Impact of maternal magnesium sulfate therapy for preeclampsia/eclampsia on a newborn infant (clinical outcomes): Meta-analysis

Shifman E.M., Baibarina E.N., Kryuchko D.S., Tikhova G.P.

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
Objective. To evaluate the impact of magnesium sulfate therapy (MST) on a newborn infant (perinatal mortality; neonatal hypotension; 1-minute Apgar scores less than 7; 5-minute Apgar scores less than 7; a need for tracheal intubation in a delivery room; a need for neonatal transfer from a delivery room to an intensive care unit (ICU); ICU treatment for more than 7 days).
Materials and methods. The results of 13 randomized clinical trials published in English-language medical
journals and in the reports of the Cochrane Society over 1990—2010 were analyzed, which met the following requirements: a prospective study; randomization; the presence of a control group; information hiding from an investigator/an analyst; a study of at least one of the clinical outcomes given in the objective of the study; a statistical description of an effect in terms of a relative risk with a 95% confidence interval.
Results. MST in a mother with preeclampsia/eclampsia does not increase the rate of neonatal outcomes, such as the rate of fatal outcomes, Apgar scores less than 7 at 1 and 5 minutes, a need for tracheal intubation in a delivery room; a need for neonatal transfer from a delivery room to an ICU; neonatal ICU stay for more than 7 days. Evaluation of the efficacy of magnesium sulfate versus phenytoin has shown the statistically significant advantage of the former.
Conclusion. Magnesium sulfate is not an independent additional risk factor for developing the poor outcomes described in the objective of the study. However, it should be noted that this study deals with the neonatal infants, the most of whom are full-term and have no obvious intrauterine developmental abnormalities or serious perinatal pathology.

Keywords

preeclampsia
eclampsia
magnesium sulfate
newborn infant
meta-analysis

Магнезиальная терапия (МТ) во многих странах мира является методом выбора для лечения и профилактики экламптических судорог у беременных. За рубежом было проведено несколько крупных клинических исследований, первичная цель которых заключалась в сравнении эффективности применения сульфата магния с другими противосудорожными препаратами, плацебо или отсутствием лечения, а также исследование изменения уровней смертности и заболеваемости у матерей, связанного с применением МТ [2, 3, 10–13, 15, 30]. Однако влияние МТ на новорожденных не было освещено в таких же подробностях ни в одной из работ. Ясность в этом вопросе пока далека от желаемой, так как спектр мнений простирается от утверждения о полной безопасности применения МТ до констатации тяжелых осложнений у новорожденных. [7, 21–23, 26, 27, 31]. Вопрос о влиянии сульфата магния на новорожденного попрежнему ждет ответа, объективно подтвержденного на уровне современных методов доказательной медицины.

Цель исследования: статистически проверить гипотезу о том, что МТ, проведенная беременным с преэклампсией/эклапсией, увеличивает частоту неблагоприятных исходов для их новорожденных и является дополнительным независимым фактором риска развития осложнений в перинатальном периоде.

В рассмотрение данного мета-анализа были включены следующие клинические исходы для новорожденных: перинатальная смертность; артериальная гипотония новорожденных; оценка по Апгар на 1-й минуте менее 7 баллов; оценка по Апгар на 5-й минуте менее 7 баллов; необходимость интубации трахеи в родильном зале; необходимость перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) из родильного зала; лечение в ОРИТН более 7 дней; респираторный дистресс-синдром новорожденных.

Материал и методы исследования

В исследование были включены только рандомизированные контролируемые клинические исследования любой мощности, результаты которых были опубликованы в англоязычных медицинских журналах и отчетах Кокрановского общества за 1990–2010 гг. В результате было отобрано 13 работ (табл. 1), которые полностью отвечали следующим требованиям проводимого мета-анализа: проспективное исследование, рандомизация, наличие группы контроля (ГК; без лечения, плацебо, другой антиконвульсант), сокрытие целей от наблюдателя и/или аналитика. Обязательные требования к описанию результатов включаемых исследований: изучение как минимум одного из клинических исходов, указанных в цели исследования; статистическое описание эффекта в терминах относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ); объем выборки исследования: без ограничений; давность исследования: без ограничений.

