Согласно современному определению ведущих профессиональных сообществ акушеров-гинекологов мира, преэклампсия (ПЭ) – это осложнение беременности, родов и послеродового периода, характеризующееся повышением после 20-й недели беременности систолического АД ≥140 мм рт. ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт. ст., независимо от уровня АД в анамнезе, в сочетании с протеинурией или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности или нарушении состояния плода [1–3].
По данным международной статистики, ПЭ осложняет 2–8% всех беременностей в мире и ассоциирована с высоким уровнем материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. C ПЭ или эклампсией связано 10–15% всех случаев материнской смертности, что в мировом масштабе составляет не менее 70 000 смертей в год. Ранний дебют ПЭ (с началом до 34 недель гестации) является основным фактором, приводящим к материнской и перинатальной смертности [2, 4].
При анализе литературы по освещаемой проблеме, найденной с использованием отечественных (eLibrary.ru) и международных (PubMed, Web of Science) поисковых систем, установлено, что ПЭ до 20-й недели беременности встречается редко и связана главным образом с пузырным заносом [5–8].
По заключению метаанализа Modzelewski J. et al. (2023), в случаях развития преэклампсии до 20 недель гестации при нормальной маточной беременности (не пузырном заносе), как правило, имеются предрасполагающие факторы, такие как многоплодие, триплоидия плода, тяжелое заболевание почек или антифосфолипидный синдром [8].
Мы представляем клиническое наблюдение развития тяжелой ПЭ на 18-й неделе гестации у соматически здоровой пациентки с одноплодной беременностью.
Клиническое наблюдение
Пациентка П., 32 лет, первобеременная доставлена бригадой скорой медицинской помощи в многопрофильную больницу с жалобами на интенсивную головную боль, повышение АД до 200/120 мм рт.ст., рвоту.
Анамнез. Менструальная функция не нарушена. С целью контрацепции применяла барьерные методы и периодически комбинированные оральные контрацептивы. Гинекологические и соматические заболевания отрицает. По роду профессиональной деятельности ежегодно проходит врачебную комиссию, признана здоровой. Вредных привычек, профессиональных вредностей не имеет. Семейный анамнез не отягощен. Мужу 32 года, вредные привычки – умеренное табакокурение, обследован – здоров.
Данная беременность первая, желанная, проведены прегравидарное обследование и подготовка – начат прием йодида калия по 250 мкг в день и фолиевой кислоты по 400 мкг в день. На диспансерном учете состоит с 10 недель гестации. При первом визите по беременности вес составлял 59 кг, рост – 160 см, индекс массы тела – 23 кг/м2; АД – 120/70 мм рт.ст.
Первый пренатальный скрининг по программе «astraia» проведен в 13+1 недель беременности. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) патологии хориона не выявлено; анатомия плода не нарушена, его размеры соответствуют сроку беременности 13+1 недель. Величина медианы концентрации свободной бета-субъединицы хорионического гонадотропина (ХГЧ) составила 44,5 МЕ/мл (эквивалентно 1,250 МоМ, норма 0,5–2,0 МоМ). Показатель медианы содержания альфа-фетопротеина (АФП) – 3,030 МЕ/л (эквивалентно 0,695 МоМ, норма 0,5–2,0 МоМ).
В пределах нормативных значений находились пульсовой индекс (PI) маточных артерий (2,290 эквивалентно 1,443 МоМ) и среднее АД (88,000 мм рт.ст. эквивалентно 1,0451 МоМ).
На основании данных акушерского и соматического анамнеза матери, среднего АД, PI маточных артерий и ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (PAPP-A) выявлен высокий риск ПЭ до 37 недель беременности (1 из 84) и низкий риск задержки роста плода (1 из 127). Установлен низкий базовый риск хромосомных болезней у плода (трисомия 13 – <1 из 20 000; трисомия 18 – <1 из 20 000; трисомия 21 – 1 из 2531) и низкий риск спонтанных преждевременных родов до 34 недель (1 из 1657).
