Профилактика рака шейки матки на протяжении нескольких десятилетий остается одной из наиболее актуальных проблем гинекологии. Высокие показатели заболеваемости и летальности среди женщин активного репродуктивного возраста [1, 2], повышение частоты инфицирования вирусом папилломы человека [3, 4], недостаточная эффективность имеющихся схем лечения [5, 6] обусловливают необходимость поиска новых путей решения проблемы. Наиболее перспективным, наряду с проведением вакцинации и скрининговых программ [7, 8], является своевременное и адекватное лечение преинвазивной патологии шейки матки [9].
Использование фотодинамической терапии (ФДТ) в комплексной терапии выраженных форм дисплазии шейки матки открывает новые возможности в лечении.
ФДТ – двухкомпонентный метод: одним из компонентов служит фотосенсибилизатор (ФС), другим – свет низкоэнергетического терапевтического лазера, длина волны которого соответствует пику поглощения данного ФС [10, 11]. Фотодинамическое воздействие заключается в возбуждающем действии света определенной длины на предварительно введенный и накопившийся в патологической ткани ФС. Возникающие в результате этого взаимодействия фотосенсибилизированные реакции сопровождаются генерацией синглентного кислорода и свободных радикалов, достаточная концентрация которых приводит к гибели клеток [12]. Данный метод обеспечивает избирательную гибель патологических клеток, что обусловливается селективностью накопления ФС в патологической ткани и локальным подведением света [13, 14].
В последнее десятилетие в клинической практике все шире используется метод ФДТ при лечении злокачественных новообразований и ряда неопухолевых заболеваний (гнойные раны, трофические язвы). По данным зарубежных источников метод ФДТ в гинекологии успешно применен при лечении дисплазии шейки матки, рака шейки матки, лейкоплакии вульвы, атипической гиперплазии эндометрия [13–15].
Цель работы: исследование эффективности различных методов терапии тяжелой цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN II-III), в том числе при включении в комплекс лечебных факторов ФДТ.
Материал и методы исследования
Обследованы и пролечены 113 пациенток с CIN II-III. В зависимости от проводимого лечения обследованные были разделены на четыре группы: в первой проводилось только деструктивное воздействие на шейку матки методом радиоволновой (РВ) эксцизии (n=30), во второй (n=40) деструктивное лечение дополнялось назначением иммунокорригирующих препаратов с противовирусной активностью (инозин пранобекс, ферровир, панавир), в третьей группе после выполнения эксцизии осуществлялась ФДТ (n=20), в четвертой ФДТ проводилась в виде самостоятельного метода лечения (n=23).
До лечения всем пациенткам проведено стандартное гинекологическое обследование: клинические анализы, ультразвуковое исследование органов малого таза, диагностика с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР-диагностика), определение состояния влагалищной микрофолоры (тест фемофлор) и рН влагалища, расширенная кольпоскопия, гистологическое исследование биоптатов шейки матки и соскобов из цервикального канала, цитологическое исследование мазков с шейки матки и цервикального канала, определение онкобелка Е7. Пациенткам с нарушенным микробиоценозом влагалища перед деструкцией проводилось этиотропное лечение в сочетании с эубиотиками и коррекцией кислотности влагалища с целью восстановления колонизационной резистентности. Эксцизия шейки матки и ФДТ проводились в первую половину менструального цикла. Для проведения эксцизии использовались аппараты «Фотек Е80» и «Сургитрон».
В качестве ФС использовался отечественный препарат «Фотодитазин» (производство ООО «Вета-Гранд»), являющий ФС нового поколения, представляющий собой трикислоту хлорина Е6. Нами использовался ФС «Фотодитазин» в двух формах выпуска: в виде раствора для внутривенного капельного введения и в форме геля. Лазерное воздействие проводилось через два часа после внутривенного капельного введения ФС «Фотодитазин» в дозе 1,0 мг/кг веса в 400 мл физиологического раствора или через 40 минут после нанесения на шейку матки ФС «Фотодитазин» в форме геля с концентрацией активного вещества 0,5%. Для фиксирования геля на шейке матки применяли шеечный колпачок. В качестве источника света использовался лазерный полупроводниковый аппарат «АТКУС-2». Длина волны на выходе составила 662 нм в непрерывном режиме. Мощность на выходе составила 2 Вт, плотность энергии 250 Дж/см².
Результаты исследования и обсуждение
Эксцизия шейки матки и выскабливание цервикального канала проводились под внутривенным обезболиванием или с применением парацервикальной блокады раствором ультракаина (4–6 мл). ФДТ проводилась без анестезиологического пособия.
