Тяжелые цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) – CIN II–III, в их числе преинвазивный рак (CIS – carcinoma in situ), а также микроинвазивный рак шейки матки (РШМ) встречаются часто и преимущественно у женщин детородного возраста. В мире ежегодно выявляется 10 млн больных CIN III/CIS, т. е. в 20 раз больше, чем инвазивным раком [14]. CIN как этапы развития РШМ выявляют у 1% беременных [9, 13], а аномальные картины в мазках – у 5% [2].
Организованный скрининг CIN и РШМ в России практически отсутствует, но наступившая беременность служит поводом для обращения к врачу и обследования в общем числе и тех женщин, которые не наблюдались у гинеколога. При цитологическом исследовании мазков выявляют эпителиальные повреждения, в скарификате цервикального канала методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаруживают вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР). Кроме того, при беременности зона трансформации открывается полностью, что способствует визуализации ранее скрытых повреждений и увеличивает чувствительность как кольпоскопического, так и цитологического исследования. В силу этих обстоятельств выявление CIN или микрокарциномы шейки матки при беременности – закономерно частое явление [5, 10, 13].
Обнаружение во время беременности тяжелых интраэпителиальных повреждений и РШМ приводит к ряду сложных диагностических, психологических и нравственных проблем. У абсолютного большинства пациенток заболевание обнаруживается на субклиническом уровне, без видимой опухоли при обращении в женскую консультацию с желанной беременностью. Остается неясным вопрос о последовательности и сроках не только лечебных, но и диагностических мероприятий – предпринимать ли их во время или после окончания беременности. Особенно остро ситуация складывается в I триместре, так как впереди долгий период ожидания при невозможности полностью исключить инвазивный процесс, а современные социальные установки легко допускают прерывание
беременности. Кроме того, существует мнение (не подтвержденное, впрочем, большинством современных исследований), что физиологическая иммуносупрессия, сопровождающая беременность, приводит к бурной прогрессии эпителиальных повреждений с развитием инвазивного рака. Многие практические врачи оказываются во власти подобных предубеждений и настраивают пациенток на прерывание беременности для скорейшего выявления степени повреждения и лечения.
Настоящее исследование посвящено трудным вопросам ведения беременных больных с тяжелыми CIN и микрокарциномой и особенностям клинического течения заболевания в данной группе.
Цель исследования – сравнить клинико-морфологические и вирусологические характеристики тяжелых эпителиальных повреждений и микрокарциномы шейки матки у беременных и небеременных, изучить исходы заболевания и беременности, оценить прогноз.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 36 женщин, обратившихся в поликлинику РОНЦ в 2006–2010 гг. с CIN II–III, преинвазивным и микроинвазивным раком, выявленными во время желанной беременности при обследовании в женских консультациях и не согласившихся с предложенным прерыванием беременности. Больные не имели видимых признаков новообразования шейки матки. Всем пациенткам первично выполнялись цитологическое, кольпоскопическое с видеорегистрацией (кольпоскоп Leisegang, 3MV, рабочая видеостанция врача), вирусологическое (ПЦР ВПЧ с определением типа вируса и полуколичественное определение вирусной нагрузки методом гибридного захвата, Digene НС2 High-Risk HPV DNA Test, Qiagen, Inc. Gaithersburg) и гистологическое исследования.
Кольпоскопический и цитологический контроль проводили каждые 2–3 мес, повторное полное обследование ‒ через 6–8 нед после родов или окончания беременности с последующим хирургическим лечением и окончательным морфологическим подтверждением диагноза (биопсии, петлевые эксцизии и конизации выполняли с помощью аппаратов «Фотек» и «Сургитрон»).
Контрольную группу составили 248 небеременных пациенток из той же возрастной группы с CIN II–III, преинвазивным и микроинвазивным раком, со сходным распределением по степеням повреждений, также наблюдавшихся и получавших лечение в поликлинике РОНЦ, отобранных методом свободной выборки и обследованных аналогичными методами.
Результаты исследования и обсуждение
Анамнестические данные и окончательный диагноз больных обеих групп сходны и представлены в табл. 1. Следует отметить, что как в группе беременных, так и в контрольной группе у всех больных в зоне трансформации обнаружено сочетание разных степеней эпителиальных неоплазий – полиморфность поражений. Диагноз устанавливали по максимальной степени повреждения.