Участники выборки исследований представляют популяцию беременных женщин с преэклампсией средней/тяжелой степени или эклампсией без ограничений по сроку гестации, возрасту, этнической/расовой принадлежности и паритету.

МТ в подавляющем большинстве исследований проводили путем внутривенной инфузии раствора сульфата магния 2–4 г/кг за 15–30 мин с последующим введением поддерживающей дозы 1–1,5–2 г/кг/ч. В редких случаях нагрузочная доза сульфата магния была увеличена до 6 г/кг. В некоторых исследованиях применяли также схему для внутримышечного введения сульфата магния.

Статистическую обработку проводили, исходя из предположения, что общий эффект является случайной величиной, а не константой. В связи с этим для расчетов была выбрана модель со случайными эффектами. Причиной выбора этой модели была также статистически значимая гетерогенность объединенной выборки при расчете по некоторым исходам. Однако расчет
общего относительного риска по различным исходам включал разное число исходных исследований. В тех случаях, когда таких исследований было не более двух, расчет проводили, исходя из модели с фиксированными эффектами. Наличие/отсутствие гетерогенности объединяемых выборок определялось методом χ2 с соответс


твующим числом степеней свободы (df) и уровнем значимости p=0,05. Уровень гетерогенности оценивался с помощью индекса разнородности I2. Все детали и методы статистических расчетов
по каждому исходу указаны в соответствующих таблицах вместе с их значениями. Уровень статистической значимости p был принят равным 0,05. Уровень клинической значимости относительного риска был принят в диапазонах [0,0; 0,8]
и [1,2; +∞].

Таблица 1. Краткая характеристика исследований, отобранных для мета-анализа.

Результаты исследования

Частота летальных исходов у новорожденных При расчете ОР летальных исходов у новорожденных при МТ в объединенной выборке ГК включала пациенток, которым не проводили никакого лечения (1,8%) или вводили плацебо (74,9%), или применяли один из следующих препаратов: диазепам (4,8%), фенитоин (17,1%), литический коктейль (1,4%). ОР летального исхода в группе МТ составил 0,889 с 95% ДИ [0,799; 0,989]. Эти значения статистически достоверно свидетельствуют об отсутствии какого-либо клинически значимого влияния МТ на частоту летальных исходов (табл. 2).

Таблица 2. Результаты мета-анализа влияния препаратов на частоту летальных исходов
у новорожденных.

Сравнение МТ с плацебо было проведено в четырех исследованиях. Общий ОР летального исхода для
новорожденного при МТ по сравнению с отсутствием лечения (2,4%) или плацебо (97,6%) составил 0,986 с 95% ДИ [0,930; 1,046]. Таким образом, влияние МТ на частоту летальных исходов в данном варианте контрольной группы статистически недостоверно (табл. 3).

Таблица 3. Результаты мета-анализа влияния препаратов на частоту летальных исходов.

ОР летального исхода для новорожденного при сравнении сульфата магния и диазепама, вводимого
в ГК, равен 1,09 при 95% ДИ [0,91; 1,30], что также указывает на отсутствие статистически достоверного различия (табл. 4).

Таблица 4. Результаты мета-анализа влияния препаратов на частоту летальных исходов
у новорожденных (ГК – диазепам).

Нет объективного подтверждения различия в частоте летальных исходов у новорожденных и при сравнении МТ с фенитоином, хотя тенденция определенно просматривается в пользу сульфата магния: общий ОР составил 0,753 с 95% ДИ [0,559; 1,015] (табл. 5).

Таблица 5. Результаты мета-анализа влияния препаратов на частоту летальных исходов
у новорожденных (ГК – фенитоин).

