Thin endometrium as one of the causes of IVF failures

Aryutin D.G.

1) Medical Institute, Peoples’ Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow, Russia; 2) N.E. Bauman City Clinical Hospital No. 29, Moscow City Healthcare Department, Moscow, Russia
Objective: To analyze current literature data on the etiology, diagnosis, and treatment of thin endometrium and to identify the relationship between endometrial thickness and pregnancy rate in the assisted reproductive technology (ART) program.
Materials and methods: The PubMed and Cochrain Library databases over the past few years were analyzed to make a review.
Results: The paper presents modern ideas on the etiology, diagnosis, and treatment of thin endometrium, as well as on the role of endometrial thickness in the onset of pregnancies in ART programs, as evidenced by Russian and foreign literature. Until now, many studies are contradictory and controversial, which cannot reach a consensus on the thin endometrium. This issue is still relevant and further multicenter studies will be able to approximate to the unraveling and solving of the problem.
Conclusion: The endometrial thickness is one of the main risk factors for implantation failure in IVF, so physicians of different specialties are studying this topical issue to have positive results. There is a need for further investigations in this area, including those of the morphological, immunohistochemical, and molecular genetic characteristics of the endometrium, which will be able to improve the outcomes of ART in the presence of thin endometrium.

Conflicts of interest: The author declares that there are no potential conflicts of interest to be revealed in this article.
Funding: The investigation has not been sponsored.
For citation: Aryutin D.G. Thin endometrium as one of the causes of IVF failures.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2023; (3): 129-133 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.65

Keywords

infertility
endometrial thickness
in vitro fertilization
thin endometrium

Этиология

Бесплодие является пандемией современного мира, требующей тщательного изучения. По последним данным, около 8–12% супружеских пар репродуктивного возраста страдают бесплодием. Казалось бы, вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) с каждым годом совершенствуются, однако как в зарубежных странах, так и в России эффективность оставляет желать лучшего и не превышает 40% [1]. Этиология бесплодия носит многофакторный характер. По статистическим данным, в 39% случаев бесплодие связано с женским фактором, в 20% – с мужским, также в последние годы растет тенденция к сочетанным факторам – в 26% случаев, и, к сожалению, у 15% бесплодных пар не удается установить причину инфертильности [2]. Поэтому важно изучение каждого фактора для дальнейшего повышения эффективности. Так, например, «тонкий» эндометрий в программах ВРТ снижает вероятность наступления беременности в 9,1 раза [3]. Нужно отметить, что частой причиной бесплодия является маточный фактор, включающий и «тонкий» эндометрий, который имеет сложный малоизученный патогенез, приводящий к рефрактерным гинекологическим заболеваниям и неблагоприятным исходам беременности [4]. Поэтому для достижения положительных результатов, которые приведут к наступлению беременности, необходимы не только эмбрион «хорошего» качества, но и рецептивный эндометрий достаточной толщины [3]. Впервые о «тонком» эндометрии упомянул Gonen Y. в 1989 г., описав эндометрий толщиной <8 мм к концу пролиферативной фазы менструального цикла [5]. По литературным данным, эндометрий с максимальной толщиной ≤7 мм на УЗИ описывается как «тонкий», в сочетании с нормальной полостью матки увеличивающий риск невынашивания беременности [6]. В 2016 г. Краснопольская К.В. и соавт. объяснили, что есть понятие «тонкого» эндометрия, когда толщина составляет <8 мм к моменту завершения естественной или искусственной фолликулярной фазы. Однако стоит отметить, что отсутствие достаточного развития эндометрия в пролиферативную фазу цикла без гипоэстрогении относят к проявлениям резистентности к эстрогенной стимуляции [2].

Эндометрий – уникальная высокорегенеративная ткань, которая подвергается изменениям под действием гормонов во время менструального цикла. Реакция ткани эндометрия на половые стероидные гормоны зависит от состояния местного микроокружения, которое создается стромальными, эпителиальными, эндотелиальными и иммунными клетками в эндометрии [7]. Изменения функционального слоя эндометрия начинаются с ее роста под действием эстрогена и достигают максимума перед пиковым выбросом лютеинизирующего гормона. Дальнейшие структурные изменения эндометриального паттерна происходят под действием прогестерона, отвечающего за секреторную трансформацию [2].