Таблица 1. Гистологические и анамнестические данные группы беременных и контрольной группы больных.
Различия между группами статистически недостоверны, за исключением большего количества половых партнеров в группе беременных по сравнению с контрольной (p=0,046) и несколько меньшего возраста начала половой жизни (p=0,049), что сопряжено с более ранним развитием CIN и РШМ и большей вероятностью сочетания их с беременностью.
Практически каждая четвертая женщина в обеих группах была нерожавшей, что отражает общую социальную тенденцию к позднему материнству. Это подчеркивает остроту обсуждаемой проблемы ‒ множество женщин, уже имеющих тяжелые интраэпителиальные повреждения и РШМ, еще не осуществили свою детородную функцию.
Среди 36 беременных женщин в I триместре обратились 16 (44,4%), во II – 17 (47,2%) и в III триместре – 3 (8,4%) женщины. Чаще всего CIN обнаруживали при цитологическом исследовании мазков, как в контрольной группе (40,7%), так и группе беременных (55,6%). В группе беременных женщин у всех больных обнаружен ВПЧ ВКР, в контрольной группе лишь у 2 больных с CIN II ПЦР ВПЧ была отрицательной. Преимущественным типом вируса был 16-й, как в группе беременных женщин (60,2%), так и в контрольной группе (63,3%). Сочетание 16-го и 18-го типов встретилось у 83,3% беременных и 79,8% женщин контрольной группы. Различия по распространенности отдельных
типов вирусов были статистически недостоверны, чего нельзя сказать о вирусной нагрузке.
В группе беременных женщин средняя вирусная нагрузка была достоверно выше: 725 RLU (relative
light units – относительные световые единицы) по сравнению с контрольной группой – 510 RLU. Вирусная нагрузка больше 100 RLU отмечена у 88,9% беременных и только у 67,3% в контрольной группе (p=0,014), относительно невысокая вирусная нагрузка (менее 100 RLU) – соответственно в 11,3 и 32,7% случаев (p=0,014).
Существенных различий в частоте сопутствующих инфекций, передающихся половым путем, между группами не было. Чаще всего выявляли уреаплазмоз, хламидиоз и микоплазмоз.
В группе беременных женщин чаще имело место сочетание с плоскими генитальными кондиломами (55,6 против 27,5% в контрольной группе).
Ложноотрицательные результаты мазков у беременных встречались реже (22,2 против 35,5%), а HSIL (High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion) и подозрение на рак – чаще, чем в контрольной группе (63,9 против 47,2%).
Кольпоскопическая картина в группе беременных была «грубее» (табл. 2). Практически в 2 раза чаще встречался толстый ацетобелый эпителий (АБЭ) в виде грубой мозаики, а также большой площади с множественными утолщениями в устьях желез, напоминающий «дрожжевой блин».
Таблица 2. Кольпоскопические характеристики беременных и небеременных больных CIN II-III/CIS и микрокарциномой.
По мере увеличения срока беременности усугубление гравидарной эктопии сопровождалось обнаружением участков CIN, ранее скрытых внутри цервикального канала. В сочетании с активной пролиферацией, отеком стромы, децидуозом, повышенной васкуляризацией и кровоточивостью это имитировало прогрессию CIN и в ряде случаев понуждало к повторным ограниченным биопсиям. Однако в подобных случаях морфологически определяемая степень CIN оставалась прежней.
Гравидарная эктопия приводила к постепенному открытию скрытой части зоны трансформации, в результате чего у всех больных к III триместру становилась видна ее верхняя граница. Это делало условия кольпоскопии удовлетворительными, но визуализация шейки с увеличением срока беременности затруднялась из-за снижения тонуса влагалищных стенок. У 27 женщин во время беременности процесс был гистологически верифицирован по результатам биопсии (20 пациенток) или петлевой эксцизии/конизации (7 пациенток). Девять женщин наблюдались без биопсии (все 7 женщин с CIN II и 2 пациентки с CIN III) с последующей гистологической верификацией после родоразрешения. Такая тактика соответствует рекомендациям американского общества кольпоскопии и патологии шейки матки по ведению беременных женщин с подозрением на CIN и РШМ, согласно которым процедуры диагностической эксцизии показаны лишь для исключения инвазии. При отсутствии признаков инвазии рекомендовано наблюдение, включающее кольпоскопию и мазки [3]. Из 6 женщин с микрокарциномой у 3 инвазия была определена по результатам биопсии, у остальных
– по результатам конизации (табл. 3).
