Гиперплазия эндометрия (ГЭ) – давно известная проблема в гинекологии. Несмотря на большое
число исследований, посвященных изучению этиологии и патогенеза заболевания, механизмы формирования патологического процесса в эндометрии до конца не ясны, поэтому подходы к ведению больных не однозначны и не стандартизированы.
ГЭ – не только одна из основных причин маточных кровотечений и ановуляторного бесплодия,
но и важнейший фактор риска развития рака эндометрия (РЭ). Существенно, что диагноз
«гиперплазия эндометрия» является морфологическим и ставится на основании гистологического
исследования эндометрия.
Морфологические признаки ГЭ достаточно многообразны, поэтому, видимо, и нет единого определения данного патологического состояния. ГЭ чаще трактуется как нефизиологическая пролиферация желез эндометрия различной формы и размеров, сопровождающаяся увеличением
железисто-стромального соотношения более 1 [1]. Последний считается признанным диагностичес‑
ким критерием ГЭ.
До настоящего времени нет оптимальной классификационной системы, обеспечивающей достаточную точность диагностики различных форм гиперплазии. В клинической практике обычно используют классификацию ВОЗ 1994 г., попытки пересмотра которой предпринимались в 2003 г. Эта классификация основана на прогностической классификационной модели R.J. Kurman
и H.J. Noris, учитывает степень выраженности нарушений в железисто-стромальном компоненте
эндометрия и клеточного атипизма. ГЭ подразделяют на неатипическую и атипическую, в каждой
из этих групп выделяют простую и комплексную формы, исходя из степени выраженности
нарушений архитектоники эндометрия (наличия скученности, ветвления, почкования желез,
структур «железа в железе») и железисто-стромального соотношения [2]. Простая атипическая
ГЭ (ПАГЭ) встречается довольно редко, поэтому обычно используется общий термин атипическая
ГЭ (АГЭ) [3]. Клеточную атипию принято считать основным фактором риска РЭ. Понятно, что от
этого зависит выбор тактики ведения больных.
Существенно, что классификация ВОЗ имеет ряд недостатков. Основной – отсутствие объективных
количественных критериев изменения архитектоники эндометрия и ядерной атипии, что приводит к трудностям диагностики и неоднозначности гистологических заключений. Неоднократно
проводилось тестирование воспроизводимости классификации ВОЗ, выявлено частое несовпадение гистологических диагнозов при оценке одних и тех же образцов эндометрия тремя и более
патологами экспертного класса. При простой ГЭ (ПГЭ) диагнозы совпадали приблизительно в 60%
наблюдений, а при АГЭ – в 40% [4, 5].
В связи с недостаточной информативностью диагностических критериев классификации ВОЗ
в 1999 г. Endometrial Collaborative Group была предпринята оригинальная попытка иначе классифицировать ГЭ. Была предложена альтернативная классификация ЭИН, основанная на гистологических, цитологических, морфометрических и молекулярно-генетических критериях. Она не
предполагает деления на ПГЭ и комплексную ГЭ (КГЭ). Авторы считают главным выделить доброкачественную ГЭ с поликлональными изменениями и эндометриальную интраэпителиальную неоплазию (ЭИН) – предраковое поражение эндометрия. С их точки зрения, оно возникает в результате клональной экспансии генетически измененных клеток (клональный предшественник РЭ). Диагностическими критериями ЭИН являются моноклональный рост эндометрия, очаг поражения более 1 мм или более десяти желез, удельная доля стромы менее 55% и выраженные цитологические изменения. РЭ и другая доброкачественная патология со схожими характеристиками исключаются [6, 7]. Оказалось, что патологические изменения эндометрия с морфометрическими характеристиками ЭИН могут присутствовать не только при АГЭ, классифицированной по ВОЗ, но и при ПГЭ и КГЭ [8]. Классификация ЭИН более объективна и точна по сравнению с классификацией ВОЗ [5]. Однако широкое ее применение в клинической практике ограничено сложностью диагностики ЭИН ввиду недостаточного внедрения современных технологий [9].
