Диагностика и лечение предраковых заболеваний шейки матки (ШМ) является важнейшей проблемой современного здравоохранения, решение которой требует поиска и совершенствования комплекса методов их раннего выявления [1–3]. Рак шейки матки (РШМ) занимает 1-е место в структуре преждевременной смертности женщин развивающихся стран [1], в Российской Федерации – 6-е место по заболеваемости в структуре онкопатологии [2].
В последние десятилетия внедрение в практику здравоохранения скрининговых программ способствовало снижению заболеваемости и смертности от РШМ в ряде экономически развитых стран [3–5]. На сегодняшний день в этих странах обследование на наличие вируса папилломы человека (ВПЧ) включено в программу профилактики РШМ в качестве первичного скрининга [6–8]. В то же время сохраняется потребность в объективном, воспроизводимом и экономически доступном методе базового скрининга для первичного отбора пациенток с клинически значимыми патологическими изменениями.
Важнейшим препятствием к реализации программ скрининга, направленных на профилактику PШМ, является нежелание женщин посещать гинеколога вследствие неприятных ощущений, возникающих при сборе материала для цитолoгического исследования [9–12]. Поэтому в последние годы были разработаны и внедрены в клиническую практику различные методы самoзабора отделяемого влагалища и ШМ для выполнения теста на выявление ВПЧ.
Следует отметить, что количество исследований, посвященных сравнению метода самозабора материала и метода забора материала врачами-специалистами для выявления ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВПЧ-ВКР) с применением клинически подтвержденных анализов ДНК ВПЧ с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), ограничено.
Скрининг РШМ чаще всего подразумевает диагностику ВПЧ-ВКР с помощью ДНК- или РНК-анализа либо поиск цитологических и/или молекулярных маркеров злокачественной трансформации процесса в цервикальных клетках (мазок Papanicolaou, или ПАП-тест) [7, 12, 13]. Основанием для проведения ДНК-тестирования на выявление ВПЧ при скрининге РШМ явилась общепризнанная на сегодня сильная причинно-следственная связь между персистирующей инфекцией ШМ ВПЧ-ВКР и РШМ, а также предраковыми поражениями [1–3].
Скрининг, основанный на тестировании на ВПЧ, является более чувствительным в отношении выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии 3-й степени (CIN III) и РШМ по сравнению со скринингом на основании данных цитологического исследования [13]. При этом показано, что для женщин с отрицательным результатом исследования на ВПЧ характерен более низкий 5-летний риск развития CIN III и РШМ по сравнению с популяцией женщин с отрицательным результатом цитологического исследования [14].
Преимущество тестирования на ВПЧ заключается в том, что, в отличие от цитологического исследования, этот метод позволяет женщинам осуществлять самостоятельный забор цервико-вагинального отделяемого дома, что может повышать эффективность их участия в скрининге РШМ [15].
В качестве основных направлений совершенствования скрининговых программ РШМ в настоящее время рассматриваются увеличение количества обследуемых женщин и совершенствование методов типирования на ВПЧ-ВКР [3, 4, 8].
Как отмечают специалисты из разных стран, частыми причинами, по которым многие женщины избегают участия в скрининге, являются боязнь болевых ощущений при гинекологическом исследовании и опасение положительного результата [14–17]. Поэтому в последние годы были предложены различные инструменты для самoзабора вагинальных выделений при выполнении теста на ВПЧ. Проведен ряд исследований по оценке диагностической эффективности предложенных подходов, удобства и комфорта их применения, а также стоимости этих методов [15–20].
По данным метаанализа, включившего данные 37 исследований, была продемонстрирована высокая комплаентность к методу самозабора вагинального секрета [21]. Установлена относительно высокая чувствительность такого подхода к ВПЧ-тестированию, значения ее составляют 78,3–89% [4]. Однако при применении подобных устройств самозабора материала как у специалистов, так и у пациенток имеются сомнения в сопоставимости результатов теста врачебному забору материала. В частности, было показано, что ВПЧ-тестирование характеризуется меньшей чувствительностью и специфичностью в отношении выявления CIN II при осуществлении самозабора материала по сравнению с исследованиями материала, взятого врачом [21].