Артериальная гипотония новорожденных
Сравнение частоты артериальной гипотонии новорожденных в группе МТ и группе контроля показало
статистически достоверное увеличение риска этого исхода при применении МТ (табл. 6): общий ОР
составил 3,57 с 95% ДИ [2,89; 4,42] Однако следует очень осторожно делать выводы из полученного
результата, поскольку имеется ряд серьезных ограничений в исходных испытаниях:
1. Частота артериальной гипотонии новорожденных сравнивалась лишь в двух исследованиях, что
не позволило применить модель со случайными эффектами.
2. ГК объединенной выборки на 96,7% состояла из пациенток, которым вводился нимодипин.
Таким образом, фактически полученное значение ОР позволяет сравнить МТ с введением нимодипина, оставляя открытым вопрос, насколько сульфат магния увеличивает частоту артериальной гипотонии новорожденных по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.
3. Гетерогенность исследований, использованных в анализе данного исхода, статистически значима,
что также не позволяет делать окончательных выводов по полученному значению общего ОР.
4. Исследование Riaz и соавт., в котором ГК проходила без лечения, сильно отличалось от других
исследований, поскольку включало значительную долю недоношенных новорожденных.

Таблица 6. Результаты мета-анализа влияния препаратов на частоту артериальной гипотонии
у новорожденных (ГК – нет лечения/фенитоин).

Оценка по Апгар на 1-й минуте менее 7 баллов

К сожалению, ни в одном исследовании с ГК без лечения или получавшей плацебо, не регистрировалась оценка по Апгар на 1-й минуте жизни, поэтому в данном анализе ГК составили пациентки, получавшие диазепам (51,2%) или фенитоин (48,8%). Значения общего ОР, составившее 0,789 [0,695; 0,894], свидетельствует о статистически достоверно меньшей частоте оценки по Апгар на 1-й минуте менее 7 баллов в группе, где применяли МТ по сравнению со смешанной ГК, (табл. 7) и это снижение частоты статистически достоверно.

Таблица 7. Результаты мета-анализа влияния препаратов на частоту оценки по шкале Апгар.

Оценка по Апгар на 5-й минуте менее 7 баллов
В объединенной выборке, представлявшей набор данных для анализа частот оценки по Апгар на 5-й минуте жизни, в ГК 70,2% пациенток получали плацебо, 18,6% – нимодипин, 5,7% – диазепам и 5,5% – фенитоин (табл. 8). Общий ОР, равный 0,797 [0,642; 0,988] свидетельствует о статистически значимом преимуществе применения сульфата магния. Иными словами, частота оценки по Апгар на 5-й минуте жизни менее 7 баллов была ниже в группе МТ, чем в ГК, причем гетерогенность объединен-
ной выборки статистически незначима (χ2=1,243, df=1, р=0,265).

Таблица 8. Результаты мета-анализа влияния препаратов на частоту оценки по шкале Апгар.

Необходимость интубации трахеи в родильном зале
При расчете ОР необходимости интубации трахеи в родильном зале состав ГК объединенной выборки был следующим: 74,2% пациенток получали плацебо, 13,9% – нимодипин, 6,1% – диазепам, 5,8% – фенитоин. (табл. 9). Общий ОР по данному исходу составил 1,038 [0,903; 1,292], что свидетельствует об отсутствии статистически и клинически значимого влияния МТ на частоту необходимости интубации трахеи в родильном зале.

Таблица 9. Результаты мета-анализа влияния препаратов на частоту интубации трахеи
новорожденного в родильном зале (ГК – плацебо/диазепам/фенитоин/нимодипин).

Необходимость перевода в ОРИТН из родильного зала
При исследовании данного исхода ГК на 70% состояла из пациенток, получавших плацебо.
Кроме того, 24% пациенток получали фенитоин, 5,7% – диазепам и 0,3% – метилдопа (табл. 10).
Общий ОР составил 0,959 [0,853; 1,079]. Таким образом, частота перевода в ОРИТН не увеличивается под воздействием МТ по сравнению с ГК. Клинически и статистически это подтверждает
значение ОР и его 95% ДИ, который включает единицу.

Таблица 10. Результаты мета-анализа влияния препаратов на частоту переводов новорожденных.

Лечение в ОРИТН более 7 дней
При расчете данного исхода ГК включала 86,7% пациенток, которым вводили плацебо, 6,8% –
фенитоин и 6,5% – диазепам. Общий ОР по данному исходу составил 0,637 [0,521; 0,780], что указывает на преимущество МТ (табл. 11) Таким образом, частота пребывания в ОРИТН более 7 дней была меньше в группе МТ по сравнению с ГК. Полученное значение ОР статистически значимо отличается от 1 (статистическая значимость общего эффекта z=4,374; р=0,000). Однако следует указать на то, что столь сильный сдвиг ОР в пользу МТ дают исследования, в которых ГК вводили диазепам или фенитоин, тогда как исследование, где пациентки ГК получали плацебо, не показало ни преимущества сульфата магния, ни его негативного влияния на частоту
данного исхода (1,02 [0,97; 1,07]).