В связи с высоким риском развития ПЭ была рекомендована ацетилсалициловая кислота по 150 мг в день [2], прием которой начат пациенткой с 17-й недели гестации.
Анамнез заболевания. В течение месяца до госпитализации прибавка веса составила 4 кг, отмечала отеки голеней. Головная боль появилась 4 дня назад, в динамике усилилась и присоединилась рвота; зарегистрировано АД 220/120 мм рт.ст., в связи с чем бригадой скорой медицинской помощи доставлена в многопрофильный стационар 3-го уровня с диагнозом: Беременность 18 недель. Гипертонический криз. На догоспитальном этапе введено Sol. Magnesii sulfatis 25% 16 мл внутривенно в течение 10 минут, продолжено посредством инфузомата со скоростью 4 мл/ч. Подобные головные боли и повышение АД ранее в анамнезе отрицает. Сердечно-сосудистые заболевания и острые нарушения мозгового кровообращения у себя и близких кровных родственников отрицает.
При поступлении состояние тяжелое, обусловлено церебральной недостаточностью (интенсивная головная боль, рвота, ограничение двигательной активности из-за усиления болей). Сознание ясное. Контакту доступна, адекватна. Ориентировка во времени, месте сохранена. Температура тела 36,6°С. Отеки на лице и голенях. Дыхание везикулярное. SpO2 – 99. Частота дыхания – 17 в минуту. Тоны сердца ритмичные, ясные. Частота сердечных сокращений – 80 в минуту. АД – 200/110 мм рт.ст. на левой руке. Моча выведена катетером, 40 мл. Проводится внутривенная инфузия 25% Sol. Magnesii sulfatis со скоростью 4 мл/ч через инфузионную помпу. К лечению добавлен антигипертензивный препарат центрального действия Methyldopa 0,25 г по 2 таблетки перорально 4 раза в день под контролем АД.
Результаты обследований: гемоглобин – 112,1 г/л (норма 125,0–163,0), гематокрит – 0,410 л/л (норма 0,367–0,471), тромбоциты – 111,6×109/л (норма 150,0–360,0), аномальные формы эритроцитов шизоциты не обнаружены; АЛТ – 111,31 МЕ/л (0,0–50,0), АСТ – 103,15 МЕ/л (0,0–50,0), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – 774,59 МЕ/л (0,0–248,0), билирубин общий – 23,92 мкмоль/л (5,0–21,0), прямой билирубин – 4,90 мкмоль/л (0,0–3,4), мочевина – 5,25 ммоль/л (2,8–7,2), креатинин – 83,88 мкмоль/л (58,0–110,0), глюкоза – 4,90 ммоль/л (4,1–5,9). Тромбоэластография: плазменная гиперкоагуляция, повышенная активность фибриногена. Протеинурия 1000 мг/дл (++++).
Выполнены ЭКГ, эхокардиография, УЗИ почек и надпочечников, УЗИ акушерское – патологии не выявлено. Размеры плода соответствуют 18 неделям беременности.
Офтальмолог: Отек I степени дисков зрительных нервов обоих глаз.
Кардиолог, гастроэнтеролог: Тяжелая ПЭ на 18-й неделе беременности.
Невролог: данных за острую неврологическую патологию на момент осмотра нет.
Проведен консилиум в составе акушеров-гинекологов, анестезиологов-реаниматологов, кардиолога, невролога, гастроэнтеролога. Выставлен диагноз: Тяжелая ПЭ на 18-й неделе гестации. HELLP-синдром.
Пациентка госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), где в течение 3 ч проводились непрерывный мониторинг и интенсивная терапия тяжелой ПЭ: инфузия 25% Sol. Magnesii sulfatis со скоростью 4 мл/ч через инфузомат, Sol. Urapidili 0,5% 5,0 мл внутривенно, Sol. Аdemetionine 400 мг внутривенно, Methyldopa 0,25 по 2 таблетки перорально. За период наблюдения в ОРИТ сохранялись головная боль и артериальная гипертензия − АД составляло 180/120 мм рт.ст. Повторно проведен междисциплинарный консилиум, который в соответствии с клиническими рекомендациями принял решение о прерывании жизнеугрожающей беременности (диастолическое АД более 110 мм рт.ст., HELLP-синдром) [2].
