Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), помимо специфических проявлений: олиго-аменореи, низкой фертильности, гиперандрогенемии и изменений в яичниках, тесно связан с проблемой ожирения (ОЖ), системного воспаления (СВ) и инсулинорезистентности (ИР) [1, 2].
СПКЯ – наиболее частое эндокринное расстройство у женщин детородного возраста, поражающее 5–7% популяции [1, 3], ассоциировано с широким спектром заболеваний: артериальной гипертонией (АГ), дислипидемией (ДЛ), атеросклерозом, сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и гестационным диабетом, повышенным риском инфаркта миокарда, инсульта и повышенной сердечно-сосудистой и общей смертностью [4]. Известно, что все описанные выше заболевания тесно связаны с ОЖ, СВ и ИР [5]. В настоящей статье делается попытка рассмотреть эту взаимосвязь с позиций ее молекулярных механизмов, что, по нашему мнению, позволит лучше понять весьма успешное применение при СКПЯ метформина (МФ) и пиоглитазона (ПГ) и наметить пути дальнейшей оптимизации лечения.
Ожирение
Более 70% женщин со СКПЯ имеют избыточную массу тела [6]. Не всякое ожирение у женщин представляет угрозу их здоровью. Существует «доброкачественное ожирение», при котором жир располагается преимущественно под кожей. Однако у женщин с СКПЯ наблюдается почти исключительно абдоминальное ожирение с расположением жира в брюшной полости [7]. Более того, даже у женщин с СКПЯ, имеющих нормальную массу тела, жир расположен преимущественно в животе; меньше подкожного жира в глютео-феморальной области, как у страдающих СД2 [8].
Известно, что висцеральная жировая ткань, инфильтрированная макрофагами, происходящими из одного и того же предшественника, что и адипоциты – преадипоцита [9] и рекрутирующая клетки адаптивного иммунитета [10], является эндокринным органом, продуцирующим цитокины воспаления и адипокины, играющие важную роль в метаболических процессах [11]. Цитокинам и адипокинам жировой ткани придается решающее значение в развитии коморбидных состояний: ИР, СД2, атеросклероза, стеатогепатита, АГ и СПКЯ в том числе [5]. У женщин с СПКЯ и ОЖ найден низкий уровень адипонектина [12], повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена-1 (ПАИ-1) [13], повышенная активность ренин-ангиотензинной системы [14], повышенный уровень маркеров воспаления [15], лептина и резистина, не отличающийся от уровня у женщин с ОЖ без СКПЯ и более выраженная ИР, чем у женщин с ОЖ без СКПЯ [16]. У женщин с нормальным индексом массы тела и СКПЯ уровень всех указанных компонентов повышен по сравнению с женщинами с нормальным индексом массы тела без СКПЯ, кроме более значительного снижения адипонектина и чувствительности к инсулину [17]. Имеющиеся данные позволяют считать, что висцеральная жировая ткань имеет повышенное распространение и активность при СКПЯ и может обуславливать наличие СВ, ИР и всего комплекса коморбидных состояний, свойственных СКПЯ. Имеются данные о ведущей роли СВ во всех названных выше коморбидных состояниях [5]. В связи с этим необходимо рассмотреть молекулярные механизмы его возникновения и пути воздействия на основные процессы, ведущие к патологии.
Системное воспаление (системное вялотекущее воспаление, системное воспаление низкой интенсивности, low grade inflammation)
СВ – реакция иммунной системы на персистирующие повреждающие стимулы. Основными факторами, провоцирующими возникновение и персистирование воспаления, являются: 1) любые формы хронического стресса, включая психосоциальный стресс, 2) низкая физическая активность, гипокинезия 3) диета западного типа с высоким содержанием насыщенных жирных кислот, 4) висцеральное ОЖ, 5) хронические бактериальные и вирусные инфекции.
Психосоциальный и другие формы длительного стресса вызывают СВ вследствие длительной активации гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы и развития резистентности рецепторов глюкокортикоидов, являющихся антивоспалительными факторами транскрипции [18].
Повреждающее влияние гипокинезии обусловлено тем, что только работающие мышцы продуцируют миокины, модифицирующие функции иммунной системы и противодействующие СВ [19].
Диета западного типа, богатая насыщенными жирами, с малым количеством пищевых волокон провоцирует СВ [20]. Насыщенные рафинированными углеводами продукты повышают уровень С-реактивного белка независимо от массы тела и общей калорийности пищи, а также увеличивают риск развития СД2 в 2,5 раза [21].