Наиболее частыми причинами возникновения «тонкого» эндометрия являются острые или хронические инфекции, которые могут привести к поражению базального слоя эндометрия, что нарушает архитектонику строения и снижает регенераторную способность. В дальнейшем на фоне данных изменений, приводящих к рецепторным нарушениям эндометрия, увеличивается количество неудачных имплантаций. Хирургические манипуляции в полости матки являются факторами риска неправильной регенерации, которые приводят к формированию внутриматочных синехий (синдром Ашермана) [8]. Радзинский В.Е. и соавт. (2021) обнаружили, что одними из причин неудач имплантации являются нарушения адгезивных и рецептивных свойств эндометрия. Одним из таких маркеров является гликопротеин MUC1, который отвечает за адгезивную функцию. MUC1 обладает антиадгезивными свойствами, так как имеет длинный эктодомен, который способствует ингибированию нидации бластоцисты в эндометрий. Было доказано, что резко сниженная экспрессия MUC1 влияет на местный иммунный ответ в период «окна имплантации», тем самым нарушая прикрепление бластоцисты. Со стороны эмбриона также отмечено положительное влияние MUC1: иммуномодулирующее действие защищает бластоцисты во время имплантации. По другим исследованиям, маркер рецептивности HOXA-10, участвующий в регуляции транскрипции, который принадлежит к подсемейству генов гомеобокса, играл важную роль в онтогенезе во время эмбрионального развития, а именно в развитии и дифференцировке всех слоев матки. Под действием эстрогена и прогестерона в период «окна имплантации» в железистых и стромальных структурах эндометрия активируется экспрессия HOXA10 [2]. «Окно имплантации» представляет собой ограниченный промежуток времени, когда компетентность бластоцисты накладывается на рецептивное состояние матки. Если эта координация не соответствует фазе, имплантация терпит неудачу или становится дефектной. По литературным данным, вероятность наступления беременности в естественном зачатии очень низкая и составляет около 30%, считается, что в 75% случаев связана с неудачей имплантаций [9].

Диагностика

Ультразвуковое исследование является идеальным неинвазивным методом оценки эндометрия [10]. Было выявлено, что эндометрий следует измерять в сагиттальной плоскости с пустым мочевым пузырем, в самой толстой эхогенной плоскости одного базального слоя, через эндометриальный канал к другому интерфейсу базального слоя с помощью трансвагинального датчика, поскольку трансвагинальный датчик имеет более высокую частоту (≥5–8 МГц) ультразвуковых волн по сравнению с трансабдоминальным, что приводит к лучшему разрешению и визуализации [11].

Методы лечения «тонкого» эндометрия и его влияние на ЭКО

Гормон роста как фактор, влияющий на толщину эндометрия

Соматотропный гормон (СТГ) – это одиночный полипептид, который состоит из 191 аминокислоты, вырабатывается клетками аденогипофиза, участвует в процессах стероидогенеза, гаметогенеза и овуляции [13]. Доказано, что экзогенный СТГ опосредованно, через рецепторы эстрадиола, способствует стимуляции пролиферации клеток эндометрия и активации децидуализации. Cui N. еt al. в своем исследовании сравнили эффективность экзогенного СТГ и эстрогена у женщин при подтверждении «тонкого» эндометрия. Было установлено, что частота наступления беременности у пациенток, использовавших СТГ, составила 42,5% по сравнению с 18,9% у пациенток с эстрогеновой терапией [12]. Shang Y. et al. (2022) в своем метаанализе изучили влияние СТГ на функцию эндометрия и репродуктивные результаты во время циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Было доказано, что введение СТГ ежедневно, от фолликулярной фазы предыдущего цикла до триггера ХГЧ с <5 МЕ/сут, приводило к утолщению эндометрия и большей вероятности забеременеть [13].

Однако в Кокрейновском обзоре (2021) были представлены неоднозначные результаты использования СТГ в протоколах ЭКО: адъювантное применение СТГ оказало неопределенное влияние на показатели рождаемости и среднее количество ооцитов. Поэтому данный метод лечения требует дальнейшего изучения [14].

Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор

Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (GCSF) играет важную роль в процессе имплантации эмбриона и прогрессирования беременности. GCSF является гликопротеином, влияющим на цитокины и факторы роста, которые воздействуют на процессы пролиферации и дифференцировки эндометриальных стромальных клеток. GCSF способствует стимуляции пролиферации нейтрофильных гранулоцитов, тем самым увеличивая эффективность имплантации эмбриона. Однако в настоящее время использование GCSF в протоколах ВРТ носит сомнительный характер и не имеет доказательной базы, что в последующем потребует дальнейшего изучения [15].

