The reproductive system of patients who have undergone reconstructive plastic surgery of the uterus

Несмотря на очевидную перспективность реконструктивно-пластических операций на матке, радикальные хирургические вмешательства продолжают превалировать в современном акушерстве и гинекологии. Радикальные операции сопровождаются значительным травматизмом тканей, нередким возникновением интраоперационного кровотечения, развитием спаечного процесса в брюшной полости [1, 2], что снижает фертильные возможности пациенток [3].

Большинство исследователей считает, что необходимо по возможности стремиться сохранить матку для реализации репродуктивной функции и поддержания единого гомеостаза женского организма [4]. Однако в реальной практике консервативно-пластические операции на матке выполняются довольно редко (не более чем в 10–12% наблюдений) [5]. Это связано с онкологической настороженностью, технической сложностью подобных операций, требующих высокой профессиональной хирургической подготовки оперирующего врача, возможностью возникновения рецидивов, высокой частотой послеоперационных осложнений [6].

Тем не менее, органосохраняющее направление в акушерстве и гинекологии, безусловно, имеет широкие перспективы [7]. Поэтому оценка состояния репродуктивной системы пациенток, перенесших реконструктивно-пластические операции на матке, представляет актуальную научную и практическую значимость.

Чаще всего органосохраняющие операции на матке проводят в репродуктивном возрасте. По данным разных авторов репродуктивная функция после проведения реконструктивно-пластических операций на матке восстанавливается у 32–67% пациенток. При этом отмечается четкая корреляция с возрастом: до 30 лет беременность регистрируется в 78% случаев; от 31 до 35лет – в 45%, старше 36 лет – лишь в 6,3% [5].

Успех в реализации фертильности пациенток, перенесших органосохраняющие операции на матке, зависит от многих факторов: полноценности и состоятельности послеоперационного рубца, состояния эндометрия и миометрия, функционального статуса яичников и рецепторного аппарата репродуктивных органов.

Анатомо-функциональное состояние эндометрия и миометрия после перенесенных реконструктивно-пластических операций на матке

Наиболее важным анатомо-функциональным процессом после проведения реконструктивно-пластических операций является формирование состоятельного рубца на матке. В настоящее время рубец на матке имеют 4–8% беременных и рожениц, а каждое третье кесарево сечение является повторным, при этом около 30% пациенток после абдоминального родоразрешения планируют в будущем иметь детей.

К сожалению, лапароскопия не всегда позволяет наложить на матку швы, способные обеспечить формирование полноценного рубца. Некоторые исследователи призывают отказаться от лапароскопического доступа при выполнении миомэктомии больших узлов любой локализации. Даже при хорошем владении лапароскопической техникой добиться должного сопоставления краев раны не всегда удается. Частота разрывов матки во время беременности после миомэктомии достоверно выше, чем при лапаротомном доступе [8].

Для определения состоятельности рубца на матке необходима комплексная оценка анамнеза, особенностей течения и осложнений беременности, зрелости шейки матки, ультразвукового исследования рубца, данных о расположении плаценты. Установлены ультразвуковые критерии состоятельности рубца на матке в отдаленном послеоперационном периоде. К ним относят типичность положения рубца; отсутствие деформаций, «ниш», участков втяжения со стороны серозной оболочки и полости матки; отсутствие истончения миометрия в области нижнего маточного сегмента, а также гематом, соединительнотканных включений, жидкостных структур в области рубца; адекватный кровоток; состояние пузырно-маточной складки, дугласова пространства и параметриев [9, 10].

Морфологические исследования клинических наблюдений неполноценных рубцов (НР) на матке показывают, что основной причиной их развития является преобладание процессов субституции (неполноценной регенерации). Основными гистологическими признаками НР следует считать увеличение доли фиброзной ткани более 10%; наличие очагов дезорганизации соединительной ткани в виде мукоидного, фибриноидного набухания и фибриноидного некроза; некроз лейомиоцитов на границе с рубцом; интрамуральные гематомы, множественные петехиальные кровоизлияния; воспалительную реакцию и снижение ангиогенеза [11].

В настоящее время перспективным дополнением к классическому морфологическому исследованию является иммуногистохимическое исследование рубца на матке с оценкой различных маркеров пролиферации, ангиогенеза и апоптоза.