Абдоминальное ОЖ сопровождается повышением секреции провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкина (ИЛ)-6, и адипокинов: лептина, резистина, а также снижением противовоспалительного цитокина – адипонектина [22]. Лица с абдоминальным ОЖ находятся постоянно в состоянии СВ.
При СВ активируются клетки крови, выделяются цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, что ведет к продукции острофазных протеинов: фибриногена, сиаловых кислот, С-реактивного белка. Персистирование повреждающих факторов ведет к постоянно повышенному уровню цитокинов.
СВ определяется как повышение уровня провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в 2–4 раза, в отличие от острого локального воспалительного процесса, при котором наблюдается повышение цитокинов в десятки и сотни раз. Острое воспаление либо заканчивается нормализацией показателей, либо остается в форме СВ. СВ в эндотелии сосудов, печени, мышечной и жировой ткани имеет особое значение [23].
На молекулярном уровне воспаление возникает при активации Толл-подобных и ряда других рецепторов на мембране клетки с последующей активацией ядерных транскрипционных факторов NFkB, AT-1 и других, обусловливающих повышение продукции цитокинов воспаления. Свободные, насыщенные, N-6 полиненансыщенные и окисленные жирные кислоты активируют Толл-подобные рецепторы, инициируя воспаление [5]. Регуляция воспаления связана с наличием противовоспалительных факторов, тормозящих активность NFkB, главным образом глюкокортикоидных рецепторов и рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (РАПП), существующих в трех изоформах: альфа, бета/дельта и гамма. N-3 полиненасыщенные жирные кислоты активируют все изотипы РАПП и тормозят воспаление. С этим связан позитивный эффект пиоглитазона (ПГ) – активатора PАПП-гамма и, частично, PАПП-альфа при всех заболеваниях, связанных с СВ, в том числе при СПКЯ [24].
CВ реализуется в конкретные патологические процессы многими путями, среди которых основное место занимает индуцируемая системным воспалением ИР.
Инсулинорезистентность
ИР – это патологическое состояние, при котором взаимодействие инсулина с рецепторами в инсулин чувствительных тканях, главным образом в печени, скелетных мышцах и жировой ткани, не обеспечивает физиологические эффекты инсулина. Молекулярный механизм ИР заключается в блокаде сигнального пути инсулина в клетке на уровне передачи сигнала от субстрата инсулинового рецептора к фосфоинозитид-3-киназе (PI3K-Akt сигнальный путь), проводящего основные метаболические эффекты инсулина. При этом второй сигнальный путь инсулина: через митогенактивируемую протеинкиназу (МАПК), проводящий эффекты инсулина как фактора роста, не блокируется. Блокада PI3K-Akt в печени ведет к повышению продукции глюкозы и свободных жирных кислот, гипергликемии и гипертриглицеридемии. ИР в мышцах и жировой ткани снижает транспорт глюкозы в эти ткани, что является, наряду с повышенной продукцией глюкозы печенью, основными факторами гипергликемии и гипертриглицеридемии [25]. Гипергликемия длительное время компенсируется повышенной продукцией инсулина до истощения резервных возможностей β-клеток. Нарушение секреции инсулина ведет к снижению толерантности к глюкозе, обнаруживаемому по пограничному уровню глюкозы натощак или в тесте с нагрузкой 75 г глюкозы и, в дальнейшем, к манифестации СД2. В периоде нормогликемии ИР может быть диагностирована по повышенному уровню инсулина натощак в так называемой гомеостатической модели (НОМА) или в тесте «эугликемический гиперинсулинемический клэмп» по пониженному клиренсу глюкозы крови после внутривенного введения инсулина [25].
В эндотелии сосудов блокада PI3K-Akt пути ведет к снижению продукции оксида азота, а сохранение или увеличение активности МАПК- пути сохраняет или увеличивает продукцию эндотелина-1, что ведет к развитию эндотелиальной дисфункции. Это предрасполагает к возникновению АГ, продукции молекул адгезии макрофагов к эндотелию и митогенной стимуляции гладкой мускулатуры сосудов, то есть к развитию атеросклероза [26].
СВ и ИР в патогенезе СКПЯ
ИР и гиперинсулинемия играют важную роль в гиперсекреции андрогенов и развитии СПКЯ [27].
Это следует из наблюдений снижения уровня инсулина натощак при терапии инсулинсенситайзерами, что сопровождается снижением уровня андрогенов и улучшением функции яичников [27].
Увеличение продукции андрогенов – одно из следствий гиперинсулинемии и сохранения сигнального каскада МАПК, осуществляется через повышение секреции гонадотропных гормонов гипоталамуса [28].
