По современным представлениям бактериальный вагиноз (БВ) является инфекционным не воспалительным синдромом полимикробной этиологии, связанный с дисбиозом вагинального биотопа [1–3]. Сам по себе БВ не представляет угрозу жизни больной, однако наличие у 87% пациенток длительных и обильных выделений из влагалища сопровождается выраженными психосоматическими нарушениями, а у одной трети снижается работоспособность, нарушается половая и детородная функции, снижается качество жизни [2, 4].
При БВ в нижних отделах полового тракта накапливаются и постоянно сохраняются в чрезвычайно высоких концентрациях условно-патогенные микроорганизмы (УПМ), которые являются основными возбудителями гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза [2, 3].
Такие бактерии, как Prevotella spp., Bacteroides spp., некоторые виды Porphyromonas и Peptostreptococ-cus – самые частые возбудители хориоамнионита, интраамниальной инфекции, послеродового эндометрита, сальпингоофорита, послеабортных и послеоперационных воспалительных осложнений [3].
Многими исследователями отмечена связь БВ с неблагоприятным исходом беременности. Риск преждевременных родов и преждевременного излития околоплодных вод у женщин с БВ возрастает в 2,6–3,8 раза [2, 3]. Послеродовые гнойно-воспалительные осложнения у родильниц с БВ возникают в 3,5–5,8 раза чаще. БВ-ассоциируемые микроорганизмы продуцируют различные протеазы, муциназы, гемолизин, янтарную кислоту, что приводит к структурным и функциональным повреждениям лейкоцитов, нарушает их мигрирующую и фагоцитарную способность, приводит к снижению каталазной и пероксидазной активности вагинального отделяемого, разрушению определенных типов каллогена трубных оболочек [2, 5, 6]. Также доказано, что при БВ создаются благоприятные условия для колонизации мочеполовых органов возбудителями инфекций, передающихся половым путем, и активации скрыто протекающей вирусной инфекции вследствие низкого редокс-потенциала и гипоксии тканей влагалищ при высоком значении pH [1–3, 7, 8].
В настоящее время активно изучается роль таких БВ-ассоциированных микроорганизмов, как Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae [8–11]. Описано три варианта Gardnerella vaginalis, два из которых продуцируют сиалидазу. Atopobium vaginae часто проявляет устойчивость к метронидазолу, а отсутствие адекватной диагностики приводит к неэффективности проводимой терапии [8–10]. По данным J.L. Patterson и соавт., наличие биопленки при БВ может иметь решающее значение в патогенезе этого заболевания. Авторы показали наличие биопленки у 90% пациенток с БВ. Биопленки при БВ плотно прикреплены к поверхности эпителия влагалища, имеют высокую степень организации, а Gardnerella vaginalis составляла от 60 до 90% массы биопленки [11]. Данные C.S. Bradshaw и соавт. также свидетельствуют о наличии биопленки у пациентов с БВ, и концентрация некоторых микроорганизмов в биопленке может достигать 1011 КОЕ/мл [9].
Становятся очевидны причины рецидивов БВ, одна из которых состоит в том, что БВ-ассоциированная флора резистентна к метронидазолу – основному препарату, применяемому при лечении данного состояния [12–14]. Другая причина заключается в образовании устойчивых ассоциаций Gardnerella vaginalis с другими микроорганизмами в виде биопленки. Устойчивая к метронидазолу биопленка защищает от его действия и гарднереллу, делая ее также устойчивой. При терапии же клиндамицином происходит резкое угнетение лактобациллярной флоры, и ее отсутствие в течение 3–4 месяцев может способствовать развитию нового рецидива заболевания. Доказано, что биопленки разрушаются гораздо быстрее при кислом значении рН, а Gardnerella vaginalis генетически не приспособлена жить в кислой среде, поскольку у нее отсутствует ген ArsR, отвечающий за приспособляемость к кислой рН [12].