Проведение эксцизии (n=50) сопровождалось развитием осложнений у 8,0% пациенток. У 3 пациенток (6,0%) отмечены обильные кровянистые выделения, потребовавшие назначения гемостатической терапии, у 1 (2,0%) развилось кровотечение, потребовавшее наложения швов на шейку матки.
Во время ФДТ у 8,6% пациенток отмечались слабые, тянущие боли внизу живота, 4,3% пролеченных предъявляли жалобы на жжение и болезненность в месте проведения лазерного воздействия, которые купировались самостоятельно после окончания ФДТ.
После выполнения манипуляции кольпоскопия проводилась через 7, 10, 14 и 21 день. После ФДТ начало активной эпителизация у 69,7% женщин отмечено в течение первой недели, у 17,4% – к 14-м суткам, у 13,0% – на третьей неделе от проведения процедуры. При проведении РВ эксцизии в виде монотерапии начало эпителизации к 7-м суткам зарегистрировано у 23,3%, в течение 14 дней – у 50,0%, на протяжении 3-й недели – у 26,7% женщин. При сочетании РВ-эксцизии с медикаментозной терапией начало эпителизации к 7-м суткам отмечено у 25,0%, до 14-го дня – у 55,0%, более 2 недель спустя – у 20,0% обследованных. Сочетанное использование РВ-хирургии и ФДТ сопровождалось началом эпителизации в период до 10 суток у 50,0% группы, к окончанию второй недели – у 30,0%, к концу третьей – у 20,0%.
Таким образом, в течение первой недели наиболее активная эпителизация отмечена после проведения ФДТ, после выполнения РВ-эксцизии аналогичный показатель был значительно ниже, как при выполнении эксцизии в виде монотерапии (23,3%, р<0,01), так и после РВ-хирургии в сочетании с медикаментозным лечением (25,5%, р<0,01). При проведении ФДТ после эксцизии частота эпителизации в первые 7 суток возрастала до 50,0%, что не различалось по сравнению с выполнением ФДТ в монорежиме и было выше по сравнению с проведением только оперативного лечения.
Спустя 4 недели после проведения лечения полная эпителизация отмечена у 78,3% женщин, перенесших ФДТ, неполная эпителизация зафиксирована реже – у 21,7% (р<0,001). После выполнения эксцизии частота полной эпителизации была несколько ниже по сравнению с неполной (40,0 и 60,0% соответственно). Комбинация РВ-хирургии с медикаментозным лечением приводила к практически равной частоте полной и неполной эпителизации – 47,5 и 52,5%. При сочетании РВ-хирургии с ФДТ полная эпителизация отмечалась несколько чаще, чем неполная (55,0 и 45,0%).
Завершение эпителизации в течение первого месяца после проведения ФДТ в монорежиме диагностировано достоверно чаще, чем при остальных методиках терапии (р<0,05).
Спустя 6 недель после лечения методом ФДТ полная эпителизация произошла у 91,3% женщин, явления воспаления сохранялись у 17,4% обследованных. После эксцизии полная эпителизация отмечена у 66,7% пациенток, признаки воспаления при кольпоскопии выявлены у 40,0%. Сочетание РВ-эксцизии с медикаментозной иммунотерапией привело к полной эпителизации у 67,5%, воспаление диагностировано у 33,3% группы. Комбинация РВ-эксцизии с последующей ФДТ сопровождалась полной эпителизацией у 90% обследованных, воспалительные изменения отмечены у 25,0%.
Согласно полученным данным, частота полной эпителизации через 6 недель при проведении ФДТ и комбинации ФДТ с РВ-эксцизией была выше по сравнению с РВ-хирургией в монорежиме и в сочетании с медикаментозной терапией (р<0,05) и практически не различалась между собой.
Через 8 недель после проведения терапии полная эпителизация отмечена у 100,0% пациенток, перенесших ФДТ и РВ-эксцизию в сочетании с ФДТ. После проведения эксцизионного воздействия в монорежиме у 13,3% пациенток эпителизация оставалась незавершенной, при сочетании РВ-эксцизии с медикаментозной терапией неполная эпителизация постоперационного дефекта отмечена у 2,5% группы.
Воспаление по данным кольпоскопии отмечено у 30,0% женщин, перенесших РВ-эксцизию, добавление медикаментозной терапии сопровождалось снижением частоты воспалительных проявлений до 12,5%, использование ФДТ в комплексном лечении – до 10,0%. После проведения только ФДТ спустя 8 недель воспалительных изменений при кольпоскопии не выявлено.