СВ и оксидативный стресс одинаково присутствуют у женщин с СПКЯ при ОЖ и без него, что свидетельствует об этиологической роли СВ [29], хотя ОЖ потенцирует эти явления [12]. Женщины с СПКЯ, как с ОЖ, так и без него, имеют повышенный уровень моноцитов и лимфоцитов крови, активности ядерных транскрипционных факторов каппа В (NFkB), которые управляют экспрессией провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления: ИЛ-6, ФНО-а, С-реактивного белка [30].
Повышенный уровень цитокинов воспаления путем фосфорилирования сериновых остатков субстрата инсулинового рецептора-1 вызывает блокаду Р3IK-Акt сигнального пути инсулина, не прерывая МАПК-путь, что ведет к стероидогенезу и пролиферации текальных клеток, фолликулярной атрезии и гиперандрогенемии [31]. Учитывая ключевую роль СВ и ИР в этиопатогенезе и прогрессии СПКЯ следует направить терапевтические усилия на эти явления [1, 32]. МФ и ПГ – единственные препараты, разными путями эффективно снижающие ИР и СВ.
Метформин и пиоглитазон в терапии СПКЯ
Метформин
В настоящее время в соответствии с национальным и международными протоколами лечения МФ является средством первой линии для лечения СД2. Более 100 млн человек в мире принимают этот препарат [33]. Наблюдения показали, что МФ снижает макро- и микроваскулярные осложнения диабета, риск развития онкологических заболеваний и общую смертность на 30% [34]. При этом ретроспективными наблюдениями показано, что масса тела больных на МФ за 10 лет не отличалась от группы диетической терапии, а у принимавших препараты сульфанилмочевины – увеличилась на 3 кг, на инсулинотерапии – на 6 кг [35].
МФ применяется при СКПЯ с 1993 года, причем не только для купирования олигоменореи, гирсутизма, инфертильности и ОЖ, но также для профилактики развития СД2, диабета беременных и невынашивания беременности при СКПЯ [36].
МФ снижает СВ, ИР и частично корригирует нарушения углеводного и липидного обмена, снижая или не влияя на индекс массы тела [37]. МФ наиболее существенно снижает липопротеины низкой плотности, тогда как снижение уровня триглицеридов и повышение липопротеинов высокой плотности наблюдается не у всех пациентов [37]. МФ уменьшает толщину медии/интимы, секрецию эндотелина-1, С-реактивного белка, определяемого высокочувствительным методом (вчСРБ), ПАИ-1 и повышает уровень адипонектина [38]. МФ, согласно ретроспективным исследованиям предупреждает развитие СД2 и диабета беременных [39]. У женщин со СПКЯ на монотерапии метформином снижались маркеры СВ и ИР, восстанавливалась овуляция, нормализовался менструальный цикл, снижалась секреция андрогенов и исчезали либо уменьшались симптомы гиперандрогенемии, снижалась или не изменялась масса тела, нормализовался углеводный обмен, улучшалось психическое состояние. Многие из этих женщин смогли выносить и родить здоровых детей [38].
Молекулярный механизм действия МФ изучен не полностью. Известно, что МФ снижает активность респираторного комплекса 1-й дыхательной цепи на 40%, что ведет к уменьшению продукции аденозинтрифосфата и повышению концентрации аденозинмонофосфата (АМФ). Это активирует основной клеточный сенсор энергии – активируемую АМФ протеинкиназу (АМПК). АМФ и АМПК снижают продукцию глюкозы печенью и активируют поглощение глюкозы мышечной тканью, что является основным гипогликемизирующим механизмом МФ. АМПК переводит клетку в состояние катаболизма, блокирует синтез жирных кислот и активирует их окисление (последнее в кооперации с РАПП-альфа), что снижает уровень циркулирующих жирных кислот, являющихся индукторами СВ и ИР.
Пиоглитазон
ПГ – препарат из группы тиазолидинодионов, успешно прошедший десятки клинических испытаний на эффективность и безопасность при патологии, связанной с ИР. ПГ эффективно снижает СВ и ИР, длительно поддерживает контроль гликемии, ДЛ, АГ и микроальбуминурии у больных СД2 [40].
Первый представитель этой группы – троглитазон показал прекрасные результаты в лечении СД2 и СПКЯ, но был снят с рынка вследствие редких, но потенциально смертельных поражений печени. Розиглитазон увеличивает частоту инфарктов миокарда у больных СД2 [41]. В отличие от них ПГ, наряду с восстановлением овуляторной функции яичников, снижением гиперандрогенемии и купированием основных метаболических нарушений при СКПЯ, снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений, опухолевых процессов, позитивно влияет на патологические процессы в печени и почках, связанные с ОЖ и ИР. Хