Общеизвестно, что преэклампсия (ПЭ) является ведущей патологией гестационного периода и сопровождается высокой материнской заболеваемостью и смертностью, а в послеродовом
периоде женщины с этой патологией составляют основную группу риска по развитию ближайших
и отдаленных осложнений.
В последние 10–15 лет ПЭ рассматривается с позиции синдрома системной воспалительной реакции [1, 4, 9]. Считается, что ключевыми звеньями в патогенезе заболевания являются генерализованный вазоспазм, повышение сосудистой проницаемости, что обусловливает ишемические и гипоксические изменения в тканях жизненно важных органов с нарушением их функции. Немалая роль в развитии ПЭ также отводится дисбалансу в системе гемостаза [2, 3].
Следует констатировать, что массивная и длительная медикаментозная терапия, направленная на улучшение фетоплацентарного комплекса, применение антигипертензивных препаратов без учета патогенетического воздействия на клинику ПЭ не приводит к длительному пролонгированию беременности и не улучшает исходы для матери и ребенка [5, 8, 12, 13]. Последствия плацентарной недостаточности – задержка внутриутробного развития плода, досрочное родоразрешение, а в некоторых случаях утяжеление клинических проявлений гестоза, требуют включения в комплексную терапию различных методик применения антикоагулянтной терапии, лечебного плазмафереза (ПА) и других патогенетически обоснованных воздействий [5, 6, 8].
Целью исследования явилась оценка эффективности антикоагулянтной терапии и ПА как компонентов комплексной терапии ПЭ, способствующих улучшению результатов лечения и пролонгированию беременности.
Материал и методы исследования
В проспективное нерандомизированное исследование были включены 35 беременных с ПЭ возрасте 27,2±1,07 года и сроком гестации 31,5±0,42 нед (14 первобеременных и 21 повторнобеременная).
Начальные клинические проявления ПЭ у исследуемых больных появлялись в 29,2±0,51 нед беременности, что является характерным в основном для тяжелого течения данного гестационого
осложнения. В 19 (54,2%) наблюдениях больные до поступления в родильный дом получали лечение, направленное на улучшение функции фетоплацентарного комплекса. В 27 (77,1%) случаях назначали нифедипин, в 5 (14,2%) случаях – клонидин, в 6 (17,1%) случаях проводилась магнезиальная терапия.
При поступлении в стационар диагноз ПЭ и степень ее тяжести выставляли на основании классификации ПЭ Американской ассоциации акушеров и гинекологов, которая была взята за основу современной классификации ВОЗ: в 30 (85,7%) случаях отмечалась легкая ПЭ, в 5 (14,2%) случаях – тяжелая ПЭ. В 23 (65,7%) случаях беременность протекала на фоне экстрагенитальной патологии: пиелонефрита – 5 случаев, гипотиреоза – 2, гипертонической болезни – 9, нарушения толерантности к глюкозе – 1, ревматоидного артрита – 1, системной красной волчанки – 1, эндокринопатий 4 случая.
Отеки отмечались у большей части беременных ПЭ. В 17% случаев наблюдались генерализованные отеки, в 34,2% случаев – в области верхних и нижних конечностей, в 28,5% случаев – только
в области нижних конечностей, в 11,4% случаев – пастозность лица. Отеков не было только у 3 пациенток – в 8,5% случаях.
Протеинурия – один из основных симптомов ПЭ. В среднем уровень протеинурии при поступлении в стационар в разовой порции мочи составлял 279,7±127,05 мг, при этом у 6 (17,1%) больных отмечались только следы белка – 50 мг и менее, а в 2 (5,7%) случаях уровень протеинурии был более 2000 мг. В 5 (14,2%) случаях у беременных с ПЭ протеинурии не отмечалось.
Всем пациенткам в условиях стационара проводили антигипертензивную терапию после определения исходного типа гемодинамики [10]. При гипокинетическом типе применяли клонидин, нифедипин, а также в первые двое суток от начала проведения ПА – магния сульфат в дозе 0,5–1 г/ч через линиомат в течение 6–8 ч; при эукинетическом типе кровообращения использовали допегит, нифедипин, магния сульфат; а при гиперкинетическом – применяли все выше перечисленные антигипертензивные препараты, кроме клонидина. Для профилактики респираторного дистресса плода (РДС) назначали дексаметозон внутримышечно 16–24 мг/сут за 4–5 дней до родоразрешения.
Курс лечебного ПА начинали в первый день поступления больной в родильный дом: удаляли 1–1,5 объема (3248–4872 мл) циркулирующей плазмы (ОЦП); курс состоял из 4–6 сеансов дискретного ПА с утилизацией за сеанс от 654 до 876 мл аутоплазмы. Гепаринизация проводилась нефракционированным гепарином в дозе 5000–15000 ЕД гепарина за сеанс ПА; разведение эритроцитов осуществлялось физиологическим раствором натрия хлорида не более 50–70 мл. Инфузионная терапия перед забором крови больным не проводилась. ПА начинали с катетеризации периферической или центральной вены и струйного введения гепарина не менее 5000 тыс. единиц.
Всем пациенткам перед проведением ПА проводили оценку центральной гемодинамики с помощью ультразвукового аппарата «Acuson Aspen» по следующим показателям: сердечный индекс (СИ), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), фракция выброса левого желудочка (ФВ), среднее давление в легочной артерии (СдЛА), число сердечных сокращений (ЧСС); а также традиционными методами определялись систолическое артериальное давление (АДс), диастолическое (АДд) и центральное венозное давление (ЦВД).
Для изучения динамики сдвигов системы гемокоагуляции у всех исследуемых беременных с ПЭ
проводили динамическую оценку свертывающего, антисвертывающего, фибринолитического
звеньев коагуляционного каскада и сосудистотромбоцитарного гемостаза на основании следующих тестов:
1) число тромбоцитов фазово-контрастным методом;
2) агрегация тромбоцитов с АДФ на стекле;
3) определение уровня фибриногена по Р.А. Рутберг;
4) тромбиновое время (ТВ);
5) протромбиновый индекс;
6) активированное время рекальцификации (АВР);
7) активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);
8) ортофенонтролиновый тест (ОФТ);
9) определение активности антитромбина III (АТIII);
10) активированное время свертывания крови (АВСК);
11) индекс резерва плазминогена (ИРП);
12) Хагеман-зависимый фибринолиз (ХЗФ);
13) уровень Д-димеров полуколичественным методом.
Оценка гемостаза была проведена до и после курса лечебного ПА.
По результатам оценки изменений в системе гемостаза, для предотвращения нарастания тромбинемии и продуктов деградации фибрина, устранения гиперкоагуляции, улучшения функций сосудисто-тромбоцитарного гемостаза применялись гепарины: фраксипарин 0,3–0,6 мл/сут либо нефракционированный гепарин до 20 000 ЕД/сут подкожно или внутривенно во время проведения ПА.
Всем больным при поступлении и после курса ПА была проведена оценка уровня С-реактивного белка полуколичественным методом латексагглютинации, уровней гемоглобина (Нb), общего белка, альбумина, билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), калия (К), натрия (Na), мочевины, креатинина, протеинурии в разовой порции мочи и суточной потери белка.
Для контроля состояния плода выполняли эхографическое исследование, допплерометрию, кардиотокографию в динамике лечения.
Все полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики, определялась средняя
арифметическая (M) и средней квадратичной ошибки (m). Для определения статистически значимых различий использовали дисперсионный анализ и парный критерий Стьюдента. Различия оценивали как статистически значимые, начиная со значения p<0,05. Математические расчеты производили на PC-IBM с помощью пакета программ «Microsoft Office».
Результаты исследования
и обсуждение
Перед проведением курса лечебного ПА уровень АДс в среднем составлял 144±2,5 мм рт. ст., АДд=95,7±2,4 мм рт. ст., при ЧСС=88,4±2,7 уд/мин и ЦВД=5,9±0,04 мм рт. ст. На этом фоне СИ составлял в среднем 3,8–±0,2 л/мин/м2, О П С С = 2 41 0 4 ± 111 , 9 д и н с /(с м 5 / м 2 ), ФВ=63,8±1,4%, СдЛА=16,3±1,4 мм рт. cт. В 4слу чаях определялся гипокинетический тип гемодинамики (СИ=3,53±0,03 л/мин/м2, ОПСС=2981,8±105,3 дин с/(см5/м2); в 7 случаях – эукинетический (СИ=2,48±0,09 л/мин/м2,
ОПС С = 2 2 91, 8±10 3 , 3 д и н с/(с м 5 / м 2 ), а в 24 случаях – гиперкинетический тип (СИ=4,12±0,08 л/мин/м2, ОПС С = 2 4 43 , 8±113 , 6 д и н с/(с м 5 / м 2 ). Только в одном случае ОПСС соответствовало
норме (1500), во всех остальных наблюдениях было высоким.
Данные показатели гемодинамики обеспечивали путем ее коррекции с помощью комплекса
препаратов, обладающих антигипертензивными свойствами. В 11 (31,4%) случаях использовали титрование 25%-ного магния сульфата в дозе 0,7±0,2 г/час, которое в 6 (17,1%) случаях сочеталось с введением клонидина в дозе 102,5±4,2 мкг/сут или нифедипина в 50% наблюдений в дозе 38,7±0,2 мг/сут. На 3-и сут терапии магнезиальную терапию не проводили, так как уровень АД достигал безопасных значений, увеличивался диурез, уменьшались отеки. Терапию допегитом проводили в 73% случаев в дозе от 500–1000 г/сут.
На 2–3-и сут уровень АД существенно не менялся у 40% больных, в 60% случаев на 3-и сут интенсивной терапии – снижался на 15,2% (р<0,05). Подобные однонаправленные изменения наблюдались в динамике ЧСС.
На фоне проводимой коррекции гемодинамики диурез возрастал и на 2-е сут лечения увеличивался в среднем до 1471,1±20,9 мл/сут, что статистически значимо выше (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем. В последующие сутки лечения диурез в среднем превышал 1500 мл/сут.
Все беременные переносили ПА без жалоб, самочувствие их расценивалось как удовлетворительное. В 3 (23,1%) случаях наблюдалось снижение АД до 90/60 мм рт. ст. на забор крови, которое устраняли внутривенным струйным введением 0,9%-ного раствора натрия хлорида в объеме, не превышающем забор крови. Преждевременных родов, связанных с проведением данных манипуляций ни в одном случае не наблюдалось.
До проведения ПА у пациенток отмечалась выраженная реальная хронометрическая гиперкоагуляция, о чем свидетельствовало укорочение хронометрических тестов (ТВ – на 14,8%, АЧТВ – на 17,1%, АВР – на 25,6% по сравнению с контролем), высокая концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов – РФМК (ОФТ 20,3 мг%) на фоне умеренно высокого уровня фибриногена и гиперагрегации тромбоцитов. Уровень Д-димеров был выше нормальных значений и соответствовал 1177,5±246 нг/л, что указывало на активацию фибринолиза и наличие фибрин-тромбов (табл. 1). Во всех случаях уровень АТIII был не ниже 80%, что свидетельствовало о достаточном антисвертывающем потенциале системы гемокоагуляции. Хагеман-зависимый фибринолиз был угнетен при достаточных показателях ИРП. Данные изменения характерны для гиперкоагуляционных нарушений гемостаза. После проведения курса ПА на фоне антикоагулянтной терапии удалось устранить реальную хронометрическую гиперкоагуляцию: уровень АЧТВ соответствовал контролю, а в 30% случаях отмечалось допустимое удлинение времени свертывания, особенно у беременных, которым продолжали терапию низкомолекулярными гепаринами и нефракционированными
гепаринами. Уровни ПТИ, АТIII существенно не изменялись. Отмечалось снижение фибриногена до 3,4±0,3 г/л, растворимых фибрин-мономерных комплексов до 14±2,1 мг% и поздних продуктов деградации фибрина (Д-димеров до 547,3±23,3 нг/л. Также отмечалось снижение гиперагрегации тромбоцитов, при этом число тромбоцитов существенно не изменялось.
С учетом выявленных изменений в системе гемокоагуляции 13 (37,1%) пациенткам подкожно вводили гепарин в средней дозе 9,5±0,2 тыс. ЕД/сут в течении первых двух суток в сочетании с подкожным введением фраксипарина в дозе 0,36±0,01 мл. В дальнейшем все беременные до родоразрешения
получали фраксипарин подкожно.
С учетом фармакологических свойств нефракционированного гепарина, основная цель его применения заключается в устранении гиперкоагуляции в течение нескольких часов и создании управляемой изокоагуляци, что должно предотвратить образование новых растворимых фибрин-мономерных комплексов. Дополнительное применение низкомолекулярных гепаринов заключалось в устранении патогенетических механизмов (на уровне инактивации факторов свертывания по внутреннему пути свертывания) возникновения гиперкоагуляционного синдрома.
Таблица 1. Динамика сдвигов системы гемокоагуляции (M±m, n=35).
Таблица 2. Динамика биохимических показателей крови (M±m, n=35).
На всех этапах исследования у беременных с ПЭ имела место легкая гипопротеинемия, однако общий белок и альбуминовая фракция после проведения ПА все же незначительно снижались на 2,9 и 6,9% соответственно по отношению к исходному уровню. При этом достоверного снижения уровня альбумина не наблюдалось, и он в среднем был не менее 32±0,6 г/л (табл. 2). В первые сутки проведения ПА уровень гемоглобина в среднем равнялся 109,7±2,02 г/л. Перед родоразрешением данные показатели статистически значимо не отличались.
Уровень билирубина на всех этапах исследования не превышал нормативных показателей. Статистически значимо отличались уровни АЛТ и АСТ после проведения курса ПА. Уровень АЛТ
снижался на 38,1% от исходных показателей, а АСТ – на 61,4%. Существенных изменений в уровнях электролитов, мочевины, креатинина и сахара на этапах исследования не обнаруживали.
Протеинурия в разовой порции мочи перед родоразрешением увеличивалась на 29,9%, а суточная потеря белка – на 36,1% (р<0,05).
Так как ПЭ может протекать в виде стертых клинических форм, то дополнительные лабораторные критерии позволяют ориентировать врача на степень ее тяжести и своевременную постановку диагноза [11]. Одним из таких показателей может являться С-реактивный белок (СРБ), который относится к белкам острой фазы воспаления и используется для выявления и оценки тяжести воспалительного процесса. Зарубежные исследователи отмечают высокие уровни СРБ в I триместре беременности у пациенток, которые впоследствии перенесли ПЭ [13–15]. Также выявлены высокие уровни цитокинов и СРБ при эклампсии и ПЭ, причем наличие цитокинов коррелирует с высоким уровнем СРБ [12].
У большинства исследуемых пациенток до начала проведения лечения был выявлен высокий уровень СРБ (24,9±3,2 мг, норма – до 6 мг). После проведения курса ПА отмечено достоверное снижение уровня СРБ до нормальных показателей 2,2±1,1 мг, а в 11 случаях данный показатель имел отрицательные значения. В дальнейшем, в 86% случаев уровень СРБ не нарастал как до родов, так и в послеродовом периоде.
При динамическом контроле с использованием аппаратных методов состояния фетоплацентарного комплекса на фоне проводимого лечения были отмечены положительные результаты, которые характеризовались удовлетворительным темпом увеличения биометрических параметров плода, отсутствием прогрессирования нарушений фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока. Гемодинамические нарушения IА степени отмечались к сроку родоразрешения у 14,2% больных, более тяжелых форм, в том числе критических гемодинамических нарушений не было.
У больных тяжелой ПЭ пролонгировать беременность удалось в среднем до 4 сут (от 1 до 12 сут), легкой ПЭ – в среднем до 24 сут (от 12 до 40 сут). Средняя продолжительность лечения составила 16,7±1,6 сут.
Средний срок беременности, при котором произошло родоразрешение, составил 35,03±0,3 нед;
при этом в 88,5% (n=31) случаях родоразрешение осуществлялось путем операции кесарева сечения, в том числе в 25,7% (n=9) наблюдениях – в связи с отсутствием положительной динамики от лечения. Ни в одном случае не отмечалось гипоксии плода. У четырех беременных роды были самостоятельными. Все роды прошли без осложнений.
Всего родились 36 новорожденных (1 двойня). Средняя оценка новорожденных по шкале Апгар на 1-й минуте составляла 7,4±0,26 балла, на 5-й минуте – 8,1±0,5 балла. Масса тела новорожденных в среднем составила 2604,2±127,4 г. Были выписаны домой 7 (20%) новорожденных, остальные дети переведены в специализированные отделения в основном вследствие недоношенности без грубой органической патологии, 4 новорожденных в связи с РДС были переведены на искусственную вентиляцию легких. Основными диагнозами у детей при переводе на второй этап лечения были: синдром нарушения ранней неонатальной адаптации, транзиторные дыхательные нарушения, ранняя неонатальная гипоглекимия, коньюгационная гипербилирубинемия, транзиторная убыль массы тела, церебральная ишемия I–II степеней тяжести, острый РДС. В родильном доме случаев перинатальной
смертности в исследуемой группе не было.
Таким образом, использование в комплексной терапии ПЭ различной степени тяжести лечебного ПА, позволило:
1) Пролонгировать беременность в среднем на 16,5±1,6 дня, предотвратить прогрессирование ПЭ и ухудшение состояния в 74% случаев.
2) Способствовало статистически значимому снижению уровня СРБ в среднем от 18,4±1,7
до 2,2±1,1 мг.
3) Сочетанное применение курса лечебного ПА и антикоагулятной терапии (фраксипарин, гепарин) у беременных с ПЭ привело к устранению хронометрической гиперкоагуляции, статистически значимому снижению по сравнению с исходным уровнем РФМК, агрегации тромбоцитов и продуктов деградации фибрина.
Ежедневное использование фраксипарина до срока родоразрешения на основе динамического анализа показателей, характеризующих систему гемостаза, позволило предотвратить тромбогеморрагические осложнения в послеоперационном и послеродовом периодах. Антикоагулянтную терапию патогенетически оправдано продолжать после окончания сеансов ПА. Мы рекомендуем ежедневно использовать фраксипарин в дозах 0,3–0,6 мл подкожно, что позволяет контролировать нормализацию или удлинение не более чем в 1,5 раза АЧТВ и снижать уровень продуктов деградации фибрина.
Таким образом, проводимая беременным с ПЭ коррекция гемодинамики на основе индивидуального выбора антигипертензивных средств, ПА, постоянной антикоагулянтной терапии позволила обеспечить стабильную гемодинамику, поддержать электролитный баланс, гемический компонент кислородно-транспортной функции крови. Это позволило пролонгировать беременность, провести профилактику РДС новорожденного и во всех случаях получить жизнеспособных детей.
