Сепсис был и остается патологией с высокой смертностью пациентов. Согласно данным ВОЗ, ежегодно сепсис возникает у более чем 30 млн человек, унося жизни около 6 млн из них (внутрибольничная смертность у больных септическим шоком достигает 30–50%) [1–3]. Кроме того, каждая десятая смерть в связи с беременностью и родами происходит по причине материнского сепсиса [4].
Сепсис часто определяют как индуцированный инфекцией системный воспалительный ответ организма, или индуцированный инфекцией синдром системного воспалительного ответа (ССВО) [5, 6]. Практически всегда сепсис влечет за собой нарушения в системе гемостаза, что может проявиться незначительной коагулопатией, а может привести к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). ДВС, в свою очередь, влечет за собой развитие полиорганной недостаточности вследствие окклюзии сосудов микроциркуляторного русла с последующим развитием гипоксии тканей. По данным ряда исследователей, ДВС-синдром является распространенным фактором материнской заболеваемости и причиной 25% случаев материнской смертности [7]. При ряде критических состояний, к которым относится септический шок, ДВС-синдром лежит в основе необратимости патологических изменений [8]. По данным ряда авторов [9], имеется прямая корреляция между повышением уровня Д-димера и повышением риска 28-дневной смертности, по другим данным [10] – более значительная корреляция существует между содержанием в крови фибрин мономера в 1-й день заболевания. Возникновение у пациента с сепсисом такого осложнения, как ДВС-синдром, увеличивает риск летального исхода до 50–80%. Ряд авторов [11] предполагают, что механизм свертывания при ДВС-синдроме может включать самоорганизацию фибрина с образованием амилоида, ассоциированного с более быстрой коагуляцией в присутствии эндотоксина.
Но почему именно система гемостаза так важна при развитии в организме септических состояний? Доказано, что именно активация коагуляции в месте первичного внедрения инфекции предотвращает диссеминацию микроорганизмов в различные органы и ткани. Этот механизм включается не только в случае развития инфекции, но и при травме, ишемии или реперфузии и носит название врожденного иммуноопосредованного воспаления. Активация его происходит под действием различных экзогенных и эндогенных биологически активных веществ.
Патогенез септического шока
Патоморфологическая диагностика сепсиса, согласно современным представлениям, базируется на выявлении основных синдромов и органных поражений в двух формах заболевания:
- сепсис с метастатическими очагами (в отечественной практике чаще, но не всегда, это септикопиемия);
- сепсис без метастатических очагов (септицемия, которая в России выделяется как вторая клинико-морфологическая форма сепсиса).
Некоторые авторы указывают на определенную последовательность нарушения функции органов и систем при развитии генерализованного инфекционного процесса [12, 13]. Так, в первую очередь страдают органы, которые непосредственно участвуют в детоксикации организма. Самой первой «locus minoris resistance» являются легкие, затем печень, кишечник и почки. Существует мнение, что сердечно-сосудистая система обладает большей толерантностью к массивному токсическому воздействию и декомпенсация ее работы происходит на более поздних этапах. Повреждение нервной ткани с нарушением функции нервной системы может проявляться как на ранних стадиях, так и в терминальной стадии патологического процесса [14].
Патологоанатомическая картина сепсиса складывается из первичного септического очага, проявлений таких синдромов, как ДВС, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), шок с поражением соответствующих органов и тканей, наличие или отсутствие отдаленных метастатических поражений, что зависит от клинико-морфологической формы сепсиса [15].
ОРДС взрослых, или «шоковое легкое», развивается как результат грубых нарушений микроциркуляции, гипоксии и некроза тканей. Формируется так называемое «влажное легкое», т. е. интерстициальный (15%) или альвеолярный (85%) отек легких за счет экстравазации плазмы. Другим тяжелым осложнением является пневмония.
При исследовании печени зачастую обнаруживают реактивный гепатит, дистрофию печени с развитием жирового некроза гепатоцитов.
Поражения почек варьируют от полнокровия с баллонной дистрофией до типичной «шоковой почки» с тотальным некрозом [16].
При анализе патоморфологических изменений в селезенке больных, умерших от прогрессирования интраабдоминальной инфекции, была выявлена их четкая стадийность в зависимости от фазы патологического процесса – от фазы гипериммунного ответа (гиперплазия, полнокровие, увеличение массы селезенки, миелоз, обильный соскоб) к фазе иммунодепрессии и иммунопаралича (атрофия лимфоидных фолликулов, кариорексис, феномен «запустевания» пульпы, малокровие селезенки).