Основными представителями облигатной микрофлоры являются лактобактерии, преобладающие у 96% здоровых женщин в концентрации 107–109 КОЕ/мл; ряд авторов отмечает, что микрофлора влагалища здоровых женщин характеризуется преобладанием лактобактерий в количестве 105,8– 106,3 мкл/мл секрета [1, 2, 15]. Различными исследователями было установлено значительное отличие видового состава лактобацилл, колонизирующих влагалище здоровых женщин при различных физиологических состояниях: L. lactis, L. brevis. L. acidophillus, L. casei var casei, L. plantarum, L. fermenti [2, 4, 15]. Лактобактерии выполняют защитную функцию, которая связана с колонизирующей способностью, непосредственной антимикробной активностью. Именно колонизирующая способность позволяет лактобациллам включаться в микрофлору стенки и стать основной частью экологического барьера, блокирующего рецепторы клеток слизистой оболочки влагалища, необходимые для адгезии болезнетворных микроорганизмов [7, 15].
Непосредственная антимикробная активность сопряжена с молочной кислотой, антибиотическими веществами, лактоцинами, лизоцимом, перикисью водорода [10, 15]. Молочная, уксусная, летучие жирные кислоты, синтезируемые лактобактериями и эпителиальными клетками влагалища, способствуют поддержанию кислотности влагалищного отделяемого, составляющего в норме 3,8–4,5 [4]. Кислое значение рН играет критическую роль в механизме контроля качественного и количественного состава микрофлоры, именно в этих условиях происходит подавление роста и развития многих патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, в то время как для лактобактерий эта среда является оптимальной [4, 15].
Первичным признаком БВ является резкое снижение количества лактофлоры вплоть до полного ее исчезновения, а оставшиеся лактобактерии присутствуют в незначительной концентрации и не способны продуцировать перекись водорода. Уровень облигатных анаэробов повышается в 1000 раз, при этом общее количество микроорганизмов во влагалище достигает 1010–1011 КОЕ/мл [1–3, 7, 12, 15]. Используя адгезивные контакты, инвазируя эпителиальные клетки или атакуя их субъединичными продуктами, мукозальные патогены и просто комменсалы вызывают секрецию цитокинов и других медиаторов, инициирующих воспалительную реакцию, приобретающую порой патологические формы острого и чаще хронического процесса [2, 15, 16]. Клинические проявления БВ характеризуются длительными, обильными выделениями из половых путей, часто с неприятным запахом, у 25–30% наблюдаются зуд, жжение, диспареуния, дизурия [8, 10, 11, 15].
Около 50% нарушений состава микроценоза влагалища протекают без клинических проявлений, хотя бессимптомные формы заболевания влияют на репродуктивное здоровье женщин едва ли не более значимо, чем симптоматические (так как остаются не выявленными и, следовательно, не леченными) [1–2].
В 2012 г. в России зарегистрирован препарат фемилекс, содержащий в своем составе 100 мг молочной кислоты в виде вагинальных суппозиториев. Было доказано, что монотерапия молочной кислотой по 100 мг однократно в сутки в виде вагинальных суппозиториев (фемилекс) является эффективным методом лечения БВ. Частота положительных результатов составила 93,9%. МК является безопасным препаратом для клинического применения [15].
Цель исследования: изучение эффективности, безопасности и обоснованности применения молочной кислоты (препарата фемилекс) в терапии рецидивирующего БВ.
Материал и методы исследования
Для достижения поставленной цели в период с января по декабрь 2013 г. на базе консультативно-диагностического центра ГБОУ ВПО ЧелГМА были обследованы 163 женщины репродуктивного возраста (18–42 года, средний возраст составил 28,2±2,6 года) с жалобами на патологические выделения в течение длительного времени. Исследование было открытым краткосрочным, проспективным, рандомизированным. План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра и был одобрен локальным этическим комитетом. Всем пациенткам было проведено клиническое исследование, включавшее осмотр врачом дерматовенерологом, микроскопию обзорного мазка, ПЦР-диагностику для исключения инфекций, передающихся половым путем, изучение микробиоценоза влагалища с помощью тест-системы «Фемофлор» для видовой идентификации и количественного анализа микрофлоры влагалища. Для установления диагноза БВ были использованы критерии Amsel (положительный аминный тест, наличие гомогенных выделений, адгезированных на стенках влагалища, рН более ≥4,5, наличие «ключевых клеток» в мазке) и критерии Ньюджента, у всех пациенток, вошедших в исследование, это показатель был >6. рН вагинального отделяемого определяли с помощью набора тест-полосок производства компании «PREMIUM DIAGNOSTICS».