Таблица 3. Информативность биопсии и петлевой эксцизии зоны трансформации/конизации
у беременных с микрокарциномой.
Из 36 женщин 33 благополучно доносили беременность. У 2 пациенток с CIN II–III произошел самопроизвольный выкидыш в связи с неразвивающейся беременностью на сроке 9–11 нед, причем у одной из них - с развитием пузырного заноса. Ни в одном из этих случаев конизацию или эксцизию на фоне беременности не выполняли. Одна женщина с CIN III приняла решение прервать беременность в сроке 10 нед. В дальнейшем у этой пациентки имело место наименее благоприятное течение заболевания.
В 3 (9,1%) случаях роды были преждевременными на 34–36-й нед, причем в 1 случае больной с преинвазивным раком без показаний на 34-й нед выполнено кесарево сечение, несмотря на рекомендации онколога о родоразрешении в срок через естественные родовые пути. У 30 больных роды произошли своевременно, из них у 7 путем кесарева сечения (в том числе у 5 больных с микроинвазивным раком и у 2 – с CIN III/CIS), у 23 – через естественные родовые пути.
Через 6–8 нед после разрешения беременности было проведено хирургическое лечение в амбулаторных условиях в объеме конизации с выскабливанием остатка цервикального канала (29
больных) или в стационарных условиях в виде ампутации (2 больные), трахелэктомии (1 больная), расширенной экстирпации матки (4 больные). Из 27 больных, которым была выполнена биопсия на фоне беременности, результаты гистологического исследования материала послеродового вмешательства совпали с биопсией у 12 (44,4%) пациенток, степень повреждений была меньше у 6 (22,2%) , больше ‒ у 9 (33,4%). У одной больной через 2 мес после прерывания беременности на сроке 10 нед по поводу CIN III в удаленном конусе обнаружен микроинвазивный рак с инвазией 1 мм. Через год обнаружен лимфогенный метастаз при отсутствии инвазивного процесса в остатке шейки матки. Еще у одной больной с микрокарциномой 1А2 и опухолевыми эмболами в сосудах после вынашивания беременности и родоразрешения кесаревым сечением выполнена расширенная экстирпация матки и выявлено метастазирование в подвздошные лимфоузлы.
При сравнении результатов гистологического исследования материала предварительной биопсии и материала оперативного вмешательства с полным исследованием зоны трансформации в контрольной группе больных степень повреждений совпадала у 51 (42,8%) из 119, была меньшей в операционном материале — у 39 (32,8%) и большей – у 29 (24,4%) пациенток. Различия с группой беременных недостоверны (p=0,6). Средний срок наблюдения больных составил 26 мес (6–48 мес). Все больные живы, без рецидива CIN и РШМ. Дети развиваются нормально, включая недоношенных.
Следует отметить, что в группе беременных женщин цитологическое исследование чаще инициировало выявление CIN и РШМ (55,6 против 40,7%, p=0,131). Это связано с обязательностью
цитологического исследования для беременных, а также с возможным повышением чувствительности цитологического исследования вследствие гравидарной эктопии зоны трансформации. Последнее подтверждает также достоверно больший удельный вес совпадений результатов цитологического исследования с окончательным гистологическим диагнозом в группе беременных женщин (80,6 против 58,1% в контрольной группе, p=0,016). Этим же объясняется более высокая воспроизводимость результатов цитологического исследования по сравнению с таковой в контрольной группе (совпадение результатов повторных мазков) – 62 против 40%.
Достоверно более высокая вирусная нагрузка в группе беременных женщин связана с естественной иммуносупрессией во время беременности и как следствие с активной репликацией вируса и скорее свидетельствует об активации продуктивной инфекции, а не о прогрессии CIN. У ряда пациенток с тяжелыми изменениями в мазках в результате гистологического исследования эпителиальные повреждения могут быть не подтверждены или выявлены CIN I–II. Психологическая острота проблемы после биопсии может быть снята.
