По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время вирусом папилломы человека (ВПЧ) инфицировано не менее 630 млн. населения [1]. ВПЧ выявляется в 99,7% случаев рака шейки матки (РШМ) и относится к основному этиологическому фактору развития этого заболевания [2].
В мировом масштабе РШМ относится ко второму по частоте онкологическому заболеванию органов репродуктивной системы [3]. Ежегодно около 250 тыс. случаев РШМ приводят к летальному исходу.
Профилактика рака шейки матки
В 2016 году экспертами ВОЗ принята Глобальная стратегия по ликвидации инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) в мире, общей целью которой является положить конец эпидемиям ИППП, представляющих серьезную угрозу здоровью населения. Выделено три инфекции в качестве приоритетных направлений для стратегической работы: Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum и вирус папилломы человека [4].
Современные подходы к профилактике РШМ основаны на стратегиях первичной профилактики (неспецифическая – выявление и устранение факторов риска; специфическая – вакцинация от ВПЧ) и вторичной профилактики (выявление и лечение предраковых заболеваний и РШМ на ранних стадиях, что достигается путем скрининга, охватывающего не менее 80% популяции). Выделяют также меры третичной профилактики (лечение РШМ и паллиативная помощь) [5].
Организованный скрининг, основанный на государственных программах, позволяет снизить смертность от РШМ на 70% [6]. В настоящее время государственных программ скрининга РШМ в России нет. Приказами Минздрава РФ регламентированы лишь общие положения о целесообразности ежегодных профилактических осмотров женщин, начиная с 18 лет и старше, с цитологическим исследованием мазков с экто- и эндоцервикса. Фактически в России проводится «оппортунистический скрининг», в котором участвует не более 30% женского населения, а межскрининговый интервал варьирует от 1 до 5 лет [7], и поэтому для снижения РШМ и летальности от него является неэффективным. Очевидна настоятельная необходимость изменения стратегии в сторону интеграции региональных противораковых программ, разработанных на основе современных представлений о канцерогенезе, факторах риска, методах диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ.
Сравнение цитологического исследования и ВПЧ-теста
В связи с недостатками цитологического скрининга (низкая чувствительность; некачественный забор материала – 70–90% и ошибочная интерпретация цитологических данных – 10–30%, что приводит к ложноотрицательным результатам – 30% случаев РШМ развивается у женщин, которые регулярно проходили цитологический скрининг) в настоящее время ведущими профессиональными сообществами рекомендуется проводить скрининг с использованием ВПЧ-тестов [5, 6, 8].
ВПЧ-тест по сравнению с цитологией имеет бóльшую чувствительность (94,6–97,3% против 55–74%) и очень высокую прогностическую ценность отрицательного результата, близкую к 100%, что позволяет выявлять значительно больше предраковых поражений по сравнению только с цитологическим скринингом и увеличить межскрининговый интервал до 5 лет [9].
Показаниями для исследования на ДНК ВПЧ являются: первый этап скрининга перед цитологическим исследованием (1 раз в 5 лет в период от 26 до 65 лет); первичный скрининг совместно с цитологией («co-testing») у женщин старше 30 лет; хроническая генитальная инфекция (цервицит, бактериальный вагиноз, ИППП); диагностика CIN (при любых образованиях на шейке матки и патологии наружных половых органов); определение тактики лечения у пациенток с мазками типа ASCUS; разрешение дискордантных результатов цитологии и гистологии; мониторинг больных после лечения CIN II+.
Положительный ВПЧ-тест у женщин моложе 30 лет служит показанием к повторному тестированию через 9–12 месяцев, так как у молодых женщин ВПЧ-инфекция в большинстве случаев носит транзиторный характер.
С медико-экономической точки зрения важным является вопрос – нужно ли определять все типы онкогенных вирусов? В работе О.Ю. Шипулиной было показано, что 16-й и 18-й типы ВПЧ выявляются (суммарно) в 83,7% образцов РШМ и 69,5% – HSIL, другие 10 типов вирусов – в 0–5% и 0–12,2% соответственно [10]. Аналогичные данные были получены и зарубежными исследователями [11]. В работе T.C. Wright с соавт. было показано, что первичный ВПЧ-скрининг с использованием генотипирования только 16/18 и цитологией повышает чувствительность обнаружения CIN III+ на 28% по сравнению с цитологией, которая не обнаружила 50% CIN III+ у женщин 25–29 лет [12]. На основании проведенных исследований сделан вывод о том, что целесообразно проводить генотипирование только двух наиболее часто встречающихся типов ВПЧ – 16 и 18 – а остальные определять в совокупности качественным тестом (cobas HPV Test) [13, 14].
Сравнение ВПЧ Digene-теста и ПЦР ВПЧ-теста
Положительный ВПЧ-тест у женщин старше 30 лет может свидетельствовать о персистенции вируса. ВПЧ Digene-тест используется для выявления клинически значимого уровня инфицирования (вирусной нагрузки), приводящего к развитию неоплазии шейки матки. При позитивном результате указывается клинически значимая концентрация 13 типов ВПЧ ВКР, в копиях ДНК ВПЧ на 1 мл образца. Отрицательный результат теста исключает присутствие CIN II–III. Однако в сравнительном исследовании Digene-тест и ПЦР ВПЧ-тест продемонстрировали равные возможности: положительные прогностические значения для выявления HSIL составили 4,5% (95% ДИ: 3,5–5,5%) и 3,6% (95% ДИ: 2,7–4,5%) соответственно, а отрицательные прогностические значения – 99,6% (95% ДИ: 99,3–99,9%) и 99,3% (95% ДИ: 98,9–99,7%) соответственно [15]. Определение вирусной нагрузки не является «инструментом» выбора терапевтической тактики, и пока рассматривается как предмет интереса научных исследований.
Показания к цитологическому исследованию
Цитологическое исследование мазков необходимо проводить всем женщинам в возрасте 25–65 лет, которым никогда не проводили цитологическое исследование или проводили его более 3 лет назад; женщинам, у которых выявлена патология шейки матки при гинекологическом осмотре; женщинам с кровянистыми выделениями (межменструальными, после половых сношений, в постменопаузе) и в том случае, если последний мазок с шейки матки не соответствовал требованиям или выявил незначительные изменения (через 6–12 мес).
Группы риска
В группу высокого риска малигнизации входят женщины, у которых выявлены атипические изменения клеток и нарушение слоев эпителия. Учитывая длительность времени, в течение которого обычно происходит малигнизация, своевременно проведенные диагностические и лечебные мероприятия позволяют осуществить профилактику РШМ [16].
Система Бетесда широко используется в клинической практике и в России, что в настоящее время регламентируется клиническими рекомендациями РОАГ (2017 г.) [9].
Показания к кольпоскопии и биопсии шейки матки
При наличии атипических клеток при цитологическом мазке, показана кольпоскопия и биопсия шейки матки с гистологическим исследованием. Однако кольпоскопия не является методом скрининга и количество пациентов, которым выполняется этот вид исследования должно быть ограничено [14].
Показаниями для проведения кольпоскопии являются: аномальные результаты цитологического исследования; наличие подозрительных визуальных аномалий; выявление ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) (особенно ВПЧ 16-го типа, даже при отсутствии цитологических изменений) [8].
Задачи кольпоскопии: оценка эпителия шейки матки и влагалища; выявление очага поражения; дифференцировка доброкачественных изменений от подозрительных; выполнение прицельной биопсии.
Биопсия проводится из участков экзоцервикса (и других локусов) с наиболее измененным эпителием под контролем кольпоскопа с целью уточнения морфологических критериев поражения [17]. Показания для выполнения биопсии: выраженные аномальные кольпоскопические картины; аномальные картины при положительном ВПЧ-тесте на типы ВПЧ ВКР; аномальная цитограмма, расхождение результатов цитологии и кольпоскопии. Биопсия, проведенная без контроля кольпоскопии, в 25% случаев не позволяет обнаружить внутриэпителиалльные поражения [17].
Тип ЗТ определяет выбор метода биопсии: при типе 1 проводится прицельная биопсия, типе 2 и 3 – петлевая электроэксцизия (в сочетании с кюретажем цервикального канала при типе 3) [18]. Важно, чтобы в материале присутствовали ткани, как переходного эпителия, так и прилежащей здоровой ткани. Материал после биопсии должен быть достаточного размера (не менее 3 мм), удовлетворительного качества, без следов ожога.
Характеристика эпителиального пласта по строению и объему атипичных клеток по отношению к базальной мембране дает основание поставить гистологический диагноз. При CIN I менее половины эпителиального пласта занята незрелыми клетками с атипией, CIN II – почти половина, CIN III – практически весь эпителиальный пласт занят незрелыми клетками с атипией, при этом на соседних участках дифференцировка эпителия сохраняется (классификация CIN используется только для гистологических диагнозов) [19].
Тактика ведения пациентов с ASCUS
Тактику ведения пациентов определяет: тип ЗТ, ее размеры, характер поражения, наличие или отсутствие рецидивов.
Недостаточно четко определены в настоящий момент критерии выбора тактики ведения женщин с ASCUS. Допустимо повторное цитологическое исследование через 1 год. Однако необходимо учитывать результаты исследований, которые показывают, что 20% женщин с ASCUS имеют дисплазию после более тщательного обследования. Поэтому предпочтительнее провести ВПЧ-тест и при положительном результате придерживаться алгоритма ведения женщин старше 25 лет.
Тактика ведения пациентов с LSIL
При LSIL может быть выбрана наблюдательная тактика с повторным цитологическим тестом через 6–12 мес поскольку в течение 2 лет у 60% пациентов наблюдается регресс. Более активная тактика, требующая лечения, должна быть выбрана, если имеется большая ЗТ, неудовлетворительный тип ЗТ, персистенция LSIL более 18 мес, у женщин старше 35 лет или при невозможности наблюдения.
Электрохирургические методы лечения
Электрохирургические методы лечения включают деструкцию очагов (аргоноплазменная коагуляция, криодеструкция, лазерная вапоризация) и эксцизионные методы (петлевая – loop electrosurgical excision procedure, LEEP, или large loop excision of the transformation zone, и высокочастотная конизация – с помощью аппаратов радиоволновой хирургии АХВЧ).
Показания и условия для аблации: небольшая ЗТ с аномальным эпителием на экзоцервиксе при удовлетворительной кольпоскопии (ЗТ полностью визуализируется); отсутствие позитивных данных цитологии из цервикального канала (нет данных о железистой патологии и инвазии); нет расхождения данных цитологии и гистологии (множественная точечная биопсия); возраст – моложе 30 лет; планирование беременности [19].
Показания для петлевой эксцизии/конизации: неадекватная кольпоскопическая картина (ЗТ типа 3); крупные поражения; возраст старше 35 лет; расхождение данных цитологии и гистологии [19].
При выборе тактики лечения пациенток с HSIL следует учитывать, что выжидательная тактика приемлема только для беременных женщин и очень молодых пациенток с HSIL (CIN II) при небольшом поражении.
Поскольку нет доказанных приоритетных консервативных методов лечения HSIL, петлевая эксцизия является предпочтительной ввиду возможности наилучшей гистологической оценки (радиоволновая петлевая эксцизия или конизация). Следует удалять очаг одним образцом (при невозможности из-за наличия обширного поражения – в несколько пассов) [19].
Гистологическое заключение должно содержать информацию о размере образца и статусе его краев. Для визуализации границ патологически измененной зоны используют пробу Шиллера. Наличие атипических клеток в краях удаленного образца свидетельствует о высоком риске рецидива, но не является поводом для повторной эксцизии, если зона трансформации полностью визуализируется, нет признаков железистой патологии, нет признаков инвазии, и возраст женщины составляет менее 50 лет [20].
Эффективность хирургических методов лечения поражения шейки матки составляет 86–97% [16]. Оценка эффективности лечения проводится через 6 и 12 месяцев на основании цитологического исследования, ВПЧ-теста и кольпоскопии. Два последовательных отрицательных комбинированных теста указывают на отсутствие поражения [9, 16].
Медикаментозное лечение
Комплексное лечение предусматривает как воздействие на патологически измененные ткани, так и неспецифическую противовирусную и иммуномодулирующую терапию [21, 22], что может увеличить эффективность лечения и сократить частоту рецидивов [23].
Российские клинические рекомендации РОАГ (2017) содержат информацию о том, что лечение иммуномодуляторами продуктивного компонента ВПЧ-инфекции, инициирующей и поддерживающей прогрессию HSIL до инвазивного рака, патогенетически оправдано лишь в дополнение к эксцизии. Показан ряд положительных результатов в отношении инозин пранобекса, интерферонов и некоторых других препаратов в исследованиях с уровнем доказательности 2–4 [9].
Препарат инозин пранобекс (изопринозин), обладающий иммуностимулирующей активностью и противовирусным действием, применяется во многих странах Европейского Союза для лечения иммунодефицитных заболеваний и вирусных инфекций. Помимо ПВИ, он показал эффективность в лечении герпесвирусных инфекций, эпидемического паротита, кори, подострого склерозирующего панэнцефалита, вирусных гепатитов В и С [24]. В отличие от многих отечественных препаратов своей группы, инозин пранобекс включен в Европейское руководство по лечению бородавок и кондилом [25].
Инозин пранобекс восстанавливает функции лимфоцитов, оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию IgG, интерферона гамма, интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов – ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [26, 27]. Помимо иммунотропного, изопринозин обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК [26]. Таким образом, изопринозин прямо и косвенно подавляет репликацию ВПЧ и образование вирусных белков. Эти эффекты изменяют механизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препятствуя переходу вируса в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию инфекции.
В инструкции описаны различные схемы применения изопринозина при ПВИ: При папилломавирусной инфекции взрослым препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в день (6 г в сутки) в течение 14–28 дней в виде монотерапии. При рецидивирующих остроконечных кондиломах взрослым препарат назначают по 2 таблетки 3 раза либо в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением в течение 14–28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц. При дисплазии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 2–3 аналогичных курса с интервалом в 10–14 дней.
Инозин пранобекс относится к одному из наиболее хорошо изученных иммуностимуляторов как за рубежом, так и в России. В 2009 г. был опубликован систематический обзор литературы и МЕТА-анализ применения инозина пранобекса, выполненный М.Ю. Елисеевой и О.А. Мынбаевым [28], в который вошли и результаты программы «Астра» – общероссийской многоцентровой программы мониторинга результатов применения изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в условиях обычной медицинской практики с участием 6191 пациентов. Результаты данного анализа свидетельствуют о том, что степень эффективности плацебо составляет 27,9% (95% ДИ: 16,3–39,4), традиционных методов лечения – 59,1% (95% ДИ: 57,0–61,0), инозина пранобекса в монорежиме – 63,5% (95% ДИ: 57,0–0,0) и 90,7% (95% ДИ: 86,9–94,5) – при комбинированном применении.
Наиболее крупное исследование выполнено в 2012 году – сравнительный анализ результатов лечения 5650 больных с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, представленных 352 врачами из 33 городов РФ, по стандартизированной балльной системе оценки основных клинико-лабораторных параметров до и после применения изопринозина в моно и комбинированном режиме. ВПЧ не было обнаружено у 22,6% нелеченных женщин при повторном анализе спустя 6 месяцев, у 35,5% – после традиционных методов лечения, после применения изопринозина в монорежиме – у 54,8% и при комбинированном – у 84,2% [29].
Количественная оценка отечественных публикаций, включающая все нозологические формы ВПЧ-ассоциированных инфекций, по данным сайта ДВГМУ (http://www.fesmu.ru) продемонстрировала наличие 55 источников, опубликованных за последние 5 лет (2013–2017 гг.).
Изучение возможности элиминации ВПЧ на самых ранних стадиях процесса проведено А.Г. Кедровой с соавт. [30] среди 128 пациенток. Показаны преимущества активной тактики ведения пациенток при выявлении ВПЧ-ассоциированных повреждений эпителия шейки матки неясного генеза или низкой степени (ASCUS, LSIL). Шестимесячное наблюдение за такими женщинами продемонстрировало высокую скорость элиминации вируса после применения инозин пранобекса (93,7% при 28-дневном курсе, 78% – при 14-дневном и лишь 43% – без лечения). В исследовании С.А. Гаспарян с соавт. [31] в поиске оптимизации лечения приняли участие 64 больных, при этом наилучшие результаты достигнуты при применении инозина пранобекс трехкратным курсом. Это объясняется тем, что наиболее опасной с точки зрения прогрессирования дисплазии является персистенция ВПЧ, при которой вирус встраивается в геном эпителиальной клетки. Противовирусное действие при этом должно продолжаться несколько месяцев, чтобы захватить несколько циклов полного обновления эпителия. Именно поэтому для консервативной терапии дисплазий предлагается длительное многокурсовое лечение — два-три 10-дневных курса с интервалом 10–14 дней.
Таким образом, у пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки, например ASCUS, с наличием цитоплазматического эффекта ВПЧ (койлоцитоз), можно применить препарат с двойным противовирусным и иммуностимулирующим действием — инозин пранобекс (изопринозин).
В связи с лучшими результатами при более продолжительном курсе лечения обсуждаются вопросы комплаентности назначенного врачом лечения. На примере проведенного двухэтапного исследования пациентов с ПВИ демонстрируются возможности повышения эффективности проводимой терапии при введении компонента мотивации как стимулятора соблюдения пациентками режима и схемы лечения. Так, в группе пациенток, с которыми была проведена беседа, 100% комплаенс был в 87,4% случаев, а среди тех, с кем такая беседа проведена не была – только 42,8% [32].
По результатам современных исследований, анализ которых был опубликован в 2017 году М.Р. Рахматулиной, установлена высокая эффективность применения инозин пранобекса в лечении папилломавирусной инфекции. Комбинированная терапия оказалась эффективна в 87,5–97%, монотерапия – в 72,4–95%. Доказано улучшение процессов регенерации слизистой оболочки генитального тракта при применении изопринозина после проведения деструктивной терапии, а также повышение частоты элиминации ВПЧ [33]. Многолетний опыт использования инозина пранобекс позволяет охарактеризовать его как средство с высоким профилем безопасности и благоприятным соотношением «польза-риск».
Заключение
Отличительной особенностью инфекции, вызванной ВПЧ, является необходимость использования современных методов скрининга с целью ранней диагностики поражений шейки матки и выбора наиболее оптимального вида лечения в соответствии с новыми подходами. Это может способствовать снижению заболеваемости РШМ.