Атипические изменения при кольпоскопии, послужившие показанием к проведению повторной биопсии, выявлены у 4,3% обследованных после ФДТ, у 3,3% женщин после эксцизии и у 2,5% пациенток, перенесших РВ-эксцизию в сочетании с медикаментозной терапией. После сочетанного проведения ФДТ и РВ-эксцизии атипичных кольпоскопических картин отмечено не было.
Смещение зоны трансформации в цервикальный канал, препятствующее полноценному проведению кольпоскопии, диагностировано только у пациенток, перенесших РВ-эксцизию. При эксцизии в виде монотерапии данное осложнение отмечено у 23,3%, при комбинации РВ-хирургии с медикаментозным лечением было несколько ниже – 10,0%, при проведении ФДТ в комплексе с РВ-хирургией составило 5,0% (р<0,05 по сравнению с эксцизией в виде монотерапии).
Деформация шейки матки отмечена у 20,0% после проведения эксцизии шейки матки и у 15,0% пациенток, которым оперативное вмешательство дополнялось назначением лекарственной терапии. После проведения ФДТ в виде монотерапии и в комбинации с РВ-хирургией деформации шейки матки не выявлено.
Образование кист шейки матки диагностировано у 8,6% пациенток после комбинации РВ-эксцизии с медикаментозным лечением. После сочетанного воздействия методом РВ хирургии и ФДТ развития кист шейки матки не было.
По данным цитологического исследования, проведенного через 2 месяца после ФДТ, нормативная цитограмма имела место у 78,3%, после проведения эксцизии – у 50,0%, при сочетании РВ-хирургии и медикаментозного лечения – у 65,0%, при комбинации РВ-хирургии и ФДТ – у 80,0% больных.
Дополнение эксцизии ФДТ приводило к повышению числа нормативных показателей цитограммы (р<0,05). Признаки воспаления диагностировались наиболее часто после выполнения эксцизии в виде монотерапии (46,7%), при комбинации РВ-хирургии с применением иммунокорректоров воспалительные цитограммы регистрировались несколько реже (30,0%). При применении ФДТ в виде монотерапии и в сочетании с эксцизией частота воспаления была ниже и составила 13,0% и 20,0% (р<0,05 по сравнению с эксцизией).
Клетки типа ASCUS выявлены у 8,7% женщин, пролеченных методом ФДТ, у 3,0% – перенесших эксцизию и у 5,0% – после комбинации эксцизии с медикаментозной терапией. При применении сочетания эксцизии и ФДТ атипических клеток после лечения не зарегистрировано.
При проведении ПЦР-теста на вирус папилломы человека (ВПЧ) через 8 недель после лечения положительные результаты имели место у 13,3% пациенток после ФДТ, у 12,5% – после проведения РВ-эксцизиии в сочетании с медикаментозным лечением. При комбинации оперативного лечения с ФДТ частота положительных результатов ПЦР (5,0%) была ниже по сравнению с проведением эксцизии в виде монотерапии (23,3%, р<0,01). После ФДТ в монорежиме у 2 пациенток из 3 с положительными результатами теста ПЦР на ВПЧ (66,7%) отмечено снижение концентрации онкобелка Е7 по сравнению с исходными значениями. При сочетании РВ-хирургии и ФДТ положительный результат ПЦР-теста имел место у 1 женщины, у которой при этом отмечено снижение концентрации онкобелка Е7.
В случае применения РВ-эксцизии в виде монотерапии положительный ПЦР отмечен у 5 пролеченных, причем снижение показателей онкобелка Е7 имело место только у 28,6% из них. При сочетании эксцизии с лекарственным лечением снижение концентрации онкобелка Е7отмечено у 2 женщин из 5 (40,0%).
Таким образом, проведение ФДТ в комбинации с РВ-эксцизией сопровождалось более выраженным противовирусным эффектом по сравнению с проведением эксцизии пораженной ткани в монорежиме, так как отмечено снижению активности ВПЧ как по данным ПЦР, так и по результатам теста на онкобелок Е7.
Повторное выявление фрагментов ДНК ВПЧ через год после лечения отмечено у 17,4% пациенток после ФДТ, у 23,3% пролеченных методом эксцизии, у 17,5% перенесших сочетание эксцизии с медикаментозной терапией и у 5,0% после комбинации эксцизии с ФДТ.