Несмотря на существующее мнение о повышенной толерантности миокарда к массивному токсическому воздействию, наличие в сердце предшествующей патологии (атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз, диффузный миокардит, гипертрофия сердечной мышцы, хроническая ишемия миокарда) приводит к резкой декомпенсации сердечной деятельности уже на ранних стадиях генерализованного инфекционного процесса при относительной компенсации других органов и систем [17].
Выделяют три последовательные фазы септического шока:
- ранняя («теплая») – характерны гипердинамическая циркуляция и снижение системной сосудистой резистентности. Наблюдаются лихорадка, озноб, тахикардия, гипотония (систолическое АД 95–85 мм рт. ст.), однако кожа конечностей остается теплой, а диурез — достаточным;
- поздняя («холодная») – характерны нарушения перфузии и оксигенации, развитие дисфункции миокарда. Кожные покровы становятся влажными и холодными, приобретают цианотичную окраску с геморрагическими элементами. Гипотензия более выраженная (систолическое АД менее 70 мм рт. ст.). Пульс нитевидный, скорый. Олигурия;
- необратимый шок (финальная фаза) – проявляется полиорганной недостаточностью. Симптомы шока превалируют над симптомами инициирующего его заболевания. Непосредственные причины летального исхода — острая печеночная и легочная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, тромбозы внутренних органов [18].
Установлено, что сами бактерии могут взаимодействовать с различными рецепторами тромбоцитов, такими как GPIb, GPIIb-GPIIIa, рецепторы компонентов комплемента, способствуя их активации, адгезии и агрегации [19].
Активация гемостаза при сепсисе и септическом шоке происходит при повреждении эндотелия сосудов токсинами патогенного микроорганизма, активированными иммунокомпетентными клетками крови, провоспалительными цитокинами c продукцией и высвобождением тканевого фактора (ТФ) (главным образом, моноцитами-макрофагами и эндотелиальными клетками) [20]. ТФ высвобождается из нейтрофилов, эндотелиальных клеток под воздействием фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), а из эндотелиальных клеток – вследствие повреждения их гликокаликса патогенными агентами и продуктами их жизнедеятельности. Немалое значение имеет и фактор активации тромбоцитов. Формирование тромбина само по себе ведет к активации дополнительного числа тромбоцитов. Другой механизм осуществляется за счет P-селектина на мембране активированных тромбоцитов, который не только обеспечивает адгезию их к лейкоцитам и эндотелиоцитам сосудов, но также усиливает выработку ТФ моноцитами [21]. При системном воспалении уровень P-селектина достоверно повышается.
Одной из особенностей является то, что сепсис ведет к повышенному высвобождению PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1 type) из эндотелиоцитов, который угнетает активность плазмина. Бактериемия ассоциирована с ранней активацией фибринолиза за счет повышения уровня тканевого активатора плазминогена (Tissue-type Plasminogen Activator – tPA), что ведет за собой высвобождение PAI-1. Фибринолиз подавляется. Повышению уровня PAI-1 способствует не только tPA, но и ряд цитокинов (например, TNF, интерлейкин-6 и др.). Следует отметить, что повышение уровня TNF и PAI-1 у пациентов напрямую коррелирует с тяжестью течения ДВС и сепсиса, а также достоверно ассоциировано с неблагоприятным прогнозом и высоким риском летального исхода.
Еще одним немаловажным аспектом в нарушении системы гемостаза является тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor – TAFI), который подавляет фибринолиз посредством удаления концевой молекулы лизина в фибрине, ингибируя тем самым высокоаффинный сайт для связывания с плазмином. Однако связь между TAFI и сепсисом неоднозначна. Так, рядом ученых в эксперименте с эндотоксемией у мышей было установлено, что, в отличие от мышиного, человеческий TAFI не является острофазным белком, а значит, влияние его на сепсис и воспаление в целом может отличаться в зависимости от разновидности самого белка [22].
Активация TAFI ингибирует деградацию тромбов и, таким образом, повышает вероятность развития полиорганной недостаточности. Кроме того, это ведет к угнетению провоспалительных медиаторов, таких как компоненты комплемента С3а и С5а (и активируемые ими калликреин и фактор XII) [23], остеопонтин и брадикинин (рис. 1).
Нейтрофильная эластаза, наоборот, участвует в процессе деградации фибрина, однако отдельно от плазменных факторов. Активация обоих механизмов с элевацией D-димера и уровня продуктов деградации фибрина (ПДФ) наблюдалась у пациентов с глубокими венозными тромбозами, у лиц после оперативных вмешательств, а также страдающих ДВС-синдромом, отягощенным неблагоприятным преморбидным фоном. Высокий уровень ПДФ является независимым предиктором летального исхода у таких пациентов.
