Распространенность мигрени в общей популяции по данным различных эпидемиологических исследований составляет 13–15% или около 1 млрд. человек [1, 2]. Это заболевание является серьезной медицинской и экономической проблемой в развитых странах мира [3], поскольку мигрень находится на 6-м месте среди ведущих медицинских причин снижения качества жизни населения в мире и на 1-м месте среди причин нетрудоспособности и выраженной дезадаптации, обусловленных неврологическим заболеванием [1, 4]. При этом, мигренью страдают в основном люди активного трудоспособного возраста.
Мигрень – это заболевание с четкими гендерными особенностями, и у женщин репродуктивного возраста она наблюдается в два раза чаще [5, 6]. Циклические изменения гормонального статуса в женском организме, в том числе уровень половых гормонов, являются значимым фактором, определяющим выраженность мигрени на протяжении всей жизни. Это менархе, менструация, беременность, лактация и менопауза, во время которых наблюдается изменение частоты и характера приступов головной боли [7–10]. И, безусловно, наиболее волнующими являются разнообразные вопросы, связанные с периодом беременности.
Клинические особенности мигрени во время беременности
Наиболее частыми жалобами во время беременности являются головная и тазовая боль, боль в спине, причем лидирующие позиции среди головных болей гестационного периода занимает мигрень без ауры [8, 10]. Около 80% женщин отмечают существование болезни до беременности; в 1,3–16,5% случаев мигрень без ауры возникает впервые в этот период [11–13], при этом у 7% беременных возможен вторичный характер головной боли, выявление которого является крайне важной задачей для клинициста [5].
Клинические особенности течения мигрени во время беременности определяются в первую очередь колебанием уровня половых гормонов в организме женщины [14–16]. В частности, на протяжении I триместра наблюдается снижение уровня эстрогена, что влияет на частоту и интенсивность приступов головной боли; с 10–12 недель беременности отмечается достаточное количество этого полового гормона и урежение мигренозных атак, которые становятся менее интенсивными и продолжительными [6, 15, 16]. Стабильно высокий уровень эстрогена в III триместре соотносится у большинства пациенток с отсутствием приступов мигрени в этот период. Таким образом, у 50–80% беременных во II и III триместре наблюдается благоприятное течение болезни [6, 17, 18]. Вместе с тем, возможно, как сохранение болевого паттерна на протяжении всей беременности в 21–28% наблюдений [11, 19], так и ухудшение течения болезни в 4–15% [6, 11, 20, 21].
Представленная динамика течения заболевания отмечается при мигрени без ауры [9], в том числе полное отсутствие болевых приступов на протяжении всей беременности [22], особенно при изначально существующей менструальной мигрени [6, 16, 17]. Персистирование болевых приступов, как и возникновение их впервые во время беременности, чаще в I триместре, нередко наблюдается при мигрени с аурой [6, 8, 9, 11, 21, 23]. Следует отметить, что особенностями ауры гестационного периода являются сложный клинический «рисунок», чаще сенсорный и дисфазический характер, большая продолжительность (в среднем около часа) и, возможно, отсутствие последующей головной боли [9].
Диагностика мигрени во время беременности
Несмотря на то, что головная боль – одна из самых предъявляемых жалоб у большинства женщин во время беременности, необходимо в первую очередь исключить вторичный характер головной боли, отмечаемый в 3,5–7% наблюдений [5, 18], даже при длительном существовании цефалгии до беременности, и особенно – при возникновении ее впервые в этот период.
Заболевания, вызывающие головную боль во время беременности: [18, 20]
- тромбоз церебральных венозных синусов
- артериовенозная мальформация
- субарахноидальное кровоизлияние
- инсульт, транзиторная ишемическая атака
- синдром обратимой церебральной вазоконстрикции
- опухоль головного мозга
- преэклампсия, эклампсия
- рассеянный склероз
- хориокарцинома
- идиопатическая внутричерепная гипертензия
- васкулит
- менингит
При этом, особое внимание следует обращать на изменение характера и частоты боли, провоцирующих факторов и сопровождающих симптомов, возникающих на протяжении беременности [22, 23].