После антибиотикопрофилактики Sol. Ceftriaxoni 1,0 г + Aqua pro injectionibus 9,6 мл внутривенно под эндотрахеальным наркозом выполнена лапаротомия по Пфанненштилю, малое кесарево сечение. В брюшной полости около 500 мл свободной серозной жидкости. Извлечен плод мужского пола массой 150 г, длиной 20 см, плацента тонкая – 8,0×6,0×0,5 см, пуповина прикреплена к амниотической оболочке. Интраоперационно проведена профилактика кровотечения Sol. Acidi Tranexamici 1000 мг внутривенно струйно, Sol. Oxytocini 10 ED + Sol.Natrii chloridi 0,9% 500 мл внутривенно капельно со скоростью 40 капель в мин. Произведено дренирование брюшной полости с целью контроля за гемостазом в послеоперационном периоде. Кровопотеря составила 250 мл. Время свертывания крови 5 минут 30 с. АД во время операции варьировало от 160/100 до 130/90 мм рт.ст. Через 30 минут после окончания операции выполнена экстубация трахеи.
В течение последующих 3 суток пациентка находилась в ОРИТ, поскольку на фоне проводимой терапии (магнезиальной, трехкомпонентной антигипертензивной) сохранялась артериальная гипертензия (АД сист. составляло 150–160 мм рт.ст., АД диаст. – 90–100 мм рт.ст.) и в динамике прогрессировали проявления HELLP-синдрома (анемия, тромбоцитопения, повышение уровней ЛДГ, АЛТ, АСТ) (таблица). С 4-х суток произошла стабилизация АД (АД сист. – 130–135 мм рт.ст., АД диаст. – 80–90 мм рт.ст.) и отмечена стойкая тенденция к восстановлению измененных лабораторных показателей. Пациентка была переведена в гинекологическое отделение, где продолжала получать антигипертензивную терапию и находиться под наблюдением акушера-гинеколога, кардиолога, невролога, гастроэнтеролога.
К 12-м суткам после прерывания беременности достигнута нормализация АД и лабораторных показателей. Пациентка выписана из стационара на амбулаторное наблюдение и лечение с рекомендациями продолжить антигипертензивную терапию, контроль АД и лабораторных показателей в динамике.
При патоморфологическом исследовании плаценты обращало внимание ее резкое истончение (8,0×6,0×0,5 см) и малая масса − 45 г (норма для данного срока гестации 80 г), плацентарно-плодный коэффициент составил 0,3. На плодной поверхности имелись множественные расширенные сосуды. Материнская часть: участки резкого истончения с наличием изолированных котиледонов, очаги неравномерного кровенаполнения, кровоизлияния в толщу, на разрезе − рыхлая, губчатая.
При гистологическом исследовании обнаружены отложения фибриноида и участки сужения межворсинчатого пространства, поля инфарктов ворсин (рис. 1), преждевременное созревание ворсинчатого дерева (рис. 2), гиперплазия синцитиальных узелков (рис. 3), гиперкапилляризация ворсин (рис. 4), хорангиоз (увеличение количества капилляров в терминальных ворсинах плаценты ворсин) (рис. 5).
Патоморфологическое заключение. Плацента с морфологическими признаками опережения созревания ворсин, признаками разветвленного ангиогенеза в ворсинах хориона, гиперплазией синцитиальных узелков, гиперкапилляризацией ворсин. Определяются группы агглютинированных ворсин, очаговое отложение фибриноида и участки сужения межворсинчатого пространства, поля инфарктов ворсин. Пуповина без признаков воспаления.