Состояние рубцовой ткани после перенесенных органосохраняющих операций на матке по данным иммуногистохимического исследования (экспрессия C-KIT, Ki-67, VEGF, BIRC-5, виментина, десмина, фактора Виллебранда, коллагенов I, III и IV типов)

В рубцовой ткани на матке выявляется недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ), характеризующаяся уменьшением содержания отдельных видов коллагена и нарушением их соотношения. Это состояние вызывает снижение механической прочности ткани, что может приводить к нарушению процессов репарации. Поэтому изучение особенностей миометрия, включая его рубцовые изменения, представляет несомненный научно-практический интерес, учитывая в связи с этим возможность развития акушерских и перинатальных осложнений.

В современном представлении о формировании репаративных процессов рассматривается роль мезенхимальных (стволовых) клеток. Доказана их способность трансформироваться в эндотелиальные клетки, а также в миофибробласты, адипоциты, нервные клетки [12]. Перспективным представляется изучение стволового фактора роста – белка C-KIT в рубцовой ткани матки. Имеются сообщения об экспрессии C-KIT в спаечной ткани после миомэктомии [1]. Исследований по изучению уровня C-KIT в рубцовой ткани матки после проведения кесарева сечения и метропластики по поводу placenta accreta нами обнаружено не было.

В качестве маркеров мезодермальных тканей довольно активно рассматриваются белки промежуточных филаментов соединительной ткани – виментин и десмин. Виментин используется в качестве онкомаркера для идентификации мезенхимальных опухолей (колоректального рака, аденокарциномы пищевода и матки, рака желудка [13, 14], молочной железы [15]). Имеются сведения о высокой экспрессии виментина при эндометриозе органов малого таза [16]. Десмин обладает высокой экспрессией в тканях лейомиомы [17], рубцовой ткани матки после миомэктомии; снижение или отсутствие экспрессии имеет место в НР на матке после операции кесарева сечения [18].

Перспективным иммуногистохимическим показателем также считается фактор Виллебранда (vWF) – сложный мультимерный адгезивный гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Фактор Виллебранда является носителем-стабилизатором прокоагулянтного протеина FVIII:C, который является белком адгезии в процессах гемостаза, может связывать коллаген и другие эндотелиальные структуры, опосредует адгезию тромбоцитов к субэндотелию. Повышенные уровни антигена vWF являются индикатором повреждения эндотелия при сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, атеросклерозе, опухолях различной локализации, гестозах [19, 20]. Имеются сообщения о низкой экспрессии фактора Виллебранда в тканях лейомиомы [21].

В настоящее время опубликованы результаты иммуногистохимических исследований рубцовой ткани у пациенток после операции кесарева сечения с использованием моноклональных антител к ядерному белку Р53 — проапоптотическому фактору и ядерному белку Ki-67 – маркеру пролиферативной активности. У пациенток с состоятельным рубцом на матке в ядрах гладкомышечных клеток обнаружена слабая экспрессия Кi-67 (4%) и высокая экспрессия Р53 (20%), что свидетельствует о незначительной пролиферативной активности гладкомышечных клеток, но достаточной интенсивности процессов апоптоза и репарации. У пациенток с НР на матке в ядрах гладкомышечных клеток реакция на Кi-67 и Р53 практически отсутствует (2 и 1% соответственно), что демонстрирует полное отсутствие пролиферативной активности гладкомышечных клеток, а также процессов апоптоза и репарации.

Имеются данные о том, что источником рецидивирования лейомиомы могут быть гладкомышечные клетки, обладающие высокой пролиферативной активностью до 10–15% по Ki-67, замурованные в рубец после предыдущей миомэктомии, в связи с чем поднимается вопрос о возможности возникновения «лейомиомы в рубце» [22, 23].

Известно о существовании двух основных путей образования сосудов: ангиогенез и васкулогенез. Последний имеет место в эмбриогенезе и отвечает в основном за рост сосудов de novo из ангиобластов, в результате чего формируются первичные капиллярные сплетения эмбриона, тогда как ангиогенез – основной механизм роста уже сформированных сосудов. Центральная роль в молекулярной регуляции ангиогенеза принадлежит семейству структурно близких между собой белков – факторов роста эндотелия сосудов (VEGF-vascular endothelial grown factor). В настоящее время доказано снижение ангиогенеза в группе женщин с рубцом на матке. VEGF накапливается в цитоплазме клеток эндотелия сосудов, макрофагов и фибробластических элементов рубца и окружающей ткани. Установлена тенденция к более высокому содержанию фактора роста эндотелия в фибробластических элементах у женщин с развитием воспалительной реакции в рубцовой ткани. Косвенным свидетельством вовлеченности воспалительной реакции может служить практически полное отсутствие признаков воспаления при морфологическом исследовании полноценного рубца. Можно предположить, что недостаточная экспрессия VEGF в ответ на повреждение у женщин с нДСТ приводит к неадекватному воспалительному ответу и недостаточному ангиогенезу с нарушением репарации ткани [24, 25].