С целью исключения вторичной природы головной боли проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга и сосудов головного мозга (артериальный и венозный режимы), в том числе, с использованием диффузионно-взвешенного режима, или мультиспиральную компьютерную ангиографию и дуплексное исследование магистральных сосудов головы [6, 12, 23–26]. Важно отметить, что применение методов нейровизуализации необходимо в диагностически неясных случаях, когда потенциальный риск их использования сопоставим с потенциальной пользой быстрой диагностики угрожающих здоровью женщины состояний [26, 27]. Согласно резолюции американского общества радиологов, пересмотренной в 2013 году, рекомендовано выполнять МРТ головного мозга и сосудов мозга, по возможности, с наименьшим временем исследования и напряженностью магнитного поля (не более 1,5 Тесла), а введение парамагнитных контрастных веществ рассматривать только по жизненным показаниям [27].
Поскольку во время беременности возникает физиологический сдвиг в сторону гиперкоагуляции с увеличением числа прокоагулянтных факторов и снижением фибринолитической активности, особенно в III триместре, то у беременных в 10 раз выше вероятность развития тромбозов, по сравнению с небеременными женщинами того же возраста [11]. Гестационный (особенно III триместр) и послеродовый периоды рассматриваются, как периоды повышенного риска возникновения тромбоза венозных синусов и церебральных вен [6, 9, 17, 26, 28, 29] и вторичного синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции [24, 30]. Примерно у 75% беременных развивается тромбоз нескольких синусов, причем наиболее частой комбинацией является тромбоз верхнего сагиттального и латерального синусов [28].
Сложную клиническую задачу для врачей, наблюдающих женщин с головной болью во время беременности, нередко представляет дифференциальный диагноз мигрени с аурой, имитировать симптомы которой могут артериовенозная мальформация сосудов головного мозга, транзиторная ишемическая атака, инсульт, рассеянный склероз и парциальная эпилепсия [17, 25, 26]. В то же время, мигрень во время беременности является одним из факторов риска развития ишемического инсульта, чаще наблюдаемого при мигрени с аурой, поэтому необходимо как тщательное обследование, так и дальнейшее наблюдение женщин с этим заболеванием на протяжении всего гестационного периода [6, 17, 25]. Только после исключения вторичного характера головной боли во время беременности возможны постановка диагноза мигрени и определение наиболее безопасной и рациональной тактики ведения этих пациенток.
Принципы ведения пациенток с мигренью во время беременности
Основные принципы ведения женщин с приступами мигрени во время беременности:
Исключение вторичного характера заболевания (методы нейровизуализации и другие методы исследования в случае необходимости)
Поведенческие рекомендации
- выявление и исключение триггерных факторов
- изменение образа жизни
- ведение дневника головной боли
Нелекарственные методы терапии во время беременности
- кофе, крепкий сладкий чай
- отвлечение (прогулка), сон
- биологическая обратная связь
- релаксационные техники
- физиотерапия, иглорефлексотерапия
- остеопатия, массаж
Важным и совершенно необходимым этапом при ведении женщин с мигренозными атаками во время беременности являются поведенческие рекомендации. Это включает в себя полноценный сон, частый прием пищи, соблюдение режима труда и отдыха, по возможности, исключение стрессорных факторов и чрезмерных перегрузок. Выявление и дальнейшая минимизация событий, провоцирующих приступы цефалгии, например, недостаточный ночной сон, нерегулярный прием пищи и другие, может способствовать урежению болевых атак, что позволяет существенно повысить эффективность проводимой терапии и качество жизни женщин с мигренозными приступами во время беременности [29].
При регулярных эпизодах головной боли в гестационном периоде рекомендованы различные методы нелекарственной терапии.
Применение указанных подходов способствует снижению частоты, выраженности цефалгии и уменьшению степени общей дезадаптации беременных с приступами мигрени. Эти методы также направлены на поддержание психологических механизмов контроля боли, включая когнитивные и аффективные факторы, предрасполагающие и сопровождающие эпизоды цефалгии.
Проблема фармакотерапии во время беременности
Одним из наименее изученных направлений клинической фармакологии является использование фармакологических средств во время гестационного периода, поскольку общепринятые широкомасштабные клинические исследования у беременных женщин в силу вполне понятных этических ограничений не проводятся [31], а представленные на сегодняшний день данные противоречивы. Большая часть информации может быть получена из проспективных, ретроспективных и когортных исследований и опросов [18]. Вместе с тем, до 90% женщин во время беременности во всем мире принимают разнообразные лекарственные средства, в том числе, психотропные средства в I и II триместрах [5]. Следует заметить, что противопоказанные во время беременности, согласно инструкции, лекарственные средства, например, препараты из группы триптанов, доказали свою эффективность, не превышая общепопуляционный риск развития побочных явлений и врожденной патологии, что было показано во многих исследованиях с участием большого количества пациенток в разных странах [15, 31–34]. В настоящее время эта дилемма отчасти решается с помощью проспективных регистров беременных [18].
