Urogenital syndrome in menopause: Therapy possibilities

Balan V.E., Kovaleva L.A.

1 Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 101000, Pokrovka str. 22a, Russia; 2 Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia; 3 I.M. Sechenov First Moscow State University, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 119991, Bolshaya Pirogovskaya str. 2 bld. 4, Russia
The paper presents a literature review covering the current aspects of terminology, classification, pathogenesis, and possibilities for therapy of urogenital disorders in menopausal women. It shows the susceptibility of the lower urogenital tract to sex steroids, the implication of which in the genesis of vaginal and urinary symptoms is beyond question. The efficiency of systemic and local hormone replacement therapy and different treatment regimens is considered.

Keywords

menopause
menopausal genitourinary syndrome
urogenital disorders
estrogens
hormone replacement therapy

Климактерический период (климактерий) – универсальный физиологический процесс, связанный с падением секреции овариальных гормонов (эстрогены, прогестерон). Фазы климактерия включают менопаузальный переход, менопаузу, перименопаузу и постменопаузу. Менопауза – последняя самостоятельная менструация, дата которой устанавливается ретроспективно после 12 месяцев отсутствия менструации. Возраст менопаузы колеблется от 45 до 55 лет, в среднем составляя 51–53 года [1]. Время наступления климактерия зависит от многих факторов, таких как социальный статус женщины, характер питания, образ жизни (курение) и масса тела.

Климактерический синдром характеризуется наличием симптомов в климактерическом периоде, проявляющихся вазомоторными, эмоционально-вегетативными или обменными нарушениями. К «локальным» проявлениям климактерического синдрома на уровне нижних отделов мочеполового тракта относят урогенитальные расстройства, включающие различные виды недержания мочи.

Урогенитальные атрофия или урогенитальные расстройства (УГА, УГР) второй по частоте «маркер» наступления климактерия и показание к назначению гормонотерапии. Несмотря на большое количество научных исследований на протяжении более 20 лет, до настоящего времени не закончены споры о виде заместительной гормонотерапии (локальная или системная) при развитии симптомов УГР, ее безопасности, длительности, возможностях альтернативных методов лечения.

В англоязычной литературе с 90-х годов XX века принят термин вульвовагинальная атрофия. В 2012 г. состоялась конференция по разработке консенсуса о замене термина «вульвовагинальная атрофия» на термин «менопаузальный генитоуринарный синдром» (genitourinary syndrome of menopause, GSM).

По мнению экспертов, GSM с медицинской точки зрения является более точным, всеобъемлющим и приемлемым для клиницистов, исследователей, преподавателей, пациенток и средств массовой информации. Потребность в новой терминологии обусловлена тем, что слово «атрофия» подразумевает что-то окончательно потерянное, а слово «влагалище» с трудом приживается в средствах массовой информации. Эксперты приводят в качестве примера замену принятого термина «импотенция» на более нейтральный «эректильная дисфункция». Кроме того, термин вульвовагинальная атрофия не охватывает мочевые нарушения (поллакиурию, ноктурию, императивный позыв к мочеиспусканию, недержание мочи, дизурию, рецидивирующие инфекции мочевых путей и др.).

Термин «менопаузальный генитоуринарный синдром» (GSM) будет представлен и обсужден на ведущих обществах по акушерству и гинекологии. Соответствующие Комиссии NAMS и ISSWSH формально уже утвердили новую терминологию в 2014 г. В русском языке нет благозвучного термина, который начинался бы со слова «генитальный» и нашему «уху» привычен термин «урогенитальные расстройства», включающий как вагинальные, так и мочевые симптомы. С нашей точки зрения, принятая в России терминология может не меняться или измениться на термин «урогенитальный синдром (УГС)».

УГС – комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогенозависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (уретре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна. Синонимом УГС является термин «урогенитальная атрофия» (УГА) или «урогенитальные расстройства».

В клинической картине УГС в климактерическом периоде выделяют симптомы, связанные с атрофией влагалища (вагинальная атрофия) и расстройства мочеиспускания (цистоуретральная атрофия). Очень часто пациентки с симптомами УГС не обращаются за помощью и считают их естественными проявлениями старения [2].

Симптомы вагинальной атрофии включают:

  • сухость, зуд, жжение во влагалище,
  • диспареунию,
  • рецидивирующие выделения из влагалища,
  • контактные кровянистые выделения,
  • опущение стенок влагалища,
  • сексуальные нарушения.

Расстройства мочеиспускания при УГС включают:

  • поллакиурию (мочеиспускание более 8 раз в сутки);
  • ноктурию (более одного эпизода мочеиспускания за ночь);
  • ургентные позывы к мочеиспусканию;
  • ургентное недержание мочи;
  • стрессовое недержание мочи;
  • рецидивирующие инфекции мочевых путей.