Перспективным маркером является ингибитор апоптоза, ген BIRC 5 (survivin), который регулирует деление клеток и стимулирует пролиферативные процессы. В настоящее время повышенная экспрессия BIRC 5 обнаружена в опухолевой ткани при раке шейки матки, в рубцовой ткани матки после проведенной миомэктомии [26]. Однако исследований по изучению уровня данного маркера в рубцовой ткани матки после кесарева сечения и метропластики по поводу placenta accreta нами обнаружено не было.

Высокая частота осложнений в течение беременности и родов при нДСТ сопровождаетcя стромально – паренхиматозными нарушениями и уменьшением васкуляризации вследствие дефекта пространственной организации структурных белков соединительной ткани (коллагена I, III и IV типов, ламинина). В настоящее время активно изучается аккумулированный экстрацеллюлярный протеиновый матрикс и появление интерстициальных коллагенов на репарацию раны и формирование рубца на матке после кеарева сечения [27]. Установлено, что у пациенток с «состоятельным» рубцом на матке преобладает мышечный компонент. Рубцовая ткань представлена плотной волокнистой соединительной тканью с многочисленными сосудами различного типа, выраженной экспрессией коллагена I типа и отсутствием экспрессии коллагена III и IV типов. Среди женщин с неполным разрывом матки морфологический субстрат НР является грубо-волокнистой соединительной тканью с единичными склеротически измененными сосудами, участками отека и кровоизлияний, сниженной экспрессией коллагена I типа, появлением участков экспрессии коллагена III типа в области кровоизлияний и выраженной экспрессией коллагена IV типа в стенке сосудов. Изучение рубцовой ткани матки после лапароскопической миомэктомии показало высокую экспрессию коллагена IV типа в сравнении с низкими показателями данного маркера у пациенток, перенесших миомэктомию лапаротомным доступом [28].

Таким образом, наиболее важным условием формирования состоятельного рубца является активность репарации тканей в области раны на матке, которую возможно оценить с помощью новых иммуногистохимических маркеров.

Функциональное состояние яичников у пациенток после перенесенных реконструктивно-пластических операций на матке

Одним из главных факторов успеха в восстановлении полноценной фертильности среди пациенток, перенесших органосохраняющие операции на матке, является функциональное состояние яичников. В настоящее время проведены исследования по оценке овариального резерва (подсчет антральных фолликулов, исследование сывороточного антимюллерова гормона) у пациенток после лапароскопической миомэктомии в сравнении с пациентками, перенесшими эмболизацию маточных артерий (ЭМА), но имеющиеся в литературе данные неоднозначны и противоречивы. По данным R. Arthur и соавт., через 12 месяцев после операции у пациенток репродуктивного возраста, перенесших лапароскопическую миомэктомию, по сравнению с пациентками после ЭМА выявлен более высокий уровень сывороточного антимюллерового гормона (2,17 нг/мл и 0,78 нг/мл соответственно), большее количество антральных фолликулов в яичниках (7 и 3,5 соответственно). Средние уровни ФСГ, эстрадиола и объема яичников у пациенток обеих групп не отличались. У пациенток фертильного возраста, перенесших лапароскопическую миомэктомию, отмечается высокая функциональная активность яичников, полноценный овариальный резерв в долгосрочной перспективе (более 12 мес.), что повышает их репродуктивные возможности в будущем [29–31]. По мнению G. Tropeano и соавт. ЭМА не оказывает существенного влияния на менструальную, репродуктивную функцию и фертильность (отсутствует влияние на уровень ФСГ, эстрадиола, количество антральных фолликулов и объем яичников) [32, 33]. Другие авторы, наоборот, отмечали появление фолликулов, увеличение их размеров, появление желтого тела у пациенток с бесплодием, у которых до ЭМА они не определялись. Таким образом, по их мнению, ЭМА способствует восстановлению менструальной и репродуктивной функции, повышению фертильности [34–36].

Функциональная активность яичников у пациенток, перенесших метропластику по поводу врастания плаценты, является малоизученным вопросом. Имеются данные, что в отдаленные сроки после кесарева сечения в 1,9 раза чаще, чем при консервативных родах отмечается неблагоприятное влияние операции на здоровье пациентки в виде нарушения менструальной функции, снижения фертильности, возникновения сексуальных проблем. Однако другие авторы считают, что вероятность развития вторичного бесплодия после кесарева сечения ассоциируется с НР на матке. Это доказывается частым восстановлением естественной фертильности после иссечения таких рубцов у пациенток с вторичным бесплодием [37, 38].

Состояние рецепторного аппарата (рецепторы прогестерона, эстрогена), уровень секреторного белка (гликоделина), иммунологического маркера плазматических клеток (CD 138) в эндометрии пациенток, перенесших реконструктивно-пластические операции на матке

Ведущая роль в сохранении фертильной функции пациенток, перенесших реконструктивно-пластические операции на матке, принадлежит состоянию эндометрия и миометрия, определяющему способность к имплантации [39]. Возможными молекулярными факторами формирования НР матки является полиморфизм генов, регулирующих ремоделирование соединительной ткани: рецепторов эстрогена (ESR) и прогестерона (PGR). Установлено, что в ткани как состоятельного, так и НР на матке практически отсутствуют рецепторы к эстрогенам. Можно предположить, что пониженная эстрогенная насыщенность способствует нарушению формирования нижнего сегмента даже при наличии состоятельного рубца, и соответственно, увеличивает риск развития аномалий родовой деятельности.

Другими исследователями проводился поиск ассоциаций полиморфизма гена ESRI с морфологическими и клиническими признаками НР на матке после предшествующего кесарева сечения. Анализ отдельных локусов гена ESR1 не выявил статистически значимой ассоциации между состоянием рубца и распределением генотипов исследованных полиморфизмов. Однако было установлено, что носительство гаплотипа СА по полиморфизмам ESR1-397 Т>С (Pvull) и -351G>A (Xbal) является фактором риска формирования НР на матке после кесарева сечения [40].

Большой интерес представляет оценка экспрессии гликоделина – одного из основных секреторных белков эндометрия, который является биохимическим маркером его функциональной активности. В настоящее время имеются единичные сообщения по гиперсекреции гликоделина в ткани эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом [41], низких показателях гликоделина в эндометрии среди пациенток с ранними спонтанными абортами [42].

Также перспективным направлением в оценке состояния эндометрия является оценка экспрессии CD138 (кластера дифференциации 138: мембранного белка, который используют в качестве иммунологического маркера плазматических клеток). Доказано, что его иммуногистохимическая верификация является «золотым» стандартом морфологической диагностики хронического эндометрита [43–45].

Поскольку воспалительный процесс в рубцовой ткани матки является одним из неблагоприятных показателей, индуцирующих его несостоятельность, изучение экспрессии гликоделина и CD138 в эндометрии является актуальным у пациенток, перенесших органосохраняющие операции на матке.

Учитывая большое количество иммунологических исследований по состоянию эндометрия у пациенток, перенесших реконструктивно-пластические операции на матке, также остро стоят вопросы по оценке менструальной и репродуктивной функции в послеоперационном периоде. Принимая во внимание факты клинических случаев нарушения менструального цикла с развитием олиго- и аменореи у таких пациенток [46, 47], возникают проблемы с реализацией репродуктивной функции и дальнейшей реабилитацией таких пациенток. Поэтому актуальность проблемы сохранения фертильности данной категории пациенток не снижается.

Заключение

Одним из современных направлений в практическом акушерстве и гинекологии является органосохраняющее направление, повышающее репродуктивные возможности пациенток, независимо от сложившейся клинической ситуации. Совершенствование оперативной техники, ранняя диагностика НР на матке, поиск и применение иммуногистохимических маркеров для выявления несостоятельности рубцовой ткани и функциональной активности как эндометрия, так и яичников позволит пациенткам, перенесшим реконструктивно-пластические операции на матке, адекватно оценить состояние репродуктивной системы. Это поможет своевременно провести комплексные лечебно-реабилитационные мероприятия, сохранить фертильность и получить в последующем здоровое потомство.