Таблица 11. Результаты мета-анализа влияния препаратов на частоту лечения новорожденного
в ОРИТН более 7 дней (ГК – плацебо/диазепам/фенитоин).

Респираторный дистресс синдром новорожденных
Недостаток данных не позволил провести мета-анализ по одному неонатальному исходу, а именно: респираторному дистресс-синдрому новорожденных, который также является предметом дискуссий и причиной опасений в отношении применения МТ. Частота нарушения дыхания у новорожденных была отмечена только в одном исследовании, где ГК не получала никакого лечения и подбиралась по методу «случайконтроль». Кроме того, выборки обеих групп в данном исследовании были небольшого объема (по 26 новорожденных в каждой) и включали большую долю недоношенных детей. Мы не сочли возможным проводить расчеты, базируясь только на этих данных, и тем более делать даже
предположительные выводы на основе полученных результатов, так как очевидные неучтенные
вмешивающиеся факторы вносили значительные систематические ошибки в производимые
расчеты. Таким образом, вопрос о влиянии МТ на частоту нарушения дыхания в рамках нашего
исследования остается открытым.

Обсуждение

Объединив все результаты расчетов, мы получили общую картину влияния МТ на частоты клинических исходов у новорожденных со статистической достоверностью 0,95 (см. рисунок). Из перечисленных в цели исследования неонатальных исходов лишь значение ОР для артериальной гипотонии новорожденных статистически значимо превысило единицу, что может свидетельствовать об увеличении частоты этого исхода под воздействием сульфата магния. Однако, как было отмечено ранее, именно это значение является наименее надежным по причине гетерогенных и смещенных исходных данных. По нашему убеждению, для более точных и достоверных оценок частоты этого исхода необходимо провести клинические исследования на выборках, стратифицированных по гестационному возрасту, так как имеются убедительные данные, позволяющие предположить, что это осложнение может быть связано с МТ только в популяции недоношенных или больных новорожденных[21, 23, 27]. В работе Riaz M. и соавт.[27], которая была использована при расчете ОР артериальной гипотонии новорожденных в нашем исследовании, отмечается полное отсутствие каких бы то ни было ассоциативных связей между наличием гипотонии у новорожденного и уровнем магния в пуповинной крови, уровнем магния в материнской крови при рождении ребенка, общей дозой полученного матерью магния или продолжительностью МТ. По этой причине мы не склонны рассматривать полученное значение ОР как окончательный и убедительный аргумент в пользу увеличения частоты артериальной гипотонии новорожденных под воздействием сульфата магния. Этот вопрос требует дальнейших исследований.

Рисунок. Общий график ОР и их 95% ДИ для всех исходов, исследованных в данном мета-анализе.

Таким образом, результаты данного мета-анализа убедительно показали, что проведение МТ матери
с преэклампсией/эклампсией не увеличивает частоты таких клинических исходов у новорожденных, как летальный исход; оценка по Апгар на 1-й минуте менее 7 баллов; оценка по Апгар на 5-й минуте менее 7 баллов; необходимость интубации трахеи в родильном зале; необходимость перевода в ОРИТН из родильного зала; пребывание в ОРИТН более 7 суток.

Более того, при сравнении эффективности сульфата магния с фенитоином полученное значение ОР убедительно указывает на статистически достоверное преимущество применения сульфата магния. На основании результатов данного мета-анализа можно предположить, что применение МТ связано со статистически достоверным снижением частоты оценки по Апгар на 5-й минуте менее 7 баллов, а также с клинически и статистически значимым снижение частоты пребывания в блоке интенсивной терапии более 7 суток. Эти результаты также указывают на очевидное преимущество сульфата магния по сравнению с другими противосудорожными препаратами в отношении перечисленных выше
клинических исходов новорожденных, за исключением нимодипина, который, возможно, связан
с меньшей вероятностью неонатальной гипотонии. При сравнении частоты клинических исходов в группе МТ с той же статистикой в ГК без лечения или с применением плацебо мы не получили статистически достоверного увеличения частоты неблагоприятных исходов. Эти результаты позволяют утверждать, что сульфат магния не является независимым дополнительным фактором риска развития этих клинических исходов у новорожденных. Однако отметим еще раз, что в данном исследовании речь идет об общей популяции новорожденных, подавляющее большинство которых являются доношенными и не имеют выраженных аномалий внутриутробного развития.

