Болезнь Фабри (болезнь Андерсона–Фабри) – наследственное заболевание, относящееся к группе Х-сцепленных лизосомальных болезней накопления, развивающееся вследствие врожденного дефицита или значительного снижения активности фермента α-галактозидазы А (α-galA). Дефицит фермента приводит к накоплению сфингогликолипидов и гликопротеида (в основном, глоботриаозилцерамида (Gb3)) в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, почки, нервную систему и эндотелий сосудов, способствуя развитию лизосомальных и клеточных дисфункций, что, в свою очередь, вызывает каскад ишемии и фиброза тканей [1]. По имеющимся на 2014 г. данным в мире зарегистрировано всего 1800 пациентов с болезнью Фабри, в России описано 14 случаев заболевания [2]. В отечественной литературе нет данных о ведении беременности и родоразрешении пациенток с болезнью Фабри.
На данный момент идентифицировано более 400 мутаций, которые приводят к болезни Фабри. Большинство из них являются уникальными для каждой семьи. Можно предположить, что превалируют легкие, часто не диагностируемые формы заболевания с признаками поражения одного органа, в связи с чем диагностика затруднена.
В детском возрасте заболевание проявляется болями в кистях и стопах, ангиокератомами, гипогидрозом, астенией; в более старшем возрасте присоединяются боль в животе, поражение почек, сердца, возможны транзиторные ишемические атаки, инсульт. Заболевание носит прогрессирующий характер, сопровождается снижением качества и продолжительности жизни. Смерть пациентов, как правило, наступает на четвертом десятилетии жизни от сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности [1].
Болезнь Фабри относится к редким заболеваниям. Распространенность болезни в различных странах мира варьирует в широких пределах (от 1 на 117 000 до 1 на 476 000 населения). Наибольшая частота описана в США, авторы подчеркивают ее встречаемость во всех расовых группах [3]. У мужчин и женщин с ранним инсультом частота болезни Фабри составила 4,2 и 2,15% соответственно, с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения – 0,9–3,9 и 1,1–11,8%, с терминальной почечной недостаточностью – 0,33 и 0,10%.
Женщины гетерозиготны, имеют одну нормальную и одну дефектную хромосому. В половине случаев они передают патологический ген своим детям. Течение болезни у них, как правило, умеренно-выраженное с более поздним началом, медленным прогрессированием и легкими клинико-патологическими изменениями [4]. Однако ряд исследований продемонстрировал тяжелое течение болезни и у женщин. Основной механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются симптомы, неизвестен, у большинства из них уровень циркулирующего фермента почти нормальный, и случайный процесс инактивации Х-хромосомы означает, что их ткани мозаичны, состоят как из нормальных, так и из дефицитных клеток [5].
С целью диагностики болезни Фабри определяют активность α-galA в плазме или лейкоцитах крови. Диагноз подтверждают путем генотипирования гена α-galA. В клинических исследованиях в качестве показателя эффективности заместительной терапии используют уровень глоботриаозилсфингозина (лизо-Gb3). Потенциальным биомаркером заболевания считают также экскрецию лизо-Gb3 с мочой.
В качестве лечения болезни Фабри применяется симптоматическая и заместительная ферментативная терапия. Целью заместительной ферментативной терапии является восстановление физиологического уровня фермента, уменьшение накопления Gb3 в тканях и нормализация функции внутренних органов. Оптимальные сроки назначения заместительной ферментативной терапии не определены, а рекомендации по ведению пациентов с болезнью Фабри отличаются в разных странах. Мужчинам с болезнью Фабри заместительная терапия показана сразу после установления диагноза. У женщин показаниями к лечению считают выраженные симптомы или признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней [1, 4].
В зарубежной литературе имеются единичные данные о реализации репродуктивной функции у женщин с болезнью Фабри. Во всех случаях описана ранняя диагностика данного заболевания и своевременно назначенная заместительная ферментативная терапия [6–8]. В связи с реализацией проявлений заболевания у женщин в молодом репродуктивном возрасте, когда велика вероятность наступления беременности, особое значение приобретают консультирование, тщательный мониторинг в течение всего гестационного процесса и выбор правильного момента для родоразрешения [8]. В связи с поражением нескольких органов и систем необходим контроль за функцией органов-мишеней (почки, легкие, сердце, головной мозг).