Критерии включения: наличие рецидивов БВ более 4 раз в год, отсутствие инфекций, передающихся половым путем, репродуктивный возраст, согласие пациенток на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие тяжелой соматической патологии, беременность, лактация, наличие ВИЧ, папилломавирусной, герпетической и цитомегаловирусной инфекций, вульвовагинального кандидоза, отсутствие приверженности пациентки к лечению, несогласие пациенток на участие в исследовании.
Таким образом, в исследование включены 42 женщины с БВ. Все пациентки методом конвертов были разделены на 2 группы в зависимости от вида терапии. 1-я группа – 18 пациенток, получавшие терапию метронидазол 0,75% гелем, разовая доза 5,0 г № 5 в соответствии с Клиническими рекомендациями РОДВК по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями (Москва, 2012); 2-я группа – 24 женщины, получали терапию метронидазол 0,75% гелем, разовая доза 5,0 г № 5 и препаратом фемилекс в виде вагинальных суппозиториев по 1 суппозиторию на ночь в течение 10 дней. Согласно Клиническими рекомендациями РОДВК по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями (Москва, 2012), первым препаратом выбора для терапии БВ является клиндамицин, однако 17 (40,4%) пациенток ранее использовали этот препарат, в том числе и без назначения врача. В связи с этим было принято решение в качестве базисной терапии использовать метронидазол гель.
Во всех группах пациентки были сопоставимы по возрасту и клинико-анамнестическим данным. Критерии эффективности терапии: отсутствие жалоб, разрешение клинических симптомов, отсутствие микроскопических признаков БВ, увеличение количества лактобактерий и снижении количества УПМ.
Полученные цифровые материалы обрабатывали статистически с помощью пакета программы Statistica 6.0.
Результаты исследования и обсуждение
Все пациентки при первичном осмотре предъявляли жалобы на патологические выделения, сопровождающиеся неприятным запахом «испорченной рыбы». В 71,4% случаев (30 женщин) отмечался зуд наружных половых органов умеренной интенсивности. У 38% (16 женщин) имелся дискомфорт при мочеиспускании. Все пациентки отмечали обострение процесса: 76,1% (32 женщины) – четыре раза в год, 23,9% (10 пациенток) – 6 и более раз в год. Обострение процесса в 69,0% (29 женщин) связано с менструальным циклом, у 9 (21,4%) – с особенностями полового поведения (оро-аногенитальные незащищенные половые контакты). 35 (83,3%) пациенток активно использовали влагалищные спринцевания, гигиенические процедуры с применением мыла, перманганата калия, пищевой соды. Следует отметить, что ни в одном из 42 наблюдаемых случаев не было указания на применение антибактериальных препаратов.
При клиническом осмотре у всех пациенток установлено значительное количество влагалищных выделений, как правило, серовато-желтого цвета, адгезированных на стенках влагалища, у 11 женщин (26,1%) отмечено значительное скопление выделений в заднем своде влагалища. У 13 пациенток (30,9%) выявлена умеренная отечность губок уретры и пастозность передней стенки при пальпации. У всех женщин рН-метрия вагинального отделяемого до начала терапии показала повышение рН и составила 5,9±0,1. При микроскопии обзорного мазка установлено, что среднее число лейкоцитов во влагалище составило 12,3±2,2, у всех пациенток выявлены «ключевые клетки», полимикробная картина мазка, количество лактобацилл ≤5 в поле зрения.
При качественной оценке состава вагинальной микрофлоры при исследовании методом ПЦР в режиме реального времени были получены следующие результаты: Atopobium vaginae идентифицирована у 35 (83,3%) пациенток, Gardnerella vaginalis – у 40 (95,2%), у 34 (80,9%) выявлен Mobiluncus spp, у 12 (28,5%) – Leptotrix. У 92,8% (39 женщин) лактобактерии не определялись, у 3 женщин (7,1%) их средний титр составил 0,21 lg.