References

1. Adeeb N., Ho C.M. Comparing magnesium sulphate versus diazepam in the management of severe pre-eclampsia and eclampsia. Abstract presented at 9th Congress of International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy; 1994 March 15–18; Sidney, Australia.
2. Altman D., Carroli G., Duley L. et al. Magpie Trial Collaboration Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 359, № 9321. – Р. 1877–1890.
3. Belford M.A., Anthony J., Saade G.R., Allen J.C. for the Nimodipine Study Group. A comparison of magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348. – Р. 304–311.
4. Bhalla A.K., Dhall G.I., Dhall K. A safer and more effective treatment regimen for eclampsia // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. – 1994. – Vol. 34. – Р. 144–148.
5. Coetzee E., Dommisse J., Anthony J. A randomized controlled trial of inravenous magnesium sulphate versus placebo in the management of women with severe preeclampsia // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1998. – Vol. 105. – Р. 300–303.
6. Crowther C. Comparing magnesium sulphate versus diazepam in the management of eclampsia: a randomized controlled trial // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1990. – Vol. 97. – Р. 110–117.
7. Cruikshank D.P., Pitkin R.M., Reynolds W.A. et al. Effects of magnesium sulfate treatment on perinatal calcium metabolism. I. Maternal and fetal responses // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1979. – Vol. 134, № 3. – Р. 243–249.
8. Donovan E.F., Tsang R.C., Steichen J.J. et al. Neonatal hypermagnesemia: effect on parathyroid hormone and calcium homeostasis // J. Pediatr. – 1980. – Vol. 96, № 2. – Р. 305–310.
9. Duley L., Mahomed K. Magnesium sulphate in eclampsia // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – Р. 1061–1062.
10. Duley L., Gulmezoglu A.M. Magnesium sulphate versus lytic cocktail for eclampsia// Cochrane Database Syst. Rev. – 2001. – № 1. – CD002960.
11. Duley L., Gülmezoglu A.M., Henderson-Smart D.J. Magnesium sulphate and other anticonvulsants for women with pre-eclampsia//Cochrane Database Syst. Rev. – 2003. – № 2. – CD000025.
12. Duley L., Gülmezoglu A.M., Henderson-Smart D.J. Anticonvulsants for women with pre-eclampsia// Cochrane Database Syst. Rev. – 2003. – № 2. – CD000025.
13. Duley L., Henderson-Smart D. Magnesium sulphate versus diazepam for eclampsia// Cochrane Database Syst. Rev. – 2003. – № 4. – CD000127.
14. Elimian A., Verma R., Ogburn P. et al. Magnesium sulfate and neonatal outcomes of preterm neonates // J. Matern. Fetal Neonatal Med. – 2002. – Vol. 12, № 2. – Р. 118–122.
15. Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial. Which anticonvulsant for women with eclampsia? // Lancet. – 1995. – Vol. 345, № 8963. – Р. 1455–1463.
16. Jacob S., Gopalakrishnan K., Lalitha K. Standardised clinical trial of magnesium sulphate regime in comparison with M.K.K. Menon’s lytic cocktail regime in the management of eclampsia// Proceedings of the 27th British сongress of obstetrics and gynaecology; 4–7 July 1995,Dublin.
17. Livingston J.C., Livingston L.W., Ramsey R. et al. Magnesium sulfate in women with mild preeclampsia: a randomized controlled trial // Obstet. and Gynecol. – 2003. – Vol. 101, № 2. – Р. 217–220.
18. Lu J.F., Nightingale C.H. Magnesium sulfate in eclampsia and pre-eclampsia: pharmacokinetic principles // Clin. Pharmacokinet. – 2000. – Vol. 38, № 4. – Р. 305–314.
19. Lucas M.J., Leveno K.J., Cunningham M.D. A comparison of magnesium sulfate with phenytoin for the prevention of eclampsia // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – Р. 201–205.