При отсутствии видимой опухоли на фоне CIN биопсия нередко позволяет обнаружить инвазивный процесс. Из 6 беременных с микрокарциномой по результатам биопсии микроинвазивный процесс был выявлен у 3 женщин, у остальных инвазия обнаружена в удаленном конусе или в материале петлевой эксцизии зоны трансформации. В контрольной группе из 35 больных с микрокарциномой диагноз был поставлен по результатам биопсии лишь у 18, т.е. также в половине случаев, у остальных микроинвазия была «находкой» при исследовании операционного материала. Различия в гистологическом диагнозе по результатам биопсий, дородовых и послеродовых эксцизий можно объяснить полиморфностью поражений на шейке матки. Более тяжелые повреждения в операционном
материале по сравнению с биопсией могут быть связаны не с прогрессией заболевания, а с тем,
что биопсия выполнялась в I триместре беременности с эктоцервикса при невозможности выскабливания цервикального канала, а более тяжелые повреждения были скрыты в невидимой части зоны трансформации. Кроме того, в контрольной группе и в группе беременных процент совпадений и несовпадений результатов биопсий и материалов операционных вмешательств достоверно не различался. Все же полностью исключить прогрессию эпителиальных повреждений при беременности в подобных случаях невозможно.
С другой стороны, меньшую степень повреждений или отсутствие CIN в операционном материале после родов мы не расцениваем однозначно как регрессию CIN после родоразрешения, как это часто описывают в литературе [5, 7, 12, 13].
Без глубокой эксцизии или конизации исключить инвазивный процесс во многих случаях невозможно, но эти процедуры чреваты акушерскими осложнениями в виде выкидыша или преждевременных родов [1, 6, 8]. В то же время CIN II–III, включая преинвазивный рак, не требуют немедленного лечения на фоне беременности и конизация может быть отложена на послеродовый период [1, 4, 11]. Терапевтический результат конизации или петлевой эксцизии на фоне беременности не всегда полноценен, так как глубина данных манипуляций ограничена – примерно у половины больных имеются остаточные повреждения [9, 10]. Петлевая эксцизия зоны трансформации или конизация во время беременности выполняется нечасто, лишь при невозможности исключить инвазивный процесс
и преимущественно в I триместре, как это было выполнено менее чем четверти наших больных
без каких-либо осложнений, причем у 4 из 7 женщин – с полным лечебным эффектом.
Спонтанная регрессия CIN у беременных происходит чаще, чем у небеременных [11]. По некоторым данным, родоразрешение через естественные родовые пути делает регрессию CIN более вероятной, чем родоразрешение путем кесарева сечения [15].
Регрессию CIN после естественных родов чаще обнаруживают при легких степенях повреждений, отражающих продуктивную фазу ВПЧ-инфекции [4, 7]. Наши пациентки были из группы больных
с тяжелыми эпителиальными повреждениями, т. е. с трансформирующей инфекцией. Хотя истинная регрессия тяжелых CIN возможна, но маловероятна, и ее следует констатировать с осторожностью. В наших наблюдениях мы довольствовались тем, что после родоразрешения и в процессе наблюдения не отмечено рецидивов и прогрессии CIN.
Инструментальное прерывание беременности у больной с CIN II–III, вероятно, сыграло негативную роль в течение заболевания, став причиной непосредственной прогрессии до микроинвазивного рака 1А1 и метастазирования в подвздошные лимфоузлы. Эти поражения выявлены через год при отсутствии инвазивного процесса в остатке шейки матки, что позволяет в данном случае расценивать прерывание беременности как отрицательный фактор прогноза.
Таким образом, многолетний период прогрессии тяжелых CIN до инвазивного рака, иногда исчисляемый десятилетиями, позволяет обосновать консервативную тактику ведения беременных больных и рассчитывать на благополучный исход как для пациентки, так и для плода. При тяжелых повреждениях CIN II–III, включая преинвазивный рак, донашивание беременности не ухудшает прогноза заболевания и безопасно. Лечение может быть отсрочено на послеродовый период.
В связи с физиологическими изменениями во время беременности как цитологически, так и кольпоскопически может иметь место гипердиагностика эпителиальных повреждений. Для уточнения степени CIN и определения возможной инвазии целесообразны множественные направленные биопсии поврежденного эпителия эктоцервикса или петлевая эксцизия зоны трансформации. Даже при обнаружении микроинвазивного процесса возможно донашивание беременности, но родоразрешение целесообразно проводить с помощью кесарева сечения. При отрицательной динамике в процессе наблюдения за больными микрокарциномой возможно преждевременное родоразрешение по достижении зрелости плода.