В Кокрейновском обзоре 2020 г. оценивали эффективность и безопасность GCSF у женщин, перенесших ЭКО. Западные коллеги также получили неоднозначные результаты, однако имелась положительная динамика у субфертильных женщин с двумя или более неудачами ЭКО [16].

Влияние силденафила, тамоксифена и аспирина на толщину эндометрия

Силденафил – это мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5), который предотвращает распад цГМФ, тем самым усиливает эффект оксида азота на гладкую мускулатуру сосудистой стенки. Данный фактор приводит к улучшению маточного кровотока. Сочетание силденафила с эстрогенами вызывает эстроген-индуцированную пролиферацию эндометрия. Силденафил способствует значительному увеличению активности р53 и стимулирует ангиогенные реакции с повышенным уровнем VEGF, тем самым нормализуя рост клеток и индуцируя процесс ангиогенеза. Эти процессы необходимы для адекватного кровоснабжения эндометрия и последующей имплантации эмбриона [17, 18].

В 2020 г. в систематическом обзоре выявили влияние силденафила на толщину эндометрия. Было доказано, что силденафила цитрат у инфертильных женщин с «тонким» эндометрием способствует изменению толщины эндометрия, увеличению наступления частоты беременности. Это лечение является потенциальным терапевтическим вмешательством для «тонкого» эндометрия [19].

Hsieh Y.Y. et al. изучали влияние аспирина на толщину эндометрия у инфертильных женщин. Было выявлено, что более высокая частота беременности и лучший рисунок эндометрия были достигнуты у пациенток с «тонким» эндометрием после введения аспирина. Однако терапия аспирином не смогла значительно увеличить толщину эндометрия [20].

Тамоксифен – антиэстрогеновый препарат, который играет важную роль в терапии рака молочной железы, показал высокую эффективность в лечении «тонкого» эндометрия. Ke H. et al. доказали, что у пациенток наблюдались увеличение толщины эндометрия, а также высокий результат наступления клинической беременности с благополучным исходом в расчете на перенос эмбриона [21].

Vartanyan E. et al. в своем исследовании пришли к выводу, что использование эстрогенов у инфертильных женщин улучшает состояние эндометрия и увеличивает показатели беременности в случаях «тонкого» эндометрия в программах ЭКО [22].

В последние годы растет интерес к изучению влияния стволовых клеток на патологические процессы. Так, Azizi R. et al. в своем исследовании пришли к выводу, что у пациенток с синдромом Ашермана и «тонким» эндометрием при внедрении стволовых клеток в эндометрий уменьшается зона фиброза, улучшается стромально-железистый компонент эндометрия, стимулируется ангиогенез, увеличивается толщина эндометрия, повышается частота наступления беременности [23].

В литературе описаны методы коррекции «тонкого» эндометрия с использованием GCSF и плазмы, обогащенной тромбоцитами. Так, отечественные авторы пришли к заключению, что при внутриматочном введении GCSF у пациенток отмечались незначительное увеличение толщины эндометрия, наступление беременности и снижение частоты отмены переноса эмбриона [24].

Не менее высокую эффективность роста толщины эндометрия показал метод орошения аутоплазмой, содержащей тромбоциты, и парацервикального подслизистого ее введения. Цыганкова О.Ю. и соавт. доказали в своем исследовании эффективность данного малоинвазивного метода, который является достаточно простым и безопасным. У 55% пациенток после орошения полости матки аутоплазмой, содержащей тромбоциты, и ее парацервикального введения наступила беременность [25].

Заключение

Таким образом, «тонкий» эндометрий и связанные с ним факторы являются основной из причин неудач имплантации эмбриона, что, в свою очередь, снижает эффективность ВРТ. Большинство методов терапии «тонкого» эндометрия не до конца изучены и остаются спорными. До сих пор многие исследования являются противоречивыми, контраверсионными, что не дает прийти к единому мнению по поводу лечения «тонкого» эндометрия. Поэтому в современном мире многие исследования направлены на решение одной из главных задач – поиск путей влияния на «тонкий» эндометрий с целью улучшения результатов программ ВРТ.