Частота ГЭ связана с ее гистологическим типом, клинической манифестацией и возрастом женщины. В 2009 г. опубликованы результаты первого популяционного исследования повозрастной частоты различных типов ГЭ (63 688 образцов эндометрия). Обобщенная частота ГЭ составила 133 случая на 100 000 женщин-лет: максимум (386 на 100 000 женщин-лет) – в возрасте 50–54 лет, минимум (6 на 100 000 женщин-лет) – в возрасте до 30 лет. Частота ПГЭ составила 58 на 100 000 женщин-лет, КГЭ – 63 на 100 000 женщин-лет, АГЭ – 17 на 100 000 женщин-лет [10]. При обследовании 3006 женщин с маточными кровотечениями в пременопаузе ПГЭ выявлена у 1,9%, КГЭ – у 0,5%, АГЭ – у 1% и РЭ – у 0,7%. Авторы отмечают, что частота выявления АГЭ и РЭ достоверно выше в возрастной группе от 45 до 50 лет. [11] При отсутствии клинических проявлений в постменопаузе частота ГЭ без атипии –
4,9%, АГЭ – 0,54% [12], при наличии маточных кровотечений распространенность АГЭ составляет
1,8%, РЭ – 5,5% [13] Обращают внимание данные литературы о том, что при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) частота ГЭ достигает 21,3% (ПГЭ – 12,8%, КГЭ – 5,1%, АГЭ – 3,4%) [14]. Однако результаты исследования 2012 г., проведенного в Дании, указывают на отсутствие различий в распространенности ГЭ и РЭ в общей популяции и среди женщин с СПКЯ или гиперандрогенией [15]. Авторы делают предположение, что это может быть связано с приемом комбинированных оральных контрацептивов, которые являются первой линией терапии СПКЯ.
Доказано, что различные типы ГЭ имеют разные риски злокачественной трансформации эндометрия. В классической работе R.J. Kurman и соавт. (1985) приводят данные о том, что РЭ на фоне ГЭ без атипии развивается в 3% случаев, на фоне АГЭ – в 29% [16]. Анализ результатов исследований за последние десять лет дает основания немного пересмотреть указанные ориентиры. При ПГЭ и КГЭ определен низкий риск РЭ, при АГЭ частота малигнизации возрастает в 10 раз и более, достигая 50% [17, 18]. Схожая закономерность прослежена на ретроспективно полученных данных (до 34 лет): при ПГЭ и КГЭ риск РЭ удваивается (при ПГЭ – ОР 2.0, 95% ДИ: 0.9-4.5, при КГЭ – ОР 2.8, 95% ДИ: 1.0–7.0), при АГЭ – возрастает почти в 15 раз (ОР 14.2, 95% ДИ: 5.3–38.0) [19]. Понятно, что АГЭ может рассматриваться как предраковое состояние эндометрия. Как упоминалось, риск развития РЭ на фоне ГЭ определяется не только ее типом, но и возрастом женщины, об этом свидетельствуют данные одного из глобальных исследований 2010 г. Ретроспективный анализ гистологических исследований эндометрия 3006 женщин с маточными кровотечениями показал, что в возрасте старше 45 лет риск развития АГЭ и РЭ
увеличивается приблизительно в 4 раза по сравнению с женщинами до 45 лет. Частота развития
ПГЭ и КГЭ различалась не столь существенно – в 1,5 раза [11]. В результате 20-летнего наблюдения
7947 женщин установлено прогрессирующее увеличение риска РЭ с течением времени. При АГЭ
риск РЭ через 10 лет составил 12%, через 20 лет – 27%, то есть РЭ развился у каждой 3–4-й женщины, а при ПГЭ и КГЭ – лишь у каждой 20-й [20]. Это указывает на кумулятивность фактора риска
малигнизации эндометрия.
ГЭ традиционно связывают с избыточным воздействием эндогенных и экзогенных эстрогенов.
Эстроген-опосредованная стимуляция клеточного роста во многом зависит от активности ферментных систем биосинтеза эстрогенов: снижения сульфатрансферазной и повышения сульфатазной и
ароматазной активности. Гиперэстрогения может оказывать действие на экспрессию генов, приводя
к изменению регуляции клеточных сигналов и развитию ГЭ. Действие эстрогенов модулируется эстрогеновыми рецепторами (ЭР) α и ß. Их экспрессия регулируется разными генами, на это указывает хромосомная локализация последних [21]. ЭР-α отличаются высокой аффинностью в отношении
17ß-эстрадиола по сравнению с ЭР-ß. В настоящее время выявлена зависимость между активностью
метаболитов эстрогенов и развитием опухолей в эстроген-зависимых тканях. В развитии ГЭ, вероятно, играют роль и другие факторы: возрастание активности факторов роста с митогенным и ангиогенным влиянием, цитокинов, циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), простагландинов, а также дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза [22–25].
Связь большинства факторов риска с развитием ГЭ основана не только на избыточном воздействии эстрогенов, но и на дефиците прогестерона. Это прослеживается на взаимосвязи применения заместительной гормонотерапии эстрогенами с развитием ГЭ и РЭ. В рандомизированном
плацебо-контролируемом исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention, 1995) получены следующие данные: на фоне монотерапии эстрогенами частота развития ПГЭ составила 27,7% (0,8% на плацебо), КГЭ – 22,7%, АГЭ – 11,8%. Дополнительное назначение прогестагенов
в циклическом или непрерывном режиме оказывает защитный эффект на эндометрий, нивелируя
риск развития ГЭ [26].