Tranberg M. и соавт. [22] было проведено изучение согласованности результатов выявления ВПЧ с использованием методов самозабора материала и взятия образцов в клинике с использованием теста ДНК Cobas 4800 HPV. В рамках исследования было оценено отношение женщин к самозабору материала для исследования в домашних условиях. Пары образцов были получены от 213 женщин в возрасте 30–59 лет с диагнозом ASC-US в рамках программы скрининга РШМ. После прохождения цитологического исследования цервикального отделяемого, забор которого производили врачи общей практики, женщины осуществляли самозабор материала с помощью устройства Evalyn Brush и заполняли анкету. Оба образца были тестированы на ВПЧ с использованием теста Cobas 4800 и сопоставлены с результатами гистологического исследования.
Авторами был отмечен высокий уровень соответствия результатов выявления ВПЧ при использовании метода самозабора материала и взятия материала врачами, коэффициент согласованности Каппа составил 0,7; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,58–0,81. При самозаборе материала не было пропущено случаев CIN II+. Опрос пациенток показал, что 97,2% женщин оценили этот метод как простой в исполнении, 94,8% – как удобный. Авторами сделан вывод, что метод самозабора материала на дому с использованием тестов Evalyn Brush и Cobas 4800 является приемлемой и надежной альтернативой взятию материала в условиях медицинского учреждения [22].
Другие исследования, в рамках которых проводили сравнение методов самозабора и образцов, собранных клиницистами, также показали достоверные результаты и хорошее соответствие результатов исследований в популяциях пациентов [2]. При этом в одном из исследований, проведенном в рамках скринингового обследования, был отмечен очень высокий уровень согласованности полученных данных [23]. Следует отметить, что данные проведенных метаанализов согласованности результатов тестирования на ВПЧ основаны главным образом на работах, в которых использовали гибридные тесты Capture II (HC2) или метод полимеразно-цепной реакции (ПЦР). Лишь в нескольких исследованиях была проведена оценка результатов ПЦР, основанной на ДНК-анализе [23, 24].
В исследовании Tranberg M. и соавт. [22] было продемонстрировано, что чувствительность и специфичность обнаружения ВПЧ (всех типов) составили 80,9 и 91,6% при использовании метода самозабора образцов при сопоставлении с результатами тестирования образцов, собранных врачами общей практики, в качестве эталонного стандарта. С этими данными сопоставимы результаты van Baars R. и соавт. [25], которые показали чувствительность 82,7% и специфичность 89,5% в отношении выявления ВПЧ с использованием устройства Evalyn Brush при сопоставлении с референтными данными, полученными с помощью ПЦР.
Ketelaars P. и соавт. [24] не обнаружили существенных различий по частоте выявления ВПЧ 16/18 в образцах, взятых с помощью разных методов, хотя частота выявления ВПЧ других типов была значительно выше при самозаборе материала (8,0%), чем в образцах, собранных врачами общей практики (6,3%).
Tranberg M. и соавт. [22] также не наблюдали расхождений по частоте выявления ВПЧ 16/18 типов в образцах, хотя при этом частота обнаружения ВПЧ других типов при самозаборе материала была выше (21,1% против 18,3%). В этом исследовании почти 10% пациенток при опросе сообщили, что не понимают отдельные рекомендации, которые им дают специалисты в отношении сбора проб. В исследовании van Baars R. и соавт. [25] количество таких пациенток было меньше – 3,0%, а в работе Ketelaars P. и соавт. [24] – 0,8%, несмотря на то, что во всех вышеперечисленных исследованиях в популяциях скрининга и сравнения были использованы одни и те же устройства. Это различие, по-видимому, объясняется тем, что в работе Tranberg M. и соавт. [22] женщины осуществляли самозабор материала на дому, тогда как в исследовании Van Baars R. и соавт. [25] – на базе клиники, что позволяло им задавать вопросы и сразу получать уточняющие ответы и рекомендации. В других исследованиях женщины осуществляли взятие образцов в медицинских учреждениях после получения устной информации от медицинских работников, что, как было установлено, является недостаточным при проведении тестирования в рамках обычных программ скрининга [21].
