препарат по 1 дозе ежедневно в течение 6 дней. Показатели излеченности (на основании критериев Амселя) на 7-й день в группе лечения нифурателом в комбинации с нистатином составили 84,61% против 81,33% в группе лечения метронидазолом в комбинации с нистатином (р=0,91). По данным лабораторного исследования (на основании критериев Ньюджента) эрадикация возбудителей через 1 месяц наблюдалась у 91,02% женщин 1-й группы, у 86,66% – второй. Коэффициент клинических рецидивов составил 1,28% в 1-й группе против 33% во 2-й группе (р=0,37).
В другое рандомизированное контролируемое исследование De La Hoz F.J.E. et al. [12] включили 147 пациенток с клинически подтвержденным БВ, 73 из которых прошли локальную терапию комбинацией нифурател (500 мг) и нистатин (100 тыс. МЕ) ежедневно в течение 6 дней, а 74 – получали локально клиндамицин (100 мг) в комбинации с клотримазолом (200 мг) ежедневно в течение 3 дней. Через неделю после начала терапии частота клинического излечения (на основании критериев Амселя) после применения комбинации нифуратела и нистатина составила 93,15%, клиндамицина и клотримазола – 97,29% (р=0,123). Частота излеченности по лабораторным данным (на основании критериев Ньюджента) спустя 1 месяц после применения комбинации нифуратела и нистатина составила 87,67%, клиндамицина и клотримазола – 93,24% (р=0,102). В отношении безопасности также не было выявлено существенных различий между двумя группами (p=0,144); наблюдались лишь легкие побочные реакции. Рецидивы отмечены у 12,32 и 6,75% женщин в 1-й и 2-й группе соответственно (р>0,05).
В исследовании Обоскаловой Т.А. и соавт. [13] приняли участие 136 женщин, из них 116 пациенток с признаками БВ или КВВ составили основную группу, в которой была назначена локальная терапия комбинацией нифурател (500 мг) и нистатин (200 тыс. ЕД) по 1 суппозиторию ежедневно в течение 8 дней. Контрольную группу составили 20 женщин, не предъявляющих жалоб. Через 10–12 дней по окончании лечения по данным клинико-лабораторного обследования излечение БВ с восстановлением нормоценоза влагалища наблюдалось у 100% женщин, а КВВ – у 89,4% женщин, через 3 месяца рецидив БВ и КВВ наблюдался в 12–17% случаев.
Проспективное сравнительное исследование клинической эффективности, безопасности и переносимости комбинации нифуратела с нистатином у больных с БВ, включающим Atopobium vaginae (новое название Fannyhessea vaginae), провели Перламутров Ю.Н. и соавт. [14]. Были включены 148 пациенток с подтвержденным БВ, из них у 83 (56%) при исследовании методом полимеразной цепной реакции были обнаружены A. vaginae (F. vaginae). В этой группе 31 пациентка получала местное лечение суппозиториями с комбинацией нифуратела (500 мг) с нистатином (200 тыс. Ед) по 1 суппозиторию ежедневно в течение 8 дней; 20 пациенток получали стандартное лечение суппозиториями, содержащими метронидазол (500 мг), по 1 суппозиторию 2 раза в сутки в течение 10 дней. На 14-й день после начала лечения и через месяц после окончания лечения проводилась оценка клинико-лабораторной эффективности, которая в отношении применения комбинации нифуратела с нистатином составила 90,3%, в то время как при терапии метронидазолом положительный результат был достигнут только в 10% наблюдений. Побочных эффектов, реакций гиперчувствительности ни у одной из пациенток, прошедших полный курс терапии комбинацией нифуратела с нистатином и явившихся на контрольные обследования, не отмечали. В группе пациенток, получавших метронидазол, в 3 случаях наблюдали клинические признаки кандидоза влагалища.
Исследование с участием 230 женщин, страдающих различными формами нарушения микробиоценоза влагалища и вагинитами, обусловленными грибами, бактериями или трихомонадами, провели Серов В.Н. и соавт. [15]. 178 женщин основной группы получили местное лечение комбинацией нифуратела (500 мг) с нистатином (200 тыс. Ед) по 1 суппозиторию интравагинально ежедневно в течение 8 дней. Из них в 23,37% случаев (42 пациентки) из-за тяжелой формы течения заболевания дополнительно назначался нифурател перорально по 600 мг в сутки в течение 8 дней. В контрольной группе 52 пациентки получали тинидазол 2,0 г перорально в сутки и локально суппозитории с нистатином ежедневно в течение 10 дней. Через 10 дней после начала лечения клиническая эффективность наблюдалась в 97% случаев в основной группе, объем вагинальных выделений не превышал нормы у 91,57%. В контрольной группе на фоне проводимого лечения также отмечали улучшение клинических симптомов. Однако динамика изменений уровня кислотности влагалищной жидкости и концентрации лактобацилл через 10 и 30 дней после начала терапии отличалась от таковой у пациентов основной группы – после окончания лечения не выявлено устойчивого увеличения концентрации лактобацилл и, соответственно, снижения уровня рН влагалищной жидкости, что дополнительно потребовало проведения терапии эубиотиками интравагинально.
В 2013 г. Mendling W. et al. [16] провели рандомизированное контролируемое исследование с участием 727 пациенток с БВ. Первая группа получала нифурател 250 мг интравагинально ежедневно в течение 10 дней, 2-я группа — метронидазол 100 мг ежедневно в течение 6 дней. Показатель клинической эффективности, согласно критериям Амселя, был достигнут у 78,9% пациенток в группе лечения нифурателом и у 78,6% – в группе, использовавшей метронидазол (р=0,0001). Показатели лабораторной эффективности на основании критериев Ньюджента также были практически идентичны и составили 66,2% в группе приема нифуратела против 66,8% в группе приема метронидазола (p=0,0006). Но нифурател продемонстрировал большую эффективность в устранении клинических симптомов БВ: 81,2% против 78,6% (р<0,0001).
В исследовании Wang H. et al. [17] участвовали 213 беременных женщин с КВВ, которых рандомизировали на 2 группы: 1-я (106 пациенток) получала лечение комбинацией нифуратела (500 мг) с нистатином (200 тыс. Ед) в форме вагинальных капсул, а 2-я (107 женщин) дополнительно к лечению вагинальными капсулами с комбинацией нифуратела и нистатина использовала лосьон Honghefujie. При комбинированной терапии показатель ответа на лечение был выше, чем у группы, получавшей монотерапию, – 98,1% (105 женщин) против 86,8% (92 женщины) (p<0,050). Однако процент излечения и элиминации Candidа spp. был значительно меньше в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии (p<0,01). Побочных реакций на вагинальные капсулы с комбинацией нифуратела и нистатина не было отмечено ни в одной группе.
Ruochun T. et al. провели лечение 78 беременных женщин с КВВ [18]. Первая группа получала ежедневно интравагинально комбинацию нифуратела (500 мг) с нистатином (200 тыс. Ед) в форме вагинальных капсул, 2-я группа – интравагинально нистатин (200 тыс. Ед). Курс лечения продолжался в течение 6–12 дней. В 1-й группе общий показатель эффективности – 96,1%, а неэффективности – 3,9%. Во 2-й группе общий показатель эффективности – 76,9%, а неэффективности – 23,1%. Выявлена статистически значимая разница по эффективности между двумя группами (p<0,05).
В 2020 г. Wang R. et al. включили в исследование 100 беременных женщин с КВВ, разделив их на 2 группы [19]. В 1-ю группу включили 50 женщин, получавших нифурател перорально 600 мг в сутки ежедневно в течение 7 дней и суппозитории «Баофуканг» (препарат традиционной китайской медицины, содержащий 88 мг масла куркумы и 75 мг борнеола), вагинально ежедневно в течение 7 дней. Во 2-й группе было также 50 женщин, применявших только суппозитории «Баофуканг» вагинально ежедневно в течение 7 дней. В 1-й группе значительная эффективность наблюдалась у 28 пациентов, частичная – у 19, неэффективность лечения отмечена в 3 случаях, общая эффективность составила 94%. В группе монотерапии вагинальными суппозиториями в 17 случаях отмечена значительная эффективность, в 18 – частичная эффективность, в 15 – неэффективность проведенного лечения, общая эффективность составила 70%. Частота побочных эффектов в группе комбинированного лечения составила 4% против 22% в группе монотерапии. Авторы пришли к выводу, что комбинированное использование нифуратела для приема внутрь и вагинальных суппозиториев «Баофуканг» в терапии КВВ у беременных приводит к значительной эффективности на фоне высокой безопасности.