Известными факторами риска ГЭ и РЭ являются избыточная масса тела и ожирение. Их влияние,
видимо, опосредуется повышенным синтезом эстрогенов в жировой ткани или возрастанием
их биологической активности (снижение синтеза глобулина, связывающего половые стероиды) [27].
Результаты исследования «случай-контроль» показали: при ИМТ 30–39 кг/м2 риск возникновения КГЭ возрастает в 3,7 раза, АГЭ – в 4,6 раза, при ИМТ ≥ 40 кг/м2 – соответственно в 13 и в 23 раза [28].
Более ста лет известно о связи между сахарным диабетом (СД) и раком [29]. По данным мета-анализов последних лет, СД 2 типа может увеличивать риск развития РЭ приблизительно в два раза [30, 31]. Полагают, что это связано с инсулинорезистентностью (ИР) и гиперинсулинемией (ГИ). Это воздействие может быть как прямым, так и опосредованным. Механизм реализуется за счет увеличения инсулиноподобного фактора роста и его стимулирующего действия на клеточную пролиферацию [29]. ИР и ГИ, наряду с хронической ановуляцией, рассматриваются в качестве патофизиологических механизмов ГЭ при СПКЯ. Это доказано рядом известных исследований, указывающих на возрастание риска ГЭ в 3–5 раз [32, 33]. К числу независимых факторов риска ГЭ и РЭ относят отсутствие родов в анамнезе и бесплодие (ОШ – 2,8, 95% ДИ, 1,1–7,2 и 3,6, 95% ДИ, 1,3–9,9 соответственно) [34]. Замечено, что риск развития ГЭ возрастает на фоне адьювантной терапии рака молочной железы тамоксифеном – селективным модулятором ЭР [35]. Тамоксифен действует как антагонист ЭР на ткань молочной железы и как агонист на эндометрий. Другой представитель этой группы лекарственных препаратов – ралоксифен, являясь антагонистом ЭР в молочных железах и в эндометрии, не увеличивает риск возникновения РЭ. Это подтверждают данные о низкой частоте возникновения ГЭ и РЭ на фоне приема ралоксифена (ГЭ – ОР 0.19, 95% ДИ: 0.12–0.29 и РЭ – ОР 0.55, 95% ДИ: 0.36–0.83) [35]. Важность генетической составляющей патогенеза как ГЭ, так и РЭ уже стала очевидной. По
мере увеличения тяжести патологического процесса в эндометрии возрастает частота мутаций
тумор-супресорного гена PTEN (phosphatase and tensin homolog), онкогена K-ras (Kirsten ras oncogene)
и многофункционального белка b-катенина [36–39]. Обнаружены дефекты генов системы репарации ДНК (hMLHl и hMSH2) [39, 40].
В настоящее время идет интенсивный поиск молекулярно-генетических предикторов формирования ГЭ и ее прогрессии в РЭ. Группа исследователей США провела оценку 61 молекулярно-генетического маркера, прогностически значимыми оказались следующие три: потеря экспрессии PTEN, мутации гена репарации MSH1, соотношение ингибитора и индуктора апоптоза BCL2/BAX [39]. В 2011 г. были опубликованы схожие результаты (307 женщин с различными типами ГЭ) [25]. Оценена прогностическая значимость морфометрического показателя (D-score) и 16 молекулярно-генетических маркеров, определены 3 потенциальных предиктора прогрессии ГЭ в РЭ: D-показатель <1, снижение экспрессии ЦОГ-2 и увеличение экспрессии р16. В то же время авторы другого обзора делают заключение, что молекулярно-генетические маркеры РЭ (MSI, MSH1, KRAS, b-катенина и др.) не могут служить надежными предикторами ГЭ. Возлагаются надежды на классификацию ЭИН [41].
ГЭ манифестируется, как правило, маточным кровотечением, возникающим после задержки менструации, реже кровотечением на фоне регулярного ритма менструации и только в 6–10%
случаев протекает бессимптомно, диагностируется на основании результатов ультразвукового
исследования [42]. В репродуктивном возрасте эхографические критерии ГЭ четко не обозначены. Согласно рекомендациям American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), в постменопаузе толщина эндометрия должна быть не более 4 мм. В таких случаях риск малигнизации не превышает 1% [43]. Предлагается следующий алгоритм, на который мы полностью полагаться пока не можем, хотя было бы несправедливо его не рассмотреть. При маточном кровотечении в постменопаузе в случае малого количества биопсийного материала и толщине эндометрия менее 4 мм дополнительные диагностические исследования нецелесообразны. При толщине более 4 мм рекомендуется гистероскопия и кюретаж эндометрия [44]. Показанием к их проведению является также обнаружение атипических клеток железистого эпителия в мазке по Папаниколау, которое ассоциируется с риском ГЭ (1,5%) и РЭ (3,0%) [45].