Данные о распространенности симптомов УГС практически не отражают реальную ситуацию. Так в исследовании D.H. Barlow и соавт. [3], включающем 2045 женщин Великобритании в возрасте 55–85 лет, урогенитальные симптомы выявлены у каждой второй женщины, но лишь 11% пациенток акцентировали внимание врача на наличие этих симптомов.

Согласно ряду авторов [2, 4], частота УГС колеблется от 3% в перименопаузе до 60% в постменопаузе длительностью более 5 лет. В отличие от вазомоторных симптомов климактерического синдрома, зачастую нивелирующихся со временем, УГС имеют прогрессивный характер и, оказывая значительное влияние на сексуальное здоровье и качество жизни женщины, практически не корригируется без лечения. У 70% женщин с УГС отмечается снижение сексуальной активности, прогрессирующее с возрастом. Более 30% женщин предъявляли жалобы на диспареунию и/или сухость во влагалище и связывали именно с этими симптомами снижение сексуальности.

Наибольшая частота и выраженность УГС наблюдается у курящих женщин, а также у пациенток, получающих лечение по поводу рака молочной железы [4].

Появление симптомов УГС связано с дистрофическими изменениями эстроген-зависимых тканей урогенитального тракта и основано на особенностях эмбриогенеза. Показано, что мочевыводящие и половые пути имеют общее происхождение из промежуточной мезодермы раннего зародыша. Верхние три четверти влагалища формируются из мезодермы, дистальный отдел влагалища и вульва – из эндодермы, эпителий половых губ имеет эктодермальное происхождение.

Популяция и плотность рецепторов к половым стероидам в структурах мочевых путей и влагалища различна, что, по-видимому, является результатом тонкой дифференцировки тканей в процессе эмбриогенеза, а также, возможно, объясняет разновременный ответ различных структур на заместительную гормонотерапию.

Сравнительно недавно с помощью иммунологических и иммуноцитохимических методов во всех структурах урогенитального тракта выявлена локализация α- и β-эстрогеновых рецепторов (ERα, ERβ), прогестероновых рецепторов (А и В), рецепторов к андрогенам. Установлено, что рецепторы к половым гормонам располагаются в базальных и парабазальных клетках вагинального эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, нижней трети влагалища, коже и поперечно-полосатых мышцах промежности, уротелии, эндотелии сосудов влагалища, стенки мочевого пузыря и уретры [5, 6]. Наибольшую плотность имеют рецепторы к эстрогенам, которые, располагаясь в производных эктодермы, вероятно, играют доминирующую роль в развитии заболеваний вульвы.

В 2008 г. опубликованы результаты исследования, значительно расширяющие наше представление о рецепции урогенитального тракта – в биоптатах влагалищной стенки выделена большая группа стероидных ядерных рецепторов эстроген-связанных рецепторов ERR, включающих три изоформы (ERRα, ERRβ, ERRγ) [7].

Авторами показано, что содержание ERα существенно не отличается у пациенток в пре- и постменопаузе, в отличие от ERβ, уровень которых снижается в постменопаузе. Показано, что терапия эстрогенами существенно не влияет на уровень рецепторов ERβ [7].

Выдвинуто предположение о коэкспрессии ERα и ERRα в эпителии влагалища, а также в тканях, чувствительных к эстрогенам. Установлено, что у женщин в постменопаузе снижается уровень м-РНК ERβ, ERRα и ERRγ в биоптатах влагалищной стенки, что может объяснить клинический эффект изофлавонов и натуральных компонентов заместительной гормонотерапии при развитии вагинальной атрофии. Присутствие рецепторов эстрогенов в области автономных и сенсорных нейронов влагалища и вульвы объясняет положительный эффект терапии эстрогенами. Показано, что в отличие от плотности андрогеновых рецепторов, плотность рецепторов к эстрогенам снижается по направлению от влагалища к коже наружных половых органов.

Прогестероновые рецепторы (ПР) функционируют как активаторы транскрипции прогестеронстимулируемых генов в ответ на прогестерон. ПР типа А играют минимальную роль и могут ингибировать активность ПР типа В. В разных клетках одного органа могут быть представлены разные изоформы ПР.

Среди выделенных рецепторов урогенитального тракта наименее изучены рецепторы к андрогенам. Известно, что их плотность меняется в течение жизни, снижаясь в менопаузе, и увеличивается на фоне терапии [8].