Обсуждение
Согласно систематическому обзору Modzelewski J. et al. (2023), в научной литературе описано 34 случая тяжелой ПЭ с началом до 20-й недели беременности, и 3 собственных наблюдения представили авторы этой публикации [8]. В большинстве случаев беременность прерывали в связи с жизнеугрожающим состоянием матери – в 62,16%; внутриутробная гибель плода зарегистрирована в 24,32%, живорождение – в 10,52% случаев [8]. Таким образом, современные рецензируемые научные отчеты убедительно показали, что ПЭ до 20-й недели беременности редка, однако встречается и может возникнуть не только при молярной беременности (пузырном заносе) [5–8].
Несмотря за традиционно большое количество научных исследований, посвященных проблеме ПЭ как одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, конкретная этиология и молекулярные механизмы патогенеза этого осложнения к настоящему времени во многом остаются невыясненными. Убедительно показано, что в развитии ПЭ важную роль играют нарушения ангиогенеза при формировании фетоплацентарного комплекса, системный воспалительный ответ, инфекции матери, метаболические и аутоиммунные заболевания, гестационный диабет. По мнению исследователей, многообещающим направлением поиска является дисбаланс материнских ангиогенных факторов и его влияние на функцию сосудов; при этом по-прежнему заслуживает внимания изучение плацентарного окислительного стресса и материнского иммунного ответа [9–12].
Согласно современным представлениям, ПЭ обусловлена нарушением инвазии трофобласта и последующими патологическими изменениями ворсин и сосудов плаценты [8, 9, 11, 12]. Процесс инвазии трофобласта начинается на ранних стадиях беременности. Инвазивный трофобласт представлен интерстициальным трофобластом, который мигрирует через децидуальную оболочку во внутреннюю треть миометрия, и эндоваскулярным трофобластом, замещающим собой эндотелиальную выстилку сосудов [13, 14]. В результате миграции трофобласта происходит ремоделирование маточных сосудов, заключающееся в утрате мышечной и эластической оболочек и адренергического контроля. Итогом этих процессов является физиологическая вазодилатация, при которой высокорезистентные сосуды с узким просветом трансформируются в сосуды с широким просветом, низким сопротивлением и высокой проводимостью для крови. За счет гестационной перестройки спиральных артерий матки усиливается приток материнской крови к трофобласту и устанавливается адекватная маточно-плацентарная перфузия, необходимая для обеспечения развития беременности. Ремоделирование спиральных артерий матки за счет инвазирующего трофобласта и усиление перфузии в межворсинчатом пространстве – первостепенные условия для нормального развития беременности. В настоящее время предложены многочисленные теории патогенеза ПЭ, однако общепризнанным является то, что это осложнение связано с дефектной инвазией трофобласта и неполноценной физиологической перестройкой сосудов матки, что приводит к гипоксии и/или оксидативному стрессу плаценты и типичным поражениям ее ворсин и сосудов [15–17].
Наиболее интенсивно описанные гестационные преобразования происходят до 18-й недели беременности. Нарушения процессов дифференцировки и инвазии трофобласта приводят к неполноценному ремоделированию спиральных артерий матки, разбалансировке перфузионно-реперфузионных отношений и развитию гипоксии. Активация реакций перекисного окисления липидов и оксидативный стресс повреждают эндотелиальные клетки сосудов микроциркуляторного русла, вызывая эндотелиальную дисфункцию [9, 18, 19].
После ремоделирования спиральных артерий кровь матери попадает в маточно-плацентарное пространство вокруг ворсин хориона. Происходит дальнейшая трансформация спиральных сосудов, которая распространяется от центральных отделов плаценты к ее периферическим отделам. Поверхность ворсин в динамике продолжает увеличиваться, благодаря чему постоянно увеличивается обменная емкость маточно-плацентарного компартмента. Этот процесс неразрывно связан с возрастающими потребностями плода и является необходимым условием для обеспечения физиологического течения беременности [11, 19, 20].
В представленном нами клиническом случае имело место резкое истончение плаценты − до 0,5 см, а ее масса, 45 г, была практически в 2 раза меньше нормы для данного срока беременности (80 г). Гипоплазия плаценты в сочетании с такими гистологическими признаками, как отложение фибриноида и участки сужения межворсинчатого пространства, поля инфарктов ворсин, преждевременное созревание ворсинчатого дерева, гиперкапилляризация и хорангиоз ворсин, служат морфологическим подтверждением диагноза столь рано манифестировавшей тяжелой ПЭ, выставленного на основании имеющихся критериев заболевания (тяжелая артериальная гипертензия, протеинурия и полиорганная недостаточность) [2, 16, 21].
По данным метаанализа Falco M.L. et al. (2017), совокупная распространенность поражений ворсин плаценты при нормальной беременности составила 11,6%, у женщин с ПЭ − 48,2% (объединенное отношение шансов (ОШ) 7,59); общая распространенность сосудистых поражений составила 8,1 и 37,3% соответственно (ОШ 20,34) [16]. Исследователи признают, что, несмотря на более высокую вероятность обнаружения патологии плаценты у беременных с ПЭ, описанные морфологические изменения не являются специфичными и достаточными для постановки диагноза ПЭ – в каждом конкретном случае необходимы анализ и сопоставление аномальной гистологии и клинических данных [16, 17, 21].
По мнению ряда авторов, гистологическое исследование плаценты может предоставить важную информацию относительно основных патофизиологических механизмов, и при последующих беременностях будет служить руководством для выбора индивидуальных мер профилактики и персонализированного ведения пациентки. В частности, установлено, что ПЭ с ранней манифестацией (до 34-й недели гестации) связана с более типичными изменениями типа материнской сосудистой мальперфузии, что, по сути, является заболеванием плода, сочетающимся с плацентарной недостаточностью, снижением массы плаценты и плода, а также с различными осложнениями со стороны беременной и плода. При осложнении с поздним началом (с 34-й недели гестации) гистологические нарушения в плаценте могут быть минимальными, что позволяет отнести позднюю ПЭ к заболеваниям матери с вторичным поражением микрососудов и относительно благоприятными исходами для плода и беременной [17, 21, 22]. Таким образом, гипотеза о материнских и плодных механизмах развития ранней и поздней ПЭ имеет важное значение для клинической практики, поскольку позволяет прогнозировать акушерские и перинатальные риски, обосновывать тактику ведения пациентки [2, 3, 6, 17, 21, 22].
Следует также отметить, что важнейшими регуляторами процесса ремоделирования и роста плацентарных сосудов являются проангиогенные (сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PIGF)) и антиангиогенные (растворимая fms-подобная тирозинкиназа (sFlt-1)) факторы, которым отводится значительная роль в понимании развития ПЭ. Возникающая в результате неполноценной перестройки спиральных артерий плацентарная ишемия приводит к увеличению уровней sFlt-1 и растворимого эндоглина (sEng). Нарушение ремоделирования сосудов и дальнейшие патологические процессы приводят к избыточной продукции sFlt-1, которая связывается в крови как с VEGF, так и с PLGF, снижая их уровень. Высокий уровень sFlt-1 и низкий уровень VEGF/PLGF способствуют развитию артериальной гипертензии [8, 9, 11].
В свете изложенного выглядит обоснованным современный подход к выделению групп риска ПЭ, который основан на раннем выявлении повышенного сопротивления кровотока в маточных артериях и нарушений процесса ангиогенеза, определяемого с помощью молекулярных маркеров [2, 3, 8, 12]. Для ранней диагностики указанных патологических процессов как предикторов ПЭ клинические протоколы акушеров-гинекологов разных стран рекомендуют измерять PI в маточных артериях в 11–136 недель гестации и определять плацентарные маркеры ангиогенеза, такие как sFlt-1 PlGF. Показано, что SFlt-1 и PlGF изменяют свои значения уже за 6–8 недель до клинической манифестации осложнения [23].
В проспективном многоцентровом исследовании O’Gorman N.et al. (2017) изучена диагностическая точность оценки индивидуального риска ПЭ по клинико-анамнестическим материнским факторам, среднему артериальному давлению, PI в маточных артериях и PlGF в сыворотке в 11–13 недель беременности. Авторами показано, что прогностическая ценность такого комбинированного скрининга составила для ПЭ до 32 недель гестации 100% (95% ДИ 80–100%); до 37 недель – 75% (95% ДИ 62–85%); в 37 и более недель – 43% (95% ДИ 35–50%) при 10% ложноположительных результатов [24].
В масштабном проспективном многоцентровом исследовании ASPRE (Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention) дана оценка эффективности скрининга на раннюю ПЭ у 26 941 пациентки с одноплодной беременностью и ее профилактики. Комбинированный скрининг, включающий оценку материнских факторов, среднего артериального давления, PI в маточных артериях, уровни PAPP-A и PlGF в крови матери на сроке 11–13 недель беременности, продемонстрировал прогностическую ценность 76,7% для ранней ПЭ (до 32 недель) и 43,1% − для ПЭ в 37 недель и более при частоте ложноположительных результатов 9,2% (2375/25 797) [25].
Холин А.М. и соавт. (2017) провели оценку эффективности комбинированных алгоритмов прогнозирования ПЭ в I триместре беременности в проспективном когортном исследовании на российской популяции и установили более низкую чувствительность тестов по сравнению с таковой в зарубежных оригинальных исследованиях: для выявления ранней ПЭ – от 31,6 до 57,8%, поздней ПЭ – от 25,5 до 37,2% при частоте ложноположительных результатов 10% [26].
Таким образом, по заключению экспертов, оптимальный скрининг на ПЭ включает калькуляцию риска на основании оценки факторов риска, измерения среднего АД, PI в маточных артериях и определения PlGF в 11–13 недель гестации [24, 27, 28]. Однако исследование биохимических маркеров пока не нашло широкого применения в практике, и скрининг на ПЭ осуществляется главным образом расчетом риска на основании оценки факторов риска, измерения среднего АД и PI в маточных артериях [2, 3, 29].
Анализ приоритетных публикаций убедительно продемонстрировал эффективность ацетилсалициловой кислоты у беременных пациенток группы высокого риска ПЭ. По данным исследования ASPRE (2017), при приеме аспирина, начатом в 11–14 недель гестации, частота ранней ПЭ снизилась на 62% [25]. Метаанализ Roberge S. et al. (2018), включивший 16 исследований с 18 907 участниками, продемонстрировал, что прием аспирина был связан со снижением риска ранней ПЭ (ОР 0,62; 95% ДИ 0,45–0,87) и не оказал существенного влияния на ПЭ в 37 и более недель (ОР 0,92; 95% ДИ 0,70–1,21) [30].
В представленном нами клиническом наблюдении прием аспирина по 150 мг/день был начат в 17 недель беременности − позже срока, рекомендованного клиническим протоколом РОАГ (с 12 недель, но не позже 16 недель гестации). Исходя из патоморфологического заключения по плаценте, представляется крайне сомнительным, что своевременное начало приема аспирина предупредило бы развитие тяжелой ПЭ в 18 недель гестации. Современные исследователи также признают, что эффекты профилактического применения аспирина не доказаны для ПЭ в сроки до 20 недель беременности в силу редкой частоты встречаемости такого осложнения [30, 31].
Заключение
Согласно сведениям современной литературы и описанному клиническому случаю, ПЭ до 20-й недели гестации может развиться как при молярной, так и при нормальной беременности. С целью повышения эффективности пренатального скрининга и выделения группы риска по развитию ПЭ до 20 недель гестации исследователи рекомендуют, помимо анамнестических характеристик матери, артериального давления, PI в маточных артериях определять биохимические маркеры (PLGF или соотношение PLGF/sFlt-1). Эффекты ацетилсалициловой кислоты по профилактике ПЭ до 20 недель гестации в настоящее время не изучены в связи с редкой частотой встречаемости атипичного течения данного осложнения. В настоящее время в мировой литературе описано около 40 случаев, поэтому необходимо проведение международных регистровых исследований для установления новых критериев прогноза ПЭ с очень ранним началом и пересмотра действующего определения.