Как уже было сказано ранее, нельзя точно утверждать, что оказывает большее влияние – сепсис или нарушения гемостаза – друг на друга, однако известно, что к 3–5-м суткам развития сепсиса признаки явного ДВС-синдрома выявляются у 50% пациентов [24]. Не стоит забывать, что пациенты с сепсисом, септическим шоком и другими состояниями могут иметь неблагоприятный преморбидный фон, отягощающий течение нынешней патологии. Это относится и к таким нарушениям системы гемостаза, как врожденный дефицит ADAMTS13 – металлопротеиназы, расщепляющей фактор Виллебранда (von Willebrand factor – VWF), угнетая тем самым его активность в отношении образования связей между тромбоцитами и эндоцеллюлярным матриксом. На сегодняшний день дефицит ADAMTS13 считается обязательным, но не единственно достаточным фактором для развития такой патологии, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).
Однако можно выявить не только врожденный дефицит ADAMTS13 плазмы. В ряде исследований сниженный уровень фермента обнаруживают как у пациентов с ДВС при сепсисе, так и без инфекционного компонента; но в случае наличия у пациента септического состояния, помимо уровня фермента, значительно страдает и его активность [25]. Что касается сепсиса, снижение уровня ADAMTS13 с соответствующим ему повышением уровня VWF также является частью его патогенеза [26]. Согласно некоторым исследованиям, снижение уровня активности ADAMTS13 у пациентов с сепсисом составляет около 60% уровня здорового человека [27]. Такое снижение может быть обусловлено как нехваткой самой металлопротеиназы вследствие большого потребления и разрушения ферментами, так и не до конца ясным механизмом, который обусловливает снижение уровня ADAMTS13 у здоровых добровольцев при введении им эндотоксина [28].
Связь воспаления и гемостаза рассматривается с позиции «петли усиления» — воспаление запускает и поддерживает процессы коагуляции, а продукты коагуляции поддерживают и усиливают воспаление. Нарушаются не только те механизмы, которые угнетают фибринолиз и способствуют коагуляции, но также и естественные антикоагулянтные системы, такие как антитромбин, система протеина С и ингибитор ТФ [29]. Антитромбин представляет собой гликопротеин, независимый от витамина K и синтезируемый в большей степени клетками печени и частично – эндотелием. Как естественный антикоагулянт, он ингибирует тромбин, факторы VIIа, IXa, Ха, XIa, XIIa, трипсин, плазмин, калликреин, что делает его ключевым регулятором коагуляционного каскада. Во время воспалительного ответа уровень антитромбина заметно падает за счет как потребления и разрушения нейтрофильной эластазой, так и сниженного синтеза.
Протеин С осуществляет свои функции после связывания тромбина с эндотелий-ассоциированным тромбомодулином [30], что обеспечивает стократное усиление его активности. Кроме того, подобное связывание блокирует опосредованное тромбином превращение фибриногена в фибрин и дальнейшее связывание тромбина с другими клеточными рецепторами, в том числе на воспалительных клетках и тромбоцитах [31].
Пресепсин – это циркулирующий белок, концентрация которого увеличивается при таких патологических состояниях, как сепсис и септический шок, однако ряд ученых [32] указывают на отличный механизм повышения его концентрации в отличие от других воспалительных маркеров. Считается, что пресепсин появляется в крови раньше и быстрее таких маркеров, как прокальцитонин, С-реактивный белок, TNF-α и др. В диагностике и терапии больных с сепсисом и септическим шоком в комбинации с ДВС-синдромом важное предиктивное значение имеет комбинация повышения пресепсина с одновременным уменьшением протеина С.
В поддержании воспаления важную роль играет также тромбин, поскольку он способен самостоятельно индуцировать воспалительный ответ эндотелия, активировать лейкоциты с привлечением их к эндотелиоцитам с дальнейшей их адгезией. Клеточные эффекты тромбина заключаются в активации эндотелиальных рецепторов PAR-1 (Protease-activated receptor 1), которые способны инициировать ответ клетки в регуляции провоспалительной реакции [20, 33]. Таким образом, ряд авторов рассматривают ингибирование тромбина посредством применение антитромбина как перспективное направление в терапии септического шока и сепсиса (рис. 2) [34, 35].