Точность морфологической диагностики зависит не только от типа ГЭ и квалификации патолога, но и от метода забора биологического материала [46]. Результаты сравнительной оценки ткани эндометрия, полученной путем Пайпель-биопсии и кюретажа, показали схожую чувствительность
методов: биопсия – 76%, кюретаж – 86% [47]. Однако ряд других авторов указывает на большую информативность гистероскопии с кюретажем эндометрия и прицельной биопсии, чем аспирационной Пайпель-биопсии, производимой без визуализации [48]. Это особенно важно при диагностике очаговых изменений эндометрия, к числу которых относят не только полипы, но и АГЭ и РЭ, которые нередко выявляются в виде очаговых поражений. Это диктует необходимость прицельного взятия образца эндометрия под контролем гистероскопии [49].
Следует добавить, что АГЭ не всегда является автономной патологией, в 25–46% она может сосуществовать с РЭ [49, 50]. E.J. Robbe и соавт. провели иммуногистохимическое исследование 9 маркеров (MIB-1, β-catenin, E-cadherin, p53, PTEN, CD44, HER2-neu, survivin, COX-2, tenascin, bcl-2) с целью оценки предикции сопутствующего РЭ при АГЭ. Прогностически значимыми оказались три показателя: уровни экспрессии PTEN, Ki-67 и p53 [51]. Многочисленные наблюдательные исследования
показали, что проведение гистероскопии при РЭ связано с риском диссеминирования раковых клеток через фаллопиевы трубы в брюшную полость. Однако пока не ясно, коррелирует ли это с ухудшением прогноза заболевания [52].
Клиническое течение ГЭ вариабельно: от спонтанного регресса до прогрессирования в РЭ.
Поскольку молекулярно-генетические маркеры, позволяющие прогнозировать дальнейшее развитие заболевания, пока не определены, большинство авторов придерживаются точки зрения о необходимости проведения гормонотерапии [53, 54]. С этой позицией можно согласиться. Хотя без
знания точных механизмов развития процесса и его генетической составляющей очевидно, что
пока невозможно предложить патогенетические подходы к терапии. До настоящего времени
международные рекомендации по лечению ГЭ не разработаны, а подбор гормонотерапии определяется морфологическим типом ГЭ, возрастом женщины и желанием сохранить репродуктивную
функцию. В клинической практике для лечения ГЭ применяются лекарственные средства разного
механизма действия: прогестагены, КОК, антигонадотропины, аГнРГ. Согласно литературным
сведениям, при ПГЭ и КГЭ лечебный эффект аГнРГ может достигать 85–100% [55, 56]. Однако
высокая стоимость и невозможность длительного использования лекарственных препаратов
этой группы из-за риска развития остеопороза ограничивают их клиническое применение [57].
Становится понятно, почему в настоящее время в зарубежной литературе практически отсутствуют
научные публикации на эту тему. В начале 2000-х годов появились немногочисленные исследования
эффективности ингибиторов ароматазы (ИА) при ГЭ [58, 59]. Этот лечебный подход основан на данных о повышении ароматазной активности и локальной экспрессии эстрогенов в гиперплазированном эндометрии. Эффективность терапии ИА составляет 80–100%, это сопоставимо с другими видами гормонального воздействия [59, 60]. К сожалению, эта группа лекарственных средств
не обладает селективным воздействием на эндометрий, стоимость лечения столь же высока, как и
аГнРГ. В настоящее время терапия прогестагенами рассматривается как наиболее признанный метод
лечения ГЭ. Механизмы действия прогестагенов на эндометрий многообразны, их эффект реален,
до конца не ясен и продолжает изучаться [61]. Прогестагены оказывают антипролиферативный эффект на эндометрий за счет снижения экспрессии ЭР, влияния на ферментные системы, участвующие в конверсии более активных эстрогенов в менее активные. Действие прогестагенов может опосредоваться также за счет уменьшения экспрессии прогестероновых рецепторов (ПР). Известны две изоформы рецепторов прогестерона – А и В, с разной функциональной активностью. ПР-В опосредуют антипролиферативный эффект, ПР-А его супрессируют. От соотношения рецепторов
во многом зависит прогестероновое воздействие, в том числе и на эндометрий. S. Davies. и соавт.