В наблюдательном проспективном исследовании Кононовой И.Н. и соавт. 60 женщин со смешанным вагинитом на фоне ассоциированной с вирусом папилломы человека цервикальной неоплазии были разделены на 2 группы [20]. 30 пациенток 1-й группы проходили лечение вагинальными капсулами нифурател (500 мг) и нистатин (200 тыс. Ед) 2 раза в сутки ежедневно в течение 7 дней. Во 2-й группе, состоявшей также из 30 пациенток, лечение проводилось вагинальными суппозиториями с комбинацией метронидазола (500 мг) с миконазолом (100 мг) 2 раза в сутки в течение 7 дней. Результаты исследования показали, что применение препарата, содержащего комбинацию нифуратела (500 мг) и нистатина (200 тыс. МЕ), продемонстрировало клиническую эффективность, в 4 раза большую, чем в группе сравнения. Восстановление лактобациллярной микрофлоры у пациенток 1-й группы отмечалось в 90,0% случаев, в то время как во 2-й – в 52,5% случаев. В течение 6 месяцев наблюдения рецидивов в 1-й группе не было, во 2-й – имели место в 12,1%.
Также были обнаружены публикации, оценивающие эффективность нифуратела в сравнении с метронидазолом у пациенток со смешанными вагинитами, включающими возбудителя T. vaginalis [21–24]. Одной из таких работ является открытое рандомизированное исследование в параллельных группах, опубликованное в 1973 г. Baron A. et al. [21]. В нем 184 пациентки с вагинитом, вызванным T. vaginalis, случайным образом были распределены в две равные группы (по 92 человека в группе) в зависимости от лечения: в 1-й группе перорально назначали нифурател – 1200 мг/сут в течение 10 дней, а во 2-й – метронидазол перорально 750 мг/сут в течение 10 дней. Показатель излеченности после одного курса лечения составлял 73,9 и 78,3% соответственно, а после двух курсов итоговый показатель излеченности составил 80,4 и 82,6% соответственно.
В первом проведенном метаанализе оценена клиническая эффективность лечения нифурателом в сравнении с другими препаратами. В результате была выявлена статистически значимая разница в пользу нифуратела (ОШ=1,03, 95% ДИ [1,00, 1,07], p=0,03) (рис. 2А). Во втором метаанализе выполнена оценка микробиологической эффективности терапии нифурателом в сравнении с другими препаратами, и также определена статистически значимая разница в пользу нифуратела (ОШ=1,15, 95% ДИ [1,04, 1,27], p=0,005) (рис. 2Б). В третьем метаанализе проведена оценка частоты рецидивов после применения нифуратела в сравнении с другими препаратами, также выявлена статистически значимая разница в пользу группы с нифурателом (ОШ=0,36, 95% ДИ [0,19, 0,68], p=0,001) (рис. 2В).
Девять нерандомизированных исследований были оценены по шкале ROBINS-I, согласно которой риск систематической ошибки был низким в одном исследовании [14], умеренным – в 6 исследованиях [13, 15, 19, 20, 22, 23] и высоким – в 2 работах (Ruochun T. et al. (2008) [18] и Pathak U.N. et al. (1975) [24]).
Пять рандомизированных исследований были оценены по шкале ROB-2. Согласно данной оценке, риск систематической ошибки был низким в 1 исследовании (De La Hoz F.J.E. et al. (2021) [12]), средним – в 2 исследованиях (De La Hoz F.J.E. et al. (2022) [11] и Mendling W. et al. (2013) [16]) и высоким – в 2 работах (Wang H. et al. (2015) [17], Baron А. et al. (1973) [21]).
Обсуждение
Нифурател – препарат, обладающий широким спектром действия в отношении таких микроорганизмов, как аэробные и анаэробные бактерии, включая A. vaginae (F. vaginae), грибы рода Candida, простейшие, включая T. vaginalis. Механизм действия нифуратела основан на подавлении синтеза нуклеиновых кислот в рибосомах бактериальной клетки, а также на нарушении процесса клеточного дыхания микроорганизмов [25], что обуславливает как бактериостатический, так и бактерицидный эффект.
В настоящее время в мире накоплен большой опыт клинической практики, где нифурател зарекомендовал себя эффективным препаратом для терапии у пациенток с заболеваниями, сопровождающимися патологическими выделениями из половых путей, включая БВ, аэробный вагинит, КВВ, трихомониаз, и особенно у пациенток, страдающих вагинитами смешанной этиологии [26, 27]. При этом наиболее значимым преимуществом нифуратела является отсутствие влияния на физиологический статус микробиоты кишечника и влагалища как при системном, так и местном применении [15, 28, 29]. В частности, это относится к лактобациллам, бифидобактериям и другим представителям нормальной микробиоты. Добавление нистатина к нифурателу в препарате для локального применения (вагинальные капсулы или крем) позволяет расширить спектр действия на все виды Candida, включая non-albicans [30]. При этом в ряде случаев половому партнеру пациентки рекомендуется пероральная терапия, так как он, как правило, может оставаться бессимптомным носителем [31].
В протоколе Кокрановского обзора 2018 г. приведено обоснование целесообразности применения и дальнейшего изучения комбинации нифуратела и нистатина для эффективного лечения вагинитов различной этиологии, включая смешанные [32].
Данный систематический обзор подтверждает эффективность нифуратела как при пероральной монотерапии, так и в виде вагинальных форм применения в комбинации с нистатином при лечении заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей у женщин. Более широкий спектр активности нифуратела, особенно в комбинации с нистатином, может быть обоснованием преимущества препарата в отношении клинической и микробиологической эффективности, а отсутствие угнетения физиологической микробиоты влагалища и кишечника, безусловно, создает благоприятные условия для восстановления нормальной микробиоты влагалища, что и обеспечивает преимущество в отношении рецидивов заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей у женщин.
В то же время стоит отметить возможность риска систематической ошибки, что может быть связано с давностью, недостаточным качеством методологии некоторых исследований, большим временным промежутком и неоднородностью используемых критериев оценки эффективности и рецидивов между ранними и недавними исследованиями. Тем не менее все работы, вошедшие в качественный анализ, демонстрируют положительные результаты и подтверждают эффективность нифуратела как препарата выбора для лечения различных вагинальных инфекций, в том числе БВ. Что касается идей для будущих исследований, необходимы более точные проспективные и рандомизированные контролируемые исследования с большим размером выборки и длительным наблюдением для оценки преимуществ и недостатков применения нифуратела в разных формах и схемах применения.
Заключение
Согласно проведенному систематическому обзору и метаанализам, нифурател как в виде монотерапии, так и в комбинации с нистатином превосходил по клинической и микробиологической эффективности другие препараты в лечении заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей у женщин. При этом нифурател, в отличие от антибиотиков, входящих в состав аналогичных лекарственных средств, не обладает угнетающим действием на лактобациллы, поэтому после подавления патогенных (T. vaginalis) и условно-патогенных (Candida spp., A. vaginae (F. vaginae), Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. и др.) микроорганизмов освобождается биологическое пространство для размножения лактобацилл и создаются возможности для быстрого восстановления нормальной микробиоты влагалища. Также установлено, что использование нифуратела приводит к меньшей частоте рецидивов в сравнении с другими препаратами. Ни в одном из включенных исследований не сообщалось о серьезных побочных эффектах после его применения. Тем не менее дополнительные хорошо спланированные исследования со стандартизированными критериями оценки результатов и длительным периодом наблюдения помогут повысить уверенность в выборе вариантов антимикробной терапии у женщин с патологическими выделениями из половых путей.