Применение устройств, которые позволяют женщинам осуществлять самозабор материала, способствует повышению эффективности скрининга на РШМ, особенно в популяциях тех женщин, которые по тем или иным причинам не проходят обследования. Так, в нескольких исследованиях было показано, что отправка теста для самозабора материала по домашнему адресу женщины приводит к повышению участия женщин в скрининге по сравнению с рассылкой писем, в которых содержатся рекомендации посетить врача с целью выполнения этого анализа [15, 26]. Однако величина этого прироста различается в разных исследованиях, что свидетельствует о том, что эффективность метода самозабора материала зависит от местных условий, а также дизайна и содержания программы скрининга.
В комплексе методов самозабора материала для исследования на ВПЧ-ВКР рассматривается также сбор образцов мочи. Есть мнение, что данный вариант исследования в некоторых ситуациях более приемлем с точки зрения культурных и религиозных особенностей обследуемых популяций по сравнению с самозабором материала цервико-вагинального отделяемого [17].
В одной из недавних работ были проанализированы чувствительность и специфичность теста на выявление ВПЧ-ВКР в моче. Значения этих показателей составили 77% (95% ДИ 68–84%) и 88% (95% ДИ 58–97%) соответственно [27]. Однако результаты исследований, включенных в этот анализ, были сомнительными вследствие их высокой гетерогенности. Также недостаточным является объем сведений о диагностической точности тестирования ВПЧ-ВКР в образцах мочи. В ряде исследований по оценке чувствительности в отношении выявления CIN II была продемонстрирована более низкая чувствительность теста на определение ВПЧ-ВКР в моче, чем в образцах ШМ [28, 29]. По-видимому, на результаты, представленные в этих работах, существенное влияние оказали неоптимальные условия обнаружения ВПЧ вследствие неправильного забора мочи, а также неиспользования методов, которые могли бы значительно повысить чувствительность обнаружения ДНК ВПЧ-ВКР в моче [30, 31].
Некоторые авторы считают, что внедрение в практику методов самозабора материала без учета факторов, влияющих на их эффективность, а также прогнозирования возможных последствий, может привести к незначительному увеличению охвата населения, хотя при этом будет происходить существенный рост затрат, что ляжет тяжелым бременем на расходы здравоохранения [32]. С этой целью проводится ряд исследований, направленных на выявление такого рода факторов.
Подход, основанный на принципе выбора, в ходе которого женщинам предлагается заказывать устройства для самозабора материала, направлен на снижение частоты неудачных результатов использования этого метода и, следовательно, уменьшение затрат на его выполнение [33, 34]. Тем не менее результаты, представленные в систематических обзорах рандомизированных клинических исследований, свидетельствуют о том, что реализация вышеуказанной стратегии скрининга приводит к более низким показателям участия женщин по сравнению с программами «широкой адресной рассылки» тестов самозабора материала [35]. Крайне актуальным является поиск направлений проведения скрининга с применением устройств, которые являются экономически доступными, легко могут быть отправлены по почте, приемлемы и удобны в использовании, технически надежны и совместимы с используемыми методами обнаружения ДНК, являются крайне актуальными [36, 37].
Tranberg M. и соавт. [38] показали, что участие в скрининге РШМ в значительной степени связано с социально-экономическим статусом женщин. Авторами было проведено исследование по оценке влияния различных стратегий приглашения женщин к участию в скрининге с использованием метода самозабора материала для выявления ВПЧ в различных по экономическому статусу группах обследуемых женщин. В рамках рандомизированного контролируемого исследования женщины получили либо:
- комплект для самозабора материала, отправленный непосредственно по почте по соответствующему адресу (непосредственное отправление по почте);
- приглашение заказать комплект (группа выбора);
- стандартное напоминание о посещении медицинского учреждения для прохождения регулярного скринингового цитологического исследования (контрольная группа).
Было установлено наибольшее участие в скрининге женщин, получивших набор для самозабора материала по почте, по сравнению с контрольной группой, независимо от их социально-экономического статуса. Максимальные различия были характерны для представительниц популяций иммигрантов (разница по степени участия (РСУ) в скрининге составила 18,1%, 95% ДИ 10,2–26,0%), а также получателей социальных пособий (РСУ=5,2%, 95% ДИ 9,7–20,6%). В группе женщин-иммигрантов был отмечен значительно более высокий прирост участия в программах скрининга, чем у европейских женщин, в тех случаях, когда наборы были отправлены по почте напрямую, по сравнению с группой, где была использована стратегия выбора (РСУ=18,1%, 95% ДИ 10,2–26,2%).