References

  1. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Кайгородова Л.А., Токтар Л.Р., Покуль Л.В., Тулупова М.С. Тайны репродуктивных неудач: «тонкий» эндометрий. Репродуктивная медицина. 2018; 2: 7-17. [Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Kaygorodova L.A., Toktar L.R., Pokul L.V., Tulupova M.S. Secrets of reproductive failures: "thin" endometrium. Reproductive Medicine. 2018; (2): 7-17. (in Russian)].
  2. Радзинский В.Е., Оразов М.Р., Михалева Л.М., Силантьева Е.С., Семенов П.А., Лагутина Е.В., Орехов Р.Е. Предикторы неудач ЭКО при имплантационной несостоятельности эндометрия. Трудный пациент. 2021; 19(1): 23-6. [Radzinsky V.E., Orazov M.R., Mihaleva L.M., Silantyeva E.S., Semenov P.A., Lagutina E.V., Orehov R.E. Predictors of IVF failures in implantation failure of the endometrium. Difficult Patient. 2021; 19(1): 23-6. (in Russian)].https://dx.doi.org/10.24412/2074-1995-2021-1-23-26.
  3. Павлова М.В., Тапильская Н.И. Проблема тонкого эндометрия в циклах экстракорпорального оплодотворения. Вестник СурГУ. Медицина. 2020; 4: 63-7. [Pavlova M.V., Tapilskaya N.I. The problem of thin endometrium in the in vitro fertilization cycles. Bulletin of SurGU. Medicine. 2020; (4): 63-7. (in Russian)].
  4. Lv H., Zhao G., Jiang P., Wang H., Wang Z., Yao S. et al. Deciphering the endometrial niche of human thin endometrium at single-cell resolution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2022; 119(8): e2115912119. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.2115912119.
  5. Попова М.В., Луцик В.В., Рыкова Д.В., Рыков А., Глушич С., Заец Е. Тонкий эндометрий как причина репродуктивных потерь и неудачных попыток ЭКО (обзор литературы). Медико-социальные проблемы семьи. 2020; 25(1): 86-9. [Popova M.V., Lutsik V.V., Rykova D.V., Rykov A., Glushich S., Zayets E. Thin endometrium as the cause of reproductive losses and failed IVF attempts (literature review). Medical and Social Problems of the Family. 2020; 25(1): 86-9. (in Russian)].
  6. Mouhayar Y., Franasiak J.M., Sharara F.I. Obstetrical complications of thin endometrium in assisted reproductive technologies: a systematic review. J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(4): 607-11. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-019-01407-y.
  7. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M., Williams A.R.W. Physiology of the endometrium and regulation of menstruation. Physiol. Rev. 2020; 100(3): 1149-79. https://dx.doi.org/10.1152/physrev.00031.2019.
  8. Santamaria X., Isaacson K., Simón C. Asherman's syndrome: it may not be all our fault. Hum. Reprod. 2018; 33(8): 1374-80. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dey232.
  9. Cha J., Sun X., Dey S.K. Mechanisms of implantation: strategies for successful pregnancy. Nat. Med. 2012; 18(12): 1754-67. https://dx.doi.org/10.1038/nm.3012.
  10. Ranisavljevic N., Raad J., Anahory T., Grynberg M., Sonigo C. Embryo transfer strategy and therapeutic options in infertile patients with thin endometrium: a systematic review. J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(11): 2217-31.https://dx.doi.org/10.1007/s10815-019-01576-w.
  11. Hershko-Klement A., Tepper R. Ultrasound in assisted reproduction: a call to fill the endometrial gap. Fertil. Steril. 2016; 105(6): 1394-402.e4.https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.04.012.
  12. Cui N., Li A.M., Luo Z.Y., Zhao Z.M., Xu Y.M., Zhang J. et al. Effects of growth hormone on pregnancy rates of patients with «thin» endometrium. J. Endocrinol. Invest. 2019; 42(1): 27-35. https://dx.doi.org/10.1007/s40618-018-0877-1.
  13. Shang Y., Wu M., He R., Ye Y., Sun X. Administration of growth hormone improves endometrial function in women undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2022; 28(6):838-57. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmac028.
  14. Sood A., Mohiyiddeen G., Ahmad G., Fitzgerald C., Watson A., Mohiyiddeen L.Growth hormone for in vitro fertilisation (IVF). Cochrane Database Syst. Rev. 2021; 11(11): CD000099. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD000099.pub4.