Приводим собственное наблюдение ведения беременности и родоразрешения женщины с болезнью Фабри, клинические проявления которой дебютировали во время первой беременности, закончившейся самопроизвольным выкидышем, однако своевременная диагностика, начало заместительной ферментативной терапии и тщательный мониторинг функций позволили добиться успешного исхода последующей беременности.
Пациентка Б., 27 лет, чеченка, в мае 2012 г. во время первой беременности в сроке 8–9 недель обратилась по месту жительства, где впервые была выявлена протеинурия 2,45 г/сут. Беременная направлена на консультацию в ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова. При амбулаторном обследовании выявлены снижение функции почек по данным пробы Реберга (клубочковая фильтрация почек составляла 44,8 мл/мин), суточная протеинурия составляла 1,28 г. Уровень креатинина крови был в пределах нормативных показателей – 81,4 мкмоль/л. Заподозрен диагноз хронического гломерулонефрита. В амбулаторных условиях проведен консилиум, по заключению которого прерывание беременности не было показано, учитывая отсутствие данных за наличие почечной недостаточности. Рекомендовано динамическое наблюдение в условиях Центра. Пациентка продолжила наблюдение за беременностью по месту жительства (Чеченская республика) и в назначенное время на консультацию не явилась. В сроке 19 недель по месту жительства произошел поздний самопроизвольный выкидыш в результате истмико-цервикальной недостаточности, осложнившийся кровотечением (кровопотеря составила 1000 мл, проводилась трансфузия свежезамороженной плазмы).
В августе 2012 г. пациентка находилась на обследовании в отделении нефрологии и патологии трансплантированной почки ГКБ № 52, произведена биопсия почки. На светооптическом уровне выявлен фокальный и сегментарный гломерулосклероз (ФСГС): в одном из 16 клубочков определяется крупный участок склероза капиллярных петель с адгезий к капсуле Боумена, оставшиеся клубочки увеличены в размерах, в большинстве из них отмечается гипертрофия и мелковакуольная дистрофия висцерального эпителия, интерстиций, артерии и артериолы не изменены, при иммунофлюоресценции свечения Ig класса G, A, M, компонентов комплемента C3, C1q, а также λ и κ не выявлено, что позволило заподозрить лизосомальную болезнь накопления с формированием вторичного ФСГС. Результат исследования биопсийного материала: фокальный и сегментарный гломерулосклероз, подозрение на болезнь Фабри. Пациентка обследована в лаборатории наследственных болезней ФГБУ Медико-генетический научный центр РАМН – проведен полный анализ гена GLA, в 5-м экзоне гена обнаружена гетерозиготная мутация 697 С>Т. Учитывая морфологическое заключение, генетическое обследование выставлен диагноз: Болезнь Фабри. Вторичный ФСГС. Рекомендован по жизненным показаниям прием заместительной ферментативной терапии α-галактозидазы.
В апреле 2013 г. самостоятельно наступила вторая беременность. С ранних сроков беременность протекала с явлениями угрожающего выкидыша. По месту жительства получала амбулаторное лечение (гестагенная, спазмолитическая терапия, антикоагулянтная терапия в профилактических дозах). В сроке беременности 8–9 недель направлена на консультацию в Клинику нефрологии им. Тареева для обследования и решения вопроса о целесообразности пролонгирования беременности. Амбулаторно консультирована нефрологом – абсолютных противопоказаний со стороны почек к пролонгированию беременности на данный момент не было.
При обращении в ФБГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова в сроке 9–10 недель по заключению амбулаторного консилиума госпитализирована во 2-е отделение акушерское патологии беременных для полного клинико-лабораторного обследования, подбора адекватной терапии. При обследовании отмечалось снижение клубочковой фильтрации (58,0 мл/мин), уровень креатинина крови в пределах нормы (75,8 мкмоль/л), уровень альбумина крови снижен – 32,6 г/л, суточная протеинурия составляла 2,43 г (хроническая болезнь почек 2-й ст.). Пациентка консультирована смежными специалистами: терапевтом, нефрологом, неврологом, офтальмологом, генетиком, эндокринологом.