Основными звеньями патогенеза УГС являются:

  • нарушение кровоснабжения стенки мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, стенки влагалища, развитие ишемии детрузора, мочеиспускательного канала, влагалища, уменьшение транссудации;
  • нарушение пролиферации эпителия влагалища и мочеиспускательного канала, уменьшение синтеза гликогена, изменение характера влагалищного секрета (исчезновение Lactobacillus, повышение pH), возможное присоединение вторичной инфекции;
  • изменение синтеза и обмена коллагена в связочном аппарате малого таза, потеря эластичности, ломкость. Как следствие — опущение стенок влагалища и нарушение подвижности и положения мочеиспускательного канала, развитие стрессового недержания мочи;
  • уменьшение количества α- и β-адренорецепторов в мочеиспускательном канале, шейке и дне мочевого пузыря;
  • изменение чувствительности мускариновых рецепторов к ацетилхолину, снижение чувствительности миофибрил к норадреналину, уменьшение объема мышечной массы и сократительной активности миофибрилл, их атрофия;
  • снижение кровоснабжения и оксигенации стенки влагалища, уменьшение транссудации приводит к возникновению симптомов диспареунии.

Появление симптомов вагинальной атрофии обусловлено изменениями в области вульвы и влагалища, характеризующимися истончением слизистых, снижением кровотока и секреции. Длина влагалища может уменьшаться, чаще при отсутствии половых контактов. Эластичность и складчатость влагалища снижаются, на слизистых появляются петехиальные кровоизлияния. Изменение клеточного состава слизистой оболочки влагалища приводит к нарушению микробиоценоза. В связи с исчезновением промежуточных клеток вагинального эпителия происходит уменьшение синтеза гликогена и изменение характера влагалищного секрета (исчезновение Lactobacillus, повышение рН), что способствует присоединению вторичной инфекции.

Установлено повышение частоты бактериального вагиноза у женщин в пременопаузе по сравнению c женщинами в постменопаузе, что объясняется доминированием в биоценозе последних вида лактобацилл – Atopobium vaginae, оказывающих протективное действие. К сожалению, зачастую выявление Atopobium vaginae приводит к назначению антибактериальной терапии, бесспорно, нерациональной у пациенток в постменопаузе [9]. Выявлено превалирование подвидов Lactobacillus iners и Lactobacillus crispatus в биотопе влагалища у здоровых женщин в постменопаузе.

Диагностика УГС происходит на основании жалоб пациентки, анамнеза, данных осмотра, расширенной кольпо- и вульвоскопии. При необходимости определяют Ph влагалищного содержимого, значение зрелости вагинального эпителия (ЗЗВЭ) и проводят комплексное микробиологическое исследование вагинального отделяемого. Для определения интенсивности симптомов вагинальной атрофии используют пятибальную шкалу по D. Barlow, где 0 – отсутствие симптомов, 5 – симптомы тяжелой степени.

Гормональные препараты включают системную гормонотерапию и локальные эстрогены (17β-эстрадиол, эстрадиол ацетат, эстрадиол гемигидрат, конъюгированные эстрогены, эстрон в виде вагинальных кремов, колец, таблеток). В США зарегистрирован единственный селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, рекомендованный для лечения умеренной и тяжелой диспареунии – оспемифен. В настоящее время проводят оценку эффективности лазофоксифена, комбинации базедоксифена с конъюгированными эстрогенами и интравагинальной формы дегидроэпиандростерона. Показано, что эффективность тестостерон-содержащего крема в купировании симптомов вагинальной атрофии не превышает плацебо.

Патогенетическая значимость заместительной гормонотерапии в лечении урогенитальных расстройств не вызывает сомнений. Многочисленные исследования, первые из которых были проведены еще в середине XX века, подтвердили безопасность и положительное влияние местных эстриолсодержащих средств на состояние мочеполового тракта при гормонозависимых процессах [10, 11]. В работах О. Al-Baghdadi и соавт. (2009) показано, что местные формы эстрогенов в лечении урогенитальных расстройств более эффективны, чем системная ЗГТ [4]. В метаанализе 34 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований с участием более 7 тысяч женщин была показана различная эффективность терапии симптомов УГР препаратами эстрогенов в зависимости от типа эстрогена и формы введения. Установлено, что системные препараты на основе эстрадиола или конъюгированных эстрогенов являются малоэффективными в коррекции урогенитальной атрофии, а их назначение противопоказано части женщин в постменопаузе (уровень доказательности B). Что касается немедикаментозного лечения, то его результативность аналогична плацебо. Выявлена высокая эффективность локальных эстрогенов, в частности эстриола, в лечении атрофических изменений урогенитального тракта (уровень доказательности А). Препараты эстриола для местного применения имеют минимальную системную абсорбцию, положительный эффект от лечения наступает достаточно быстро – через 2–3 недели. Длительное наблюдение (до 24 месяцев) не выявило негативного влияния местных лекарственных форм эстрогенов на эндометрий [12].