По результатам исследования было показано, что женщины всех социально-экономических групп воспользовались стратегией прямой почтовой рассылки, при этом наибольшими преимуществами этот метод характеризовался в группах иммигрантов и лиц с наиболее низким социально-экономическим статусом. В то же время эти группы женщин получили незначительные преимущества при использовании стратегии самостоятельного выбора. Таким образом, по мнению авторов, стратегия прямой почтовой рассылки тестов для самозабора материала может быть предпочтительнее самостоятельного выбора, поскольку ее применение способствует повышению степени участия представительниц этнических меньшинств в скрининге [38].
В связи с тем что большинство случаев РШМ отмечается у женщин, которые не подвергаются скрининговым обследованиям [39, 40], темпы роста заболеваемости РШМ выше среди женщин с более низким социально-экономическим статусом, чем в популяциях с более высоким социально-экономическим статусом [41]. Поэтому некоторые авторы предлагают необходимым проведение мероприятий, направленных на снижение этого неравенства, чего можно достичь путем увеличения участия женщин в скрининге. Для этого предлагается использовать наборы для самозабора материала женщинами дома и возвращать образец для тестирования на ВПЧ-ВКР по почте. Эффективность этих мероприятий была продемонстрирована в нескольких исследованиях [15, 42]. Несмотря на то что в отдельных работах авторы сообщают о положительном эффекте прямой рассылки наборов самозабора женщинам с низким социально-экономическим статусом [43, 44], в других исследованиях применение такого подхода среди иммигрантов не приводило к столь однозначным результатам [45, 46]. По-видимому, степень эффективности программ скрининга РШМ в значительной степени зависит от стратегии приглашения женщин к участию в ней, при этом рассылка комплектов для самозабора материала способствует повышению эффективности этих программ.
В настоящее время имеется значительное число данных о том, что самостоятельный забор материала для анализа на ВПЧ-ВКР может выступать в качестве альтернативного метода скрининга РШМ, что позволит значительно повысить охват населения, участвующего в подобных программах [2, 7, 27, 34]. В целом важность внедрения в практику метода самозабора становится все более очевидной; исследователи отмечают необходимость его использования в рамках программ целенаправленного скрининга РШМ, а также в тех регионах, где такой скрининг регулярно не проводится.
По данным ряда авторов, приоритетным направлением совершенствования методов, применяемых при исследовании материала, полученного с помощью самозабора цервико-вагинального отделяемого, является определение адекватных молекулярных тестов, на основании результатов которых могут производиться отбор и дальнейшее обследование женщин, позитивных по ВПЧ-ВКР. Именно использование молекулярных, но не морфологических методов диагностики позволит оптимизировать скрининг и эффективно выделять группы женщин, в отношении которых определяется необходимость дополнительных посещений медицинского учреждения, к которым относятся положительные результаты анализа на ВПЧ-ВКР материала, который был получен с помощью метода самозабора. При этом аликвоты этого материала, отобранные при обследовании женщин, положительных по ВПЧ-ВКР, могут быть протестированы с помощью таких методов, как метилирование определенных вирусных или человеческих генов либо микро-РНК-профилей, которые ассоциированы с прогрессированием папилломавирусной инфекции и неопластической трансформацией [31, 47].
Исследователи сходятся во мнении о необходимости проведения дальнейших исследований по совершенствованию технических вопросов и оценке клинико-экономической составляющей использования данного метода и в клиническом, и в эпидемиологическом аспекте. Безусловно, что реализация таких подходов, вне всякого сомнения, будет способствовать решению важнейших на сегодняшний день проблем недостаточного охвата и низкой специфичности скрининга РШМ и, наконец, отсутствия его организации.
Заключение
Таким образом, очевидна актуальность развития новых подходов к скринингу с применением устройств самозабора материала, которые являются экономически доступными, легко могут быть отправлены по почте обследуемым женщинам, приемлемы и удобны в использовании, технически надежны и совместимы с используемыми методами обнаружения ВПЧ-ВКР.