Одной из наиболее известных классификаций категорий потенциального риска лекарственных средств для плода при беременности (эмбриотоксичности, тератогенности, перинатальных и постнатальных эффектов, врожденных аномалий), является американская классификация FDA (англ. Food and Drug Administration – Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств.). Это один из наиболее систематизированных источников, данные которого продолжают указываться в инструкциях производителя лекарственного средства на территории Российской Федерации. Вместе с тем, указанная в классификации информация носит рекомендательный характер. В течение последних трех лет с 2015 года FDA реформировала систему буквенного обозначения категории риска препаратов во время беременности (А, В, С, D, X), заменив рецептурные и биологические лекарства на маркировку средств по системе The Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule (PLLR). Таким образом, основными возможными источниками информации о безопасности препаратов во время беременности для большинства врачей в нашей стране являются «Справочник лекарственных средств» и инструкция от производителя, зарегистрированная Министерством Здравоохранения Российской Федерации, в которой обязательно должны быть указаны риски, связанные с применением данного препарата. В меньшей степени врачи используют информацию, полученную из рецензированной медицинской литературы, клинических рекомендаций и руководств.
В связи с вышеизложенным, клиницисту в большинстве случаев приходится полагаться не столько на данные различных исследований, сколько на собственный клинический опыт и интуицию, консультируя беременную женщину с приступами мигрени и взвешивая соотношение польза/риск.
Применение фармакологических препаратов во время беременности
Лечение мигрени, в том числе у беременных, в целом основано на индивидуальном подходе, учитывающем частоту, интенсивность боли и сопровождающих симптомов, длительность приступов и степень дезадаптации женщины. Однако любая фармакотерапия в период беременности должна быть четко и строго обоснованной, особенно в I триместре. Следует оценить потенциальные пользу и риск назначаемого препарата и соблюдать определенные рекомендации при выборе лекарственных средств при ведении беременных.
Основным принципом терапии во время беременности является назначение наиболее безопасных для этого периода фармакологических средств в минимальных эффективных терапевтических дозах, использовать индивидуальный режим дозирования и кратность приема препарата. Следует стараться назначать монотерапию, небольшую по продолжительности, а при назначении нескольких средств вводить их постепенно, а не одновременно в схему лечения [8, 17]. Следует контролировать прием всех лекарственных средств, принимаемых беременной женщиной, с учетом их клинической эффективности и безопасности, а также мониторировать состояние матери и плода на протяжении всего курса терапии [6, 20, 26].
Таким образом, принципы фармакологической терапии во время беременности:
- оценка потенциальной пользы и потенциального вреда лекарственного средства
- особенности приема лекарственных средств
- особенности ведения женщин на фоне терапии
Купирование приступа мигрени во время беременности
Терапия приступов головной боли во время беременности представляет достаточно сложную задачу, что связано с ограничением возможности приема различных средств с доказанной эффективностью и с необходимостью соблюдения указанных ранее рекомендаций при выборе препарата у женщины во время беременности. Каждую болевую атаку необходимо купировать, особенно, если это тяжелые, длительные приступы с выраженной тошнотой, рвотой, которые наблюдаются почти у трети беременных женщин с мигренью в период гестации [6, 35, 36]. Развитие обезвоживания вследствие многократной рвоты может, в свою очередь, провоцировать возникновение последующих мигренозных приступов. В этом случае рекомендовано использовать лекарственные средства для купирования боли в начале развития приступа цефалгии. Напротив, при наличии преимущественно легких и умеренных мигренозных атак желательно использовать нелекарственные подходы, например, релаксационные упражнения по методу биологической обратной связи, эффективные в самом начале приступа мигрени у большинства беременных женщин.
Парацетамол считается одним из наиболее безопасных средств (категория В по FDA) для терапии мигренозных приступов во время беременности [6, 9, 17, 37], однако он не всегда эффективен, особенно при головной боли высокой интенсивности [6]. Большее противоболевое действие оказывают ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты, например, ибупрофен (категория В) и напроксен (категория В/С) в средних терапевтических дозах. Однако, следует избегать их частого применения в позднем гестационном периоде, особенно в течение 2 недель до предполагаемых родов [9, 37].
Наиболее дискуссионным вопросом до сих пор остается применение триптанов на протяжении всего гестационного периода, в связи с отнесением этих препаратов к категориям потенциального риска по классификации FDA [6, 9, 17, 19, 22, 31, 33, 34, 38, 39]. Возможными аргументами являются вероятность развития атонии матки и кровотечения во время родов при приеме препаратов триптанового ряда в последнем триместре, что обусловлено снижением агрегации тромбоцитов [34] и серотонинергическим эффектом, вызванным средствами этой группы [8, 15]. Однако, эти явления отмечаются лишь при тяжелом варианте течения мигрени и частом употреблении триптанов [34]. Вместе с тем, в широкомасштабном когортном исследовании с участием более 180 тысяч женщин, использующих триптаны в средних терапевтических дозах для лечения мигренозных атак в период гестации, преимущественно в I триместре, врожденная патология и неблагоприятные явления в виде низкого веса новорожденного и преждевременных родов были обнаружены не более чем в 3% наблюдений, что не превышает частоту аналогичной патологии в популяции [34]. В других исследованиях также не было обнаружено большей частоты врожденной патологии у детей, чьи матери принимали суматриптан для купирования мигренозной боли на протяжении всей беременности [9], как и тератогенного влияния на плод при приеме суматриптана женщинами на разных сроках гестации [19, 32, 33, 38]. Таким образом, суматриптан является наиболее изученным препаратом для применения у этой категории пациенток [6, 15, 19, 32–34] и первым лекарственным средством из группы триптанов, утвержденным FDA в 1992 году и разрешенным к использованию для лечения приступов мигрени во время беременности [19].
Другие представители этой фармакологической группы изучены меньше, однако применение золмитриптана, наратриптана и ризатриптана в средних терапевтических дозах на протяжении всего гестационного периода, включая I триместр, также показало отсутствие существенных побочных явлений и сопоставимую с аналогичной в популяции частоту врожденной патологии при их приеме [15, 19, 31, 32, 35].
Метоклопрамид в средних терапевтических дозах рассматривается большинством исследователей в качестве эффективного препарата, как для самостоятельного купирования легких приступов мигрени, так и для усиления действия совместно принимаемых с ним лекарственных средств за счет уменьшения атонии желудка во время болевой атаки, а также для лечения тошноты и предотвращения рвоты в этот период [6, 15, 20, 40]. Также рекомендованными препаратами для купирования приступа боли и сопутствующей тошноты и рвоты являются прохлорперазин, хлорпромазин, используемые внутрь, ректально или парентерально [9, 15, 20]. Указанные препараты, как и метоклопрамид, используются в средних терапевтических дозах для профилактики рвоты, сопровождающей болевые атаки, чтобы предотвратить дальнейшую дегидратацию, не вызывая значимых побочных эффектов [6, 15].
Кофеин является достаточно безопасным препаратом для применения во время беременности. Кроме того, добавление его в средних терапевтических дозах к любому анальгетическому препарату позволяет усилить их противоболевое действие и более эффективно купировать мигренозный приступ [5]. При тяжелых, трудно купируемых приступах рассматривается комбинация прохлорперазина, используемого внутривенно или ректально, и преднизолона [40], как и внутривенное капельное введение сульфата магния [6]. Использование последнего препарата безопасно на протяжении всего периода беременности и лактации [6].
Абсолютно противопоказан во время беременности прием эрготамин-содержащих препаратов в связи с выраженным тератогенным действием и нарушением плацентарного кровотока, приводящих к спонтанному аборту или выраженному дистрессу плода, а также в связи с частым формированием врожденных пороков развития после их приема [8].
Несмотря на решение части женщин не использовать лекарственные средства на протяжении беременности, во время тяжелого приступа мигрени они, как правило, начинают бесконтрольно принимать различные обезболивающие препараты. Поэтому лечащему врачу необходимо заранее предоставить наиболее полную информацию по поводу наиболее безопасных средств для купирования приступов головной боли, частота использования которых должна быть минимальной и не превышать двух раз в неделю.
Превентивная терапия мигрени во время беременности
Течение мигрени во время беременности не всегда благоприятное. Так, при исследовании более тысячи женщин с мигренью, 38,8% из них во время беременности отмечали приступы высокой интенсивности с длительностью от 12 до 24 часов (27,9%), некоторые из которых были тяжелыми и приводили к дегидратации [11]. При этом, большинство женщин с подобным течением мигрени во время беременности не получают адекватной превентивной терапии [11, 20, 35]. Лечение необходимо назначать при частых мигренозных приступах с выраженной дезадаптацией, а также и при более редких, но тяжелых приступах – 2–3 в месяц, особенно при отсутствии эффекта от симптоматического лечения или противопоказаниях для его приема во время беременности [30, 35]. Превентивная терапия назначается в этот период при чрезмерном употреблении средств для купирования цефалгии и существенной дезадаптации [20, 35].
Таким образом, возможно сформулировать показания для превентивной терапии мигрени у женщин во время беременности: [8, 35, 40]
- частые приступы (2 раза в неделю и более);
- интенсивные приступы;
- длительные приступы;
- выраженная дезадаптация;
- тяжелые приступы с риском дегидратации;
- неэффективность, побочные эффекты или противопоказания для лекарственных средств, используемых для купирования головной боли;
- злоупотребление препаратами для купирования приступов.
Пропранолол является одним из эффективных и безопасных средств для превентивной терапии мигрени на протяжении периода беременности [9, 14], особенно при наличии текущей артериальной гипертензии [30], однако его употребление, как и метопролола, необходимо прекратить за 1–2 недели до родоразрешения [4]. Как правило, лечение пропранололом начинают с минимальных доз (5–10 мг 1–2 раза в день), постепенно увеличивая дозу до средней терапевтической под контролем показателей артериального давления и пульса. Обычно курс лечения не превышает 2–3 месяцев. Атенолол не применяется, поскольку доказан потенциальный риск для плода при его использовании в период гестации [9].
Сульфат магния 25% рекомендован FDA в качестве профилактического средства при лечении мигрени у беременных [8]. Обычно препарат назначается внутривенно капельно медленно на физиологическом растворе, начиная с минимальных доз (5 мл) сульфата магния, постепенно увеличивая до 15–20 мл (средний курс 10 инфузий). Витамин В2 и витамин В6 в средних терапевтических дозах показали безопасность и эффективность применения во время беременности в виде урежения болевых атак при отсутствии токсического влияния даже после использования больших доз [8, 40]. Абсолютно противопоказанными лекарственными средствами для женщин в этот период являются препараты, содержащие вальпроевую кислоту [5, 35, 37].
Однако далеко не всегда в инструкции производителя есть четкое указание, когда и как лучше применять препарат в период гестации, и часто врачу приходится полагаться на собственный клинический опыт и, отчасти, на результаты полученных исследований применения лекарственного средства у беременных женщин. Важно заметить, что в Федеральном законе 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» в подразделе, описывающем применение препаратов, есть сноска, что в случае необходимости применения препарата вне инструкции врач может идти навстречу пациенту. Этот закон, как и Федеральный закон 61 «Об обращении лекарственных средств о врачебных комиссиях», предоставляют возможность клиницистам применять препарат на практике, инструкция к которому не содержит прямых показаний.
Заключение
Таким образом, лечение мигрени во время беременности представляет собой непростую задачу, обусловленную, в том числе проблемой выбора безопасной терапии для этой категории пациентов. Ключевыми моментами ведения женщин с приступами головной боли во время беременности являются постановка диагноза мигрени, исключение вторичного характера заболевания и ее обязательное дальнейшее лечение. Среди приоритетных направлений терапии во время беременности – нефармакологические методы лечения мигрени, соблюдение поведенческих рекомендаций и использование лекарственных средств с наиболее приемлемым профилем безопасности, принимаемых непродолжительное время в минимально эффективных дозах с учетом потенциальных пользы и риска. Купирование болевых атак является совершенно обязательным во время беременности, что позволяет существенно повысить качество жизни женщин с приступами мигрени в этот период. При этом, возможные препараты для терапии мигрени, как и их рациональное использование в период гестации, должно быть четко обосновано и заранее согласовано с пациенткой. Как показывает клинический опыт, проведение курса превентивной терапии у женщин с частыми приступами мигрени, особенно хронической, в период подготовки к беременности может избавить в дальнейшем лечащего врача от сложностей с подбором препаратов для купирования приступов головной боли.