  15. Храмцова А.Ю., Башмакова Н.В. Современный взгляд на проблему «тонкого» эндометрия: пути решения в программах ВРТ (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019; 25(4): 69-76. [Khramtsova A.Yu., Bashmakova N.V. Global view on the problem of «thin» endometrium: solutions to the problem in assisted reproductive technology (literature review). Russian Journal of Human Reproduction. 2019; 25(4): 69 76. (in Russian)].https://dx.doi.org/10.17116/repro20192504169.
  16. Kamath M.S., Kirubakaran R., Sunkara S.K. Granulocyte-colony stimulating factor administration for subfertile women undergoing assisted reproduction. Cochrane Database Syst. Rev. 2020; 1(1): CD013226. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD013226.pub2.
  17. Di X., Gennings C., Bear H.D., Graham L.J., Sheth C.M., White K.L. Jr, Gewirtz D.A. Influence of the phosphodiesterase-5 inhibitor, sildenafil, on sensitivity to chemotherapy in breast tumor cells. Breast Cancer Res.Treat. 2010; 124(2): 349-60. https://dx.doi.org/10.1007/s10549-010-0765-7 27.
  18. Pyriochou A., Zhou Z., Koika V., Petrou C., Cordopatis P., Sessa W.C., Papapetropoulos A. The phosphodiesterase 5 inhibitor sildenafil stimulates angiogenesis through a protein kinase G/MAPK pathway. J. Cell. Physiol. 2007; 211(1): 197-204. https://dx.doi.org/10.1002/jcp.20929.
  19. Li X., Luan T., Zhao C., Zhang M., Dong L., Su Y., Ling X. Effect of sildenafil citrate on treatment of infertility in women with a thin endometrium: a systematic review and meta-analysis. J. Int. Med. Res. 2020; 48(11): 300060520969584. https://dx.doi.org/10.1177/0300060520969584.
  20. Hsieh Y.Y., Tsai H.D., Chang C.C., Lo H.Y., Chen C.L. Low-dose aspirin for infertile women with thin endometrium receiving intrauterine insemination: a prospective, randomized study. J. Assist. Reprod. Genet. 2000; 17(3): 174-7. https://dx.doi.org/10.1023/a:1009474307376.
  21. Ke H., Jiang J., Xia M., Tang R., Qin Y., Chen Z.-J. The effect of tamoxifen on thin endometrium in patients undergoing frozen-thawed embryo transfer. Reprod. Sci. 2018; 25(6): 861-6. https://dx.doi.org/10.1177/1933719117698580.
  22. Vartanyan E., Tsaturova K., Devyatova E. Thin endometrium problem in IVF programs. Gyneco.l Endocrinol. 2020; 36(Suppl. 1): 24-7. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2020.1816724.
  23. Azizi R., Aghebati-Maleki L., Nouri M., Marofi F., Negargar S., Yousefi M. Stem cell therapy in Asherman syndrome and thin endometrium: Stem cell- based therapy. Biomed. Pharmacother. 2018; 102: 333-43. https://dx.doi.org/10.1016/j.biopha.2018.03.091.
  24. Джинчарадзе Л.Г., Абубакиров А.Н., Мишиева Н.Г. Внутриматочное введение гранулоцитарного-колониестимулирующего фактора у пациенток с «тонким» эндометрием в программах криопереноса размороженных эмбрионов. Акушерство и гинекология. 2020; 8: 106-10. [Dzhincharadze L.G., Abubakirov A.N., Mishieva N.G. Intrauterine use of granulocyte colony-stimulating factor in patients with thin endometrium in frozen embryo transfer programs. Obstetrics and Gynecology. 2020; (8): 106-10. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.8.106-110.
  25. Цыганкова О.Ю., Кропмаер К.П., Кравченко Е.Н. Тонкий эндометрий. Пути решения проблемы. Российский вестник акушера-гинеколога. 2020; 20(2): 82-5. [Tsygankova O.Yu., Kropmaer K.P., Kravchenko E.N. Thin endometrium. Ways to solve the problem. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2020; 20(2): 82 5. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/rosakush20202002182.

Received 03.03.2023

Accepted 13.03.2023

About the Authors

Dmitry G. Aryutin, Ph.D., Head of the Gynecological Department, N.E. Bauman City Clinical Hospital No. 29, Moscow Healthcare Department; Associate Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology with a course of perinatology, RUDN University, +7(903)772-95-38, aryutin@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-0258-8445, 111020, Russia, Moscow, Hospitalnaya Sqr., 2.

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.