Через 6 месяцев отмечено появление реактивации ВПЧ у 2 женщин после эксцизии в монорежиме и у 1 пациентки после сочетания эксцизии с лекарственной терапией. В группах, перенесших ФДТ в монорежиме и в комбинации с РВ эксцизией, в 100,0% зарегистрированы отрицательные результаты ПЦР. Спустя 9 месяцев рецидив ВПЧ инфекции выявлен у 1 женщины после ФДТ, у 2 пациенток после проведения эксцизии, у 2 – после комбинации эксцизии с лекарственным лечением. При комбинации РВ-хирургии и ФДТ в 100,0% ПЦР-типирование продемонстрировало отрицательный результат.
Положительные результаты ПЦР после комбинации эксцизии с ФДТ зарегистрированы спустя год и более после лечения только у 1 пациентки – 5,0%. Через 1 год после выполнения ФДТ у 3 женщин (17,4%) выявлены положительные результаты ПЦР-теста, после эксцизии – у 3 пациенток (23,3%), после сочетания РВ-эксцизии и лекарственной терапии – у 4 обследованных (17,5%). Таким образом, противовирусный эффект комбинированного лечения РВ-эксцизии и ФДТ оказался наиболее выраженным и длительным.
Рецидив дисплазии диагностирован у 13,0% пациенток, перенесших ФДТ более чем через год после лечения. После проведения РВ-хирургии частота рецидивов CIN составила 16,7%, у 1 пациентки дисплазия диагностирована через 6 месяцев, у 2 – через 9 месяцев и у 2 – спустя год после терапии.
В случае использования комбинации хирургического и медикаментозного методов терапии рецидив диагностирован у 12,5% женщин: у одной через 9 месяцев, у 4 – спустя год после лечения. При дополнении эксцизии методом ФДТ частота рецидивов CIN составила 5,0%, и произошла более чем через год после терапии.
Нормальные показатели рН влагалища (менее 4,5) отмечены у 91,3% пациенток после ФДТ и у 80,0% женщин, которым выполнена эксцизия в сочетании с ФДТ. В случае использования только РВ-эксцизии или ее комбинации с медикаментозным лечением нормативные показатели рН диагностировались реже – 63,3 и 65,0% соответственно (р>0,05).
Дополнение эксцизии медикаментозным лечением практически не влияло на частоту изменения кислотности вагинальной среды: повышение рН выше 4,5 после эксцизии составило 36,7% случаев, после сочетания РВ-хирургии с иммунокорректорами – 35,0%. Комбинация РВ-эксцизии с ФДТ приводила к уменьшению частоты ощелачивания среды влагалища до 20,0%.
Нормоценоз влагалища по данным фемофлор после лечения отмечен у 86,9% пролеченных методом ФДТ и у 80,0% перенесших ФДТ в сочетании с эксцизией. Явления умеренного дисбиоза в данных группах диагностированы значительно реже – в 13,1 и в 15,0% соответственно (р<0,001).
Умеренный дисбиоз в группах, перенесших эксцизионное вмешательство в виде монолечения и в сочетании с лекарственной терапией составил по 30,0%, выраженный дисбиоз выявлен у 23,3 и 12,5% соответственно. При комбинации РВ-эксцизии и ФДТ частота выраженных изменений микрофлоры влагалища составила 5,0%, после ФДТ в монорежиме явлений выраженного дисбиоза отмечено не было.
Наиболее эффективной, по данным нашего исследования, оказалась комбинация ФДТ с РВ-эксцизией. По нашему мнению, это обусловлено тем, что радикальное иссечение патологического очага с возможностью гистологического контроля краев резекции обеспечивало радикальность вмешательства, способствовало профилактике рецидива и обеспечивало антиканцерогенный эффект. Дополнение РВ-эксцизии ФДТ позволило ускорить процессы эпителизации шейки матки, уменьшить воспалительную реакцию тканей в зоне резекции, снизить частоту осложнений оперативного лечения (деформация шейки матки, смещение зоны трансформации, образование кист шейки матки), обеспечить более высокий и стойкий противовирусный эффект терапии, предотвратить дисбиоз влагалища.
Заключение
Полученные результаты лечения свидетельствуют о высокой эффективности ФДТ в комплексном лечении преинвазивных заболеваний шейки матки. Данный метод является высокоэффективным, позволяет избежать формирования рубца после эксцизии, сохранение анатомо-функциональной целостности шейки матки и архитектоники цервикального канала, обеспечивает противовирусный эффект, способствует нормализации влагалищного микробиома и восстановлению рН влагалища. Это позволяет рекомендовать включение ФДТ в комплекс лечения преинвазивных заболеваний шейки матки, особенно у женщин репродуктивного периода.