Фундаментальными исследованиями, начиная с 80-х гг. прошлого века, показано, что наименьшим системным эффектом обладает эстриол (свечи, крем), по сравнению с вагинальной формой эстрадиола (уровни сывороточного эстриола и эстрадиола определяли до и после лечения), что подтверждается исследованиями последних лет, в том числе и полученными нами данными [1, 4, 13]. Преимущества эстриола перед другими эстрогенами в купировании симптомов урогенитальных расстройств обусловлены способностью этого гормона связываться преимущественно с рецепторами нижнего отдела полового тракта и не вызывать пролиферации эндометрия. Молекула эстриола в 100 раз менее активна по сравнению с молекулой эстрадиола, ввиду этого у женщин в постменопаузе эстриол при соблюдении терапевтической дозировки не вызывает менструальноподобную реакцию и при его назначении необходимости в добавлении прогестагенов нет.

Локальные формы эстриола стимулируют пролиферативные процессы эпителия влагалища и шейки матки, нормализуют микрофлору влагалища, повышают тонус сосудов, мышц, улучшают кровоснабжение нижних отделов половых путей и их резистентность к инфекции. Для практической медицины представляет интерес новый препарат, недавно появившийся на фармрынке – овипол клио в виде вагинальных суппозиториев, содержащих 500 мкг эстриола. Овипол клио рекомендовано применять в течение первых 2–3 недель по 1 свече ежедневно на ночь до купирования симптомов, затем дозу снижают, и свечи применяют 3 раза в неделю. В последующем женщине рекомендуется поддерживающая терапия с использованием 1 свечи 1 раз в неделю пожизненно, то есть препарат может назначаться женщинам как с лечебной (для лечения атрофического вульвовагинита и других проявлений урогенитальной атрофии), так и профилактической целью.

Таким образом, эстриол в виде вагинальных суппозиториев является препаратом выбора при лечении всех проявлений урогенитальных расстройств: как вагинальных, так и мочевых симптомов, особенно при необходимости длительной или пожизненной терапии.

References

  1. Balan V.E., Smetnik V.P., Ankirskaya A.S. et al. Urogenital disorders in the climacteric. In: Smetnik V.P., ed. Medicine menopause. Yaroslavl: Litera; 2006: 217-90. (in Russian)
  2. Calleja-Agius J., Brincat M.P. Urogenital atrophy. Climacteric. 2009; 12(4): 279-85.
  3. Barlow D.H., Cardozo L.D., Francis R.M., Griffin M., Hart D.M., Stephens E., Sturdee D.W. Urogenital ageing and its effect on sexual health in older British women. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997;104(1): 87-91.
  4. Al-Baghdadi O., Ewies A.A. Topical estrogen therapy in the management of postmenopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview. Climacteric. 2009; 12(2): 91-105.
  5. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2008; 15(4): 584-603.
  6. Gebhart J.B., Rickard D.J., Barrett T.J., Lesnick T.G., Webb M.J., Podratz K.C., Spelsberg T.C. Expression of estrogen receptor isoforms alpha and beta messenger RNA in vaginal tissue of premenopausal and postmenopausal women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; 185(6): 1325-30; discussion 1330-1.
  7. Cavallini A., Dinaro E., Giocolano A., Caringella A.M., Ferreri R., Tutino V., Loverro G. Estrogen receptor (ER) and ER-related receptor expressoin in normal and atrophic human vagina. Maturitas. 2008; 59(4): 219-25.
  8. Raghunandan C., Agrawal S., Dubey P., Choudhury M., Jain A. A comparative study of the effects of local estrogen with or without local testosterone on vulvovaginal and sexual dysfunction in postmenopausal women. J. Sex. Med. 2010; 7(3): 1284-90.
  9. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2013; 20(9): 888-902; quiz 903-4.
  10. Johnston S.L., Farrell S.A., Bouchard C., Farrell S.A., Beckerson L.A., Comeau M. et al.; SOGC Joint Committee-Clinical Practice Gynaecology and Urogynaecology. The detection and management of vaginal atrophy. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2004; 26(5): 503-15.
  11. Burger H., Archer D., Barlow D., Birkhäuser M., Calaf-Alsina J., Gambacciani M. et al. Practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause. Climacteric. 2004; 7(2): 210-6.
  12. Santen R.J., Allred D.C., Ardoin S.P., Archer D.F., Boyd N., Braunstein G.D. et al.; Endocrine Society. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(7, Suppl.1): S1-66.
  13. Weisberg E., Ayton R., Darling G., Farrell E., Murkies A., O’Neill S. et al. Endometrial and vaginal effects of low-dose estradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet. Cimacteric. 2005; 8(1): 83-92.

About the Authors

Balan Vera E., MD, Professor, Head of the Outpatient Department of Defense, Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology,
Ministry of Health of the Russian Federation. 101000, Russia, Moscow, Pokrovka str. 22a
Kovaleva Larisa A., PhD, Department of Gynecological Endocrinology, 2Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation; Assistant of the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproductive, I.M. Sechenov First Moscow State University,
Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.