Учитывая вышеописанные механизмы нарушений в системе коагуляции, можно предположить, что преморбидный фон крайне важен для прогнозирования динамики состояния пациента. Так, даже незначительный предшествующий протромботический статус (например, при тромбофилии, вызванной мутацией фактора V Лейден) будет значительно усугублять нарушения коагуляции в процессе воспаления.
Клиническая картина септического шока
Септический шок представляет собой наиболее тяжелую форму системного ответа организма на инфекцию и клинически проявляет себя в виде сепсиса с резким нарушением сосудистого тонуса в виде гипотонии с развитием гипоперфузии органов и тканей. Таким образом, для септического шока характерно наличие минимум 2 критериев ССВО, а именно: температура >38 °C или <36 °C; сердечный ритм >90 уд/мин; частота дыхания >20 в минуту или PaСО2<32 мм рт. ст.; количество лейкоцитов >12×109/л или <4×109/л или >10% незрелых форм – при наличии установленной или предполагаемой инфекции, а также гипотензии (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст., среднее АД ниже 70 мм рт. ст. либо обусловленное сепсисом снижение АД на 40 мм рт. ст. и более) [36, 37] и при нарушении перфузии органов, не корректирующемся инфузионной терапией. Такая рефрактерность к терапии возникает вследствие надпочечниковой недостаточности (инфаркт надпочечников) и ассоциирована с плохим прогнозом у данных пациентов [38].
Об утяжелении клинической картины и переходе сепсиса в септический шок свидетельствуют такие процессы, как прогрессирующее распространение вторичных метастатических очагов и выраженность органной патологии с манифестацией крайних форм полиорганной дисфункции в форме сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, иммунной недостаточности.
К факторам риска развития сепсиса у беременных относят: оперативное родоразрешение (чаще всего кесарево сечение – КС), коморбидные состояния: сахарный диабет (СД), гипертензивные нарушения, длительные роды, аутоиммунные заболевания, ожирение.
Дифференциальная диагностика сепсиса при беременности должна включать в себя исключение других состояний, ведущих к развитию гиповолемии: шока, кардиогенного шока, диабетического кетоацидоза, анафилаксии, тромбоэмболии легочной артерии. В 30% случаев у беременных не удается установить первичный очаг инфекции, однако чаще всего к развитию сепсиса приводят хориоамнионит, инфекция мочевыводящих путей и пиелонефрит, пневмония и аппендицит.
Сам по себе сепсис не является показанием к немедленному родоразрешению, за исключением случаев, когда возникает хориоамнионит, происходит гибель матери или плода. В других случаях акушерская тактика определяется в каждом конкретном случае с использованием междисциплинарного подхода.
Так как вся клиническая картина сепсиса обусловлена в первую очередь явлениями интоксикации, такие пациенты страдают от перемежающейся лихорадки, озноба, жара, потливости, а также крайне тяжелого общего состояния.
Неврологические нарушения проявляются спутанностью сознания и снижением реакции на окружающие раздражители. Характерны гепато- и спленомегалия с увеличением уровня трансаминаз, билирубина, снижением протромбинового индекса и общего белка. Также возникает олиго- или анурия, возможно поражение почек инфекционным агентом в виде карбункула или абсцесса почки, парез кишечника и тяжелые нарушения процессов пищеварения. Несмотря на низкое АД, кожа остается теплой. Затем кожные покровы бледнеют и приобретают цианотичный оттенок, возможны геморрагии или мраморный рисунок.
Оценка тяжести состояния пациентов с сепсисом и септическим шоком осуществляется по специально разработанным шкалам, основными из которых в последние годы являются SSS – Sepsis Severity Score, разработанная в 2014 г. T.M. Osborn et al. [39], и SOFA-equential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment [40].
Можно утверждать, что максимально раннее выявление сепсиса базируется на септической настороженности, внимании к данным тщательно собранного анамнеза и результатам целенаправленного клинического обследования: визуального и объективного – физикального и лабораторного.
Cептический шок, тромботическая микроангиопатия и катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС)
Тромботическая микроангиопатия (ТМА) и такие ее проявления, как ТТП и гемолитико-уремический синдром (ГУС), являются одними из тяжелейших патологий, ассоциированных с микрососудистым тромбозом. Морфологически ТМА представлена утолщением стенок сосудов малого диаметра, преимущественно капилляров и артериол, а также отеком и слущиванием эндотелиальных клеток с базальной мембраны, образованием тромбоцитарных сгустков и полной или частичной обструкцией просвета пораженного сосуда. В результате такой обструкции развиваются ишемия и инфаркты органов. Для ТМА характерны тромбоцитопения и гемолитическая анемия, связанные с потреблением и разрушением тромбоцитов и эритроцитов в микроциркуляторном русле [41, 42].