Первое контрольное исследование было проведено через 10 дней после окончания терапии. В первой группе 3 женщины (16,6%) отмечали умеренный зуд, дискомфорт в области гениталий и выделения из половых путей, во второй группе данный признак наблюдался у 1 пациентки (4,1%). Объективный осмотр показал, что у 3 (16,6%) пациенток первой группы выделения имели творожистый вид, слизистая оболочка влагалища и шейки матки умеренно отечна, гиперемирована. Во второй группе выделения были гомогенные, но без специфического запаха. При рН-метрии вагинального отделяемого среднее значении рН в первой группе составило 5,1±0,2, во второй – 4,5±0,21. Микроскопическое исследование показало наличие «ключевых клеток» у пациенток первой группы в 22,2% (4 женщины), среднее число лейкоцитов составило 15,4±3,2, помимо этого выявлен псевдомицелий дрожжеподобного гриба, во второй группе лабораторные признаки БВ выявлены у 1 пациентки (4,15%), среднее количество лейкоцитов составило 12,5±2,2. Анализ микробиоты влагалища пациенток первой группы показал наличие Atopobium vaginae у 5 (27,7%), Gardnerella vaginalis – у 6 (33,3%), Mobiluncus spp. – у 2 (11,1%), средний титр лактобактерий составил 2,23 lg. Во второй группе Atopobium vaginae выявлена у 2 (8,3%), Gardnerella vaginalis – у 3 (12,5%), Mobiluncus spp. не выявлен, средний титр лактобактерий составил 4,11 lg, достоверность отличий по всем показателям составила р≤0,05. В отношении таких микроорганизмов, как пептострептококки, эубактерии, условно-патогенные энтеробактерии, стрептококки не показано статистически значимых различий между группами.
Контрольное исследование, проведенное через 6 месяцев, показало, что частота повторных эпизодов БВ в первой группе составила 2 за истекший период у 8 женщин (44,4%), 3 эпизода – у трех пациенток (11,1%). Микробиологическое исследование установило наличие Atopobium vaginae у 9 (50,0%), Gardnerella vaginalis – у 6 (33,3%), Mobiluncus spp. – у 4 (22,2%), средний титр лактобактерий составил 4,11 lg. Во второй группе частота рецидивов за 6 месяцев составила один у 2 женщин (8,3%), у этих же пациенток при микробиологическом скрининге выявлена Gardnerella vaginalis микроскопия обзорного мазка показала наличие «ключевых клеток», среднее число лейкоцитов составило 8,7±2,3. Atopobium vaginae, Mobiluncus spp. не выявлены, средний титр лактобактерий составил 4,89 lg. Анализ частоты рецидивов за 6 месяцев представлен на рис. 1.
Анализ частоты рецидивов в течение года в первой группе составил три эпизода у 6 женщин (33,3%), четыре эпизода у 2 (11,1%). Во второй группе спустя год частота рецидивов составила один рецидив у трех пациенток (12,5%), два эпизода у двух женщин (8,3%) (рис. 2).
При микробиологическом обследовании спустя год в первой группе выявлено увеличение общей бактериальной массы и снижение среднего титра лактобактерий до 2,89 lg. Результаты обследования пациенток второй группы спустя год позволили установить, что частота рецидивов составила: 1 рецидив – у 3 пациенток (12,5%), 2 – у 2 (8,3%), средний титр лактобактерий был 5,64 lg. Изменение среднего титра лактобактерий в разные периоды наблюдения показано в таблице.
Следует отметить, что все пациентки хорошо переносили назначенное лечение, отклонений от нормы жизненных параметров не было выявлено ни у одной из обследованных. К числу нежелательных побочных явлений можно отнести развитие вульвовагинального кандидоза у 3 (16,6%) пациенток первой группы, при этом двум пациенткам пришлось назначить дополнительно антимикотик флуконазол 150 мг однократно, у одной женщины симптомы были выражены незначительно, и она отказалась от применения препарата. Во второй группе побочных явлений зарегистрировано не было.
Заключение
Клинико-лабораторная эффективность комплексной терапии рецидивирующего БВ метронидазол гелем 0,75% + фемилекс составила 95,8%, что достоверно превышало таковую в группе, где использовался только метронидазол гель 0,75% (83,4%, р≤0,05), что свидетельствует о высокой эффективности и обоснованности применения молочной кислоты (препарата фемилекс) в составе комплексной терапии рецидивирующего БВ.