Пациентка была также обследована на возможное наличие антифосфолипидных антител – результат отрицательный. Диагностированы множественные аллельные полиморфизмы генов гемостаза (гомозиготные мутации в генах PAI-1 и MTRR, гетерозиготные – в MTHFR и MTR). При обследовании обнаружены явления умеренной гиперкоагуляции (фибриноген 5,9 г/л; индекс тромботического потенциала 16,6 мм; растворимые комплексы мономеров фибрина – слабо положительные; Д-димер 746 мкг/л). Наличие мультигенной тромбофилии, по-видимому, вносило существенный вклад в прогрессирование ишемических проявлений болезни Фабри, в связи с чем доза низкомолекулярных гепаринов под контролем гемостаза была увеличена до 60 мг эноксапарина.
Также выявлен субклинический гипотиреоз беременных (ТТГ 2,8), проводилось лечение L-тироксином в дозе 50 мкг в сочетании с йодидом калия, диагностирован гестационный сахарный диабет, назначена диетотерапия.
Выполнено суточное мониторирование артериального давления (СМАД): в суточном профиле при нормальных среднедневных и средненочных значениях АД (132 и 81, 124 и 78 соответственно) выявлены эпизоды повышения АД максимально до 147 и 92 мм рт. ст., что позволило диагностировать у пациентки хроническую артериальную гипертензию (ХАГ). По данным Эхо-кардиографии полости сердца не расширены, гипертрофия левого желудочка не выявлена, глобальная сократимость левого желудочка в пределах нормы, диастолическая функция левого желудочка не нарушена, легочной гипертензии нет. ЭКГ – без существенных особенностей. К терапии добавлен допегит в суточной дозе 750 мг. Однако после начала приема допегита возник однократный эпизод удушья длительностью до 10 мин, выполнено исследование функции внешнего дыхания – данных за бронхообструктивный синдром не получено, допегит отменен, начата терапия ретардированным кордафлексом в суточной дозе 40 мг. Исследование не выявило отклонений от нормы, однако невозможность исследования функциональной остаточной емкости легких и диффузионной емкости оксида углерода во время беременности не позволило исключить возможное поражение органов дыхания в рамках основного заболевания. В связи с жалобами на частые эпизоды головокружения и головные боли, также дебютировавшие во время беременности на фоне нормальных значений АД, отсутствие патологии брахиоцефальных сосудов (по результатам ультразвукового допплеровского сканирования), выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга. Выявлены умеренно выраженные перивентрикулярные зоны и единичные очаги глиоза в лобных долях, наиболее вероятно, ишемически-гипоксического (сосудистого) генеза, что, по-видимому, характерно для церебральной ангиопатии при болезни Фабри. Пациентка была обследована окулистом: на момент осмотра глазных проявлений общего заболевания – явлений транссудации, экссудативных очагов, кровоизлияний, «мутовчатого» помутнения роговицы и задней субкапсулярной катаракты – не выявлено. Были определены единичные микроскотомы, которые, по-видимому, являлись проявлением сосудистой патологии головного мозга.
Кроме того, при тщательном расспросе пациентка предъявляла жалобы на метеоризм и вздутие живота, чередование диареи и запоров. После приема пищи часто возникали боли в эпигастральной области. Все эти симптомы были расценены как проявления болезни Фабри. К терапии добавлены спазмолитики, антациды по требованию. При тщательном осмотре кожи ангиокератом и других возможных кожных проявлений выявлено не было. При осмотре обращал на себя внимание выраженный гипергидроз ладоней, что может быть признаком поражения потовых желез и является характерным для болезни Фабри либо периферической полинейропатии.
На основании характера течения заболевания, его клинико-лабораторных особенностей был установлен диагноз: Беременность 13–14 недель. Болезнь Фабри с поражением почек (вторичный ФСГС, ХБП 2-й стадии), головного мозга (церебральная ангиопатия), периферическая нейропатия, желудочно-кишечного тракта (хронический гастродуоденит), легких (бронхообструктивный синдром). Хроническая артериальная гипертония. Дисциркуляторная энцефалопатия 1-й степени. Субклинический гипотиреоз. Гестационный сахарный диабет. Мультигенная тромбофилия (PAI-1 +/+; MTHFR +/-; MTRR +/+; MTR +/-). Истмико-цервикальная недостаточность.
В связи с истмико-цервикальной недостаточностью проведена хирургическая коррекция в сроке 14 недель.
В связи с высоким риском экстрагенитальных осложнений консультативно принято решение начать проведение заместительной ферментативной терапии препаратом α-galA (реплагал), согласно рекомендациям специалистов Медико-генетического научного центра, внутривенно капельно из расчета 0,2 мг на 1 кг массы тела 1 раз в 2 недели. На фоне проводимой заместительной ферментативной терапии в сочетании с антигипертензивными и антикоагулянтными препаратами удалось добиться снижения протеинурии до 1–1,5 г/сут и улучшения функции почек (скорость клубочковой фильтрации составила 78–90 мл/мин). Развитие плода соответствовало срокам беременности. На протяжении всей беременности клинически состояние пациентки оставалось стабильным. Беременная дважды находилась на стационарном лечении в ФБГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова в сроках 20 и 28 недель, проводилось плановое обследование, динамическое наблюдение, заместительная ферментативная терапия и симптоматическое лечение (антикоагулянтная, гормональная, гипотензивная, антианемическая, спазмолитическая, диетотерапия). Для исключения возможного наслоения преэклампсии на течение ХАГ с 20-й недели беременности дважды с интервалом в 7 недель (в 20 и 27 недель соответственно) исследованы специфические маркеры sFlt-1(тирозинкиназа 1-го типа, основной антиангиогенный фактор) и плацентарный фактор роста (PLGF) – оба показателя, а также уровень их нерастворимого комплекса (sFlt/PLGF) соответствовали нормальному течению беременности и низкому риску развития «ранней» преэклампсии. Раз в неделю мониторировались показатели пробы Реберга, суточная протеинурия, альбумин крови, гемостазиограмма. Регулярно проводились СМАД и ЭКГ. Продолжена заместительная ферментативная терапия реплагалом (1 раз в 2 недели), терапия 40 мг кордафлекса и эноксапарином в дозе 60–80 мг/сут. Показатели функции почек колебались в пределах: клубочковая фильтрация от 49,6 до 74,7 мл/мин; суточная протеинурия от 1,56 до 0,57 г, альбумин крови 28,3–32,4 г/л; мочевая кислота и креатинин в границах нормативных значений.
В сроке гестации 35–36 недель впервые зарегистрировано снижение клубочковой фильтрации до 37 мл/мин при нарастании уровня креатинина до 104 мкмоль/л, появление умеренной анемии (гемоглобин 91 г/л), эпизодов подъема АД до 154 и 94 мм рт. ст., что было расценено как прогрессия почечной недостаточности, а также как возможное наслоение преэклампсии. В связи с чем произведено досрочное родоразрешение путем операции кесарева сечения. Родился живой недоношенный мальчик массой 2565 г, длиной 48 см. Оценка состояния по шкале Апгар 8/8 баллов. В послеоперационном периоде была продолжена заместительная ферментативная терапия реплагалом по той же схеме. Суточная протеинурия снизилась до 0,8–1 г/сут, клубочковая фильтрация увеличилась до 90 мл/мин. Лактация пациентке не подавлялась. Послеродовый и ранний неонатальный период протекали без осложнений. Родильница с новорожденным выписаны на 7-е сутки с рекомендациями продолжить антикоагулянтную терапию в течение 6 недель после родоразрешения, а также заместительную ферментативную терапию пожизненно. Ребенку запланировано обследование в лаборатории наследственных болезней ФГБУ МГНЦ РАМН в возрасте 1–1,5 месяцев жизни. В настоящее время ребенок растет и развивается соответственно своему возрасту, находится на грудном вскармливании.
В заключение необходимо отметить, что мониторинг и лечение, направленное на коррекцию всех нарушений, способствует как улучшению исходов самой беременности, так и уменьшению выраженности органных проявлений болезни, лимитирующих пролонгирование гестационного процесса. Представленное наблюдение подтверждает возможность успешного исхода беременности у пациенток с болезнью Фабри при условии своевременного установления диагноза и патогенетической терапии.