Для ТТП, как одного из проявлений ТМА, характерны следующие симптомы: тромбоцитопения, микроангиопатическая анемия, лихорадка, поражение почек и неврологическая симптоматика. Для ГУС также характерны тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия, но с преимущественным поражением почек [43].
Основным звеном в патогенезе ТТП является дефицит протеазы ADAMTS13, как наследственный, так и приобретенный, что в итоге препятствует должному расщеплению VWF и приводит к повышению адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу.
Существует также ТТП-подобный синдром, который диагностируется у тяжелобольных пациентов и сопровождается сходными с ТТП клиническими проявлениями. В основе его возникновения лежит активация системы комплемента, а именно C5b-9-комплекс провоцирует эндотелиопатию за счет образования каналов на мембране эндотелиоцитов. Подобные повреждения стимулируют как дальнейшее развитие воспаления, так и тромботические явления (а именно высвобождение VWF). В отличие от классической ТТП, ТТП-подобный синдром сопровождается поражением таких органов, как легкие и печень, в результате повреждения эндотелия в их сосудах [44].
Как уже было сказано ранее, в основе патогенеза септического шока лежит ССВО. Однако этот синдром возникает при ряде других патологических состояний, одним из которых является КАФС. КАФС – наиболее тяжелая форма АФС, которая по своей клинической картине напоминает декомпенсированный ДВС-синдром, а именно множественными тромбозами жизненно важных органов с развитием полиорганной недостаточности на фоне высокого титра антифосфолипидных антител [45]. Таким образом, можно говорить о распространенной тромботической васкулопатии, что также характерно для сепсиса и септического шока.
В отличие от ДВС-синдрома, КАФС предполагается медицинским персоналом значительно реже, т.е. отсутствует определенная настороженность, что может быть фатально для пациента [46]. Кроме того, на фоне прогрессирующего развития тромбозов результаты лабораторных исследований по выявлению антител могут быть отрицательными [47]. На 10-м Международном конгрессе по АФС в Термине (Сицилия, 2002) были приняты критерии определения КАФС, а именно:
- клинические проявления окклюзии сосудов трех и более органов;
- развитие клинических проявлений одновременно или с промежутком не более 1 недели;
- гистологическое подтверждение окклюзии сосудов мелкого калибра, по меньшей мере, в одном органе;
- серологическое подтверждение наличия антифосфолипидных антител (волчаночного антикоагулянта и/или кардиолипиновых антител и/или антител к ß2-гликопротеину).
Диагнозу КАФС соответствует наличие всех четырех вышеописанных критериев.
Как и при ТТП, при КАФС (в отличие от некатастрофической формы АФС) имеется поражение мелких сосудов, хотя могут быть вовлечены сосуды и более крупного диаметра. Возможны атипичные по отношению к классическому АФС тромбозы – надпочечниковые, селезеночные, тестикулярные, яичниковые, кожные, тромбозы поджелудочной, предстательной железы, костного мозга. На основании данных Международного КАФС веб-регистра, у пациентов с тромбоцитопенией, по сравнению с больными без тромбоцитопении, чаще развиваются гемолиз, ДВС-синдром, повышение ПДФ. Поэтому может встречаться группа больных КАФС с преимущественно гематологическими проявлениями, у которых накладываются другие проявления ТМА в виде злокачественной гипертензии, ТТП, ГУС, HELLP-синдрома и гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Таким образом, для больных с позитивными антифосфолипидными антителами с преимущественно проявлениями ТМА был предложен термин «микроангиопатический АФС» [47].
Заключение
Акушерский сепсис значительно повышает риск преждевременных родов, перинатальной и материнской смертности. Учитывая эти значительные последствия, необходимо принять меры для выявления таких случаев и обеспечить быстрое вмешательство с целью устранения потенциально опасных для жизни осложнений, связанных с сепсисом во время беременности.
Сепсис, возникающий в период беременности, связан со значительной материнской заболеваемостью и смертностью. Только междисциплинарный подход позволяет провести своевременную диагностику и осуществить раннее начало лечения сепсиса. Тем не менее физиологические изменения при беременности осложняют как выявление, так и лечение сепсиса.
Так как выраженность ДВС-синдрома при сепсисе является определяющим фактором для развития летальности, можно утверждать, что исходная гиперактивация системы коагуляции может усугублять течение инфекционного процесса и являться фактором риска развития летального исхода.