опубликовали результаты своих исследований об ингибирующем воздействии прогестагенов на ядерный фактор (NFkappa B). По мнению авторов, это один из возможных механизмов реализации
лечебного эффекта прогестагенов при ГЭ и РЭ [62]. Есть данные о том, что применение прогестагенов повышает уровень экспрессии PTEN [63].
С 1971 г. для лечения ГЭ применяются такие прогестагены, как медроксипрогестерон ацетат (МПА) и мегестрол ацетат [64]. В настоящее время они широко используются для лечения ГЭ и начальных стадий РЭ у молодых женщин с нереализованной репродуктивной функцией. Эффективность циклического приема МПА составляет 60–70%, непрерывного – приближается к 100% [65, 66]. Однако приходится констатировать, что в нашей стране эти виды прогестагенов малодоступны. Прогестагены используются не только перорально и внутимышечно, но и вагинально в виде микронизированного прогестерона. Исследования лечебного эффекта этого прогестагена при ГЭ более чем малочисленны, поэтому судить о его эффективности затруднительно [67]. В 2012 г. опубликована статья, в которой прогестаген 4-го поколения – диеногест (ДНГ) рассматривается в качестве перспективной терапии не
только ГЭ, но и РЭ. В экспериментальных исследованиях показано, что ДНГ может оказывать действие на клетки эндометрия, резистентные к МПА. В отличие от МПА, ДНГ снижает пролиферацию в клетках эндометрия как при наличии ПР, так и при их отсутствии, действуя через ЭР [68]. Научные публикации по клиническому применению ДНГ для лечения ГЭ и начальных стадий РЭ у молодых женщин пока не появились.
Высокая вероятность возникновения неблагоприятных метаболических нарушений ограничивает длительное системное использование прогестагенов. Это стало основанием для их локального
применения. Внутриматочное воздействие левоноргестрела (ЛНГ-ВМС) за счет высокой концентрации лекарственного препарата в эндометрии обеспечивает блокаду ЭР и ПР, снижает клеточную пролиферацию, приводит к атрофии железистого эпителия и децидуальной реакции стромы
[65, 66]. В настоящее время ЛНГ-ВМС широко используется для лечения различных форм ГЭ и имеет преимущество перед системным назначением прогестагенов. Результаты мета-анализа 24 исследований показали высокую эффективность ЛНГ-ВМС и пероральных прогестагенов при ПГЭ, соответственно 96 и 89%. При КГЭ и АГЭ более эффективна ЛНГ-ВМС: частота регресса ГЭ составила 92 и 90%, после пероральных прогестагенов – 66 и 69% [69].
В 2011 г. в Великобритании был проведен опрос гинекологов относительно тактики ведения больных с КГЭ и АГЭ. Для лечения КГЭ 52,1% врачей используют ЛНГ-ВМС, 33,2% отдают предпочтение различным видам оральных прогестагенов. Частота применения аГнРГ составила лишь 0,3%. По результатам опроса, КОК и ИА для лечения КГЭ и АГЭ не применяются [70].
Важно отметить, что высокая эффективность использования различных видов гормонотерапии в виде гистологической регрессии ГЭ еще не гарантирует длительной ремиссии или выздоровления. По обобщенным литературным данным, частота рецидивов ГЭ в течение первых 2 лет после окончания терапии составляет приблизительно 20%, через 5 лет может достичь 40%. И это не зависит от вида ранее использованного лекарственного средства [57, 65]. В связи с этим представляется актуальным вопрос разработки долгосрочной программы ведения больных с ГЭ. В настоящее время модификация образа жизни, повышение физической активности и низкокалорийная диета рассматриваются в качестве важных составляющих программы канцеропревенции [71]. Продолжаются исследования по изучению эффективности метформина и его влияния на снижение риска развития ГЭ и РЭ [72]. В качестве долгосрочной терапии можно рассматривать современные КОК, их применение уменьшает риск РЭ приблизительно на 50% [73].
Таким образом, в последние годы наблюдается определенный прогресс в изучении факторов
риска, механизмов формирования ГЭ и предикции возникновения РЭ. Получены убедительные
доказательства эффективности различных методов медикаментозной терапии, воздействие которых, к сожалению, часто носит временный характер. Перспективы развития проблемы видятся в
дальнейшем изучении молекулярно-генетических основ происхождения ГЭ, познание которых позволит совершенствовать систему диагностических и лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение маточных кровотечений, сохранение репродуктивного здоровья женщин и канцеропревенцию.