20. Magpie Trial Follow-Up Study Collaborative Group. The Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium sulphate with placebo for pre-eclampsia. Outcome for children at 18 months // Br.J.Obstet.Gynaecol. – 2007. – Vol. 114, № 3. – Р. 289–299.
21. Mason B.A., Standley C.A., Whitty J.E., Cotton D.B. Fetal ionized magnesium levels parallel maternal levels during magnesium sulfate therapy for preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1996. – Vol. 175, № 1. – Р. 213–217.
22. Matsuda Y., Maeda Y., Ito M. et al. Effect of magnesium sulfate treatment on neonatal bone abnormalities // Gynecol. Obstet. Invest. – 1997. – Vol. 44, № 2. – Р. 82–88.
23. McGuinness G.A., Weinstein M.M., Cruikshank D.P., Pitkin R.M. Effects of magnesium sulfate treatment on perinatal calcium metabolism. II. Neonatal responses // Obstet. and Gynecol. – 1980. – Vol. 56, № 5. – Р. 595–600.
24. Mittendorf R., Pryde P.G., Roizen N. Second overview of relationships between antenatal pharmacologic magnesium sulfate and neurologic outcomes in children // J. Perinat. Med. – 2004. – Vol. 32, № 3. – Р. 201–210.
25. Moodley J., Moodley W. Prophylactic anticonvulsant therapy in hypertensive crises of pregnancy – The need for a large, randomized trial Hypertens. Pregnancy. – 1994. – Vol. 13. –Р. 245–252.
26. Rantonen T., Ekblad U., Grönlund J. et al. Influence of maternal magnesium sulphate and ritodrine treatment on the neonate: a study with six-month follow-up // Acta Paediatr. – 1999. – Vol. 88, № 10. – Р. 1142–1146.
27. Riaz M., Porat R., Brodsky N.L., Hurt H. The effects of maternal magnesium sulfate treatment on newborns: a prospective controlled study // J. Perinatol. – 1998. – Vol. 18, № 6, pt 1. – Р. 449–454.
28. Ried K. Interpreting and understanding meta-analysis graphs. A practical guide // Austr. Family Physician. – 2006. – Vol. 35, № 8. – P. 635-638.
29. Rudnicki M., Frolich A., Pilsgaard K. et al. Comparison of magnesium and methyl dopa for the control of blood pressure in pregnancies complicated with hypertension //Gynecol. Obstet. Invest. – 2000. – Vol. 49. – Р. 231–235.
30. Sibai B.M. Magnesium sulfate prophylaxis in preeclampsia: Lessons learned from recent trials // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2004. – Vol. 190, № 6. – Р. 1520–1526.
31. Thapa K., Jha R. Magnesium sulphate: a life saving drug // JNMA J. Nepal Med. Assoc. – 2008. – Vol. 47, № 171. – Р. 104–108.
32. van der Heyden J.J., Standley C.A. Maternal-fetal effects of magnesium sulfate on serum osmolality in pre-eclampsia // J. Matern. Fetal Neonatal Med. – 2002. – Vol. 11, № 4. – Р. 270–274.
33. Vigil-De Gracia P., Lasso M., Montufar-Rueda C. Perinatal outcome in women with severe chronic hypertension during the second half of pregnancy // Int. J. Gynaecol. Obstet. – 2004. – Vol. 85, № 2. – Р. 139–144.

About the Authors

Professor Shifman Efim Munevich, MD, Deputy Director for Therapeutics, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
Address: 4, Oparin St., Moscow 117997, Russia
Telephone: (8 495) 438 27 05
E-mail: e_shifman@oparina4.ru

Professor Baibarina Elena Nikolayevna, MD, Deputy Director for Science, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
Address: 4, Oparin St., Moscow 117997, Russia
Telephone: (8 495) 438 23 88
E-mail: baibarina@oparina4.ru

Kryuchko Darya Sergeyevna, Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Neonatal Intensive Care Unit, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
Address: 4, Oparin St., Moscow 117997, Russia
Telephone: (8 495) 438 22 83
E-mail: d_kryuchko@oparina4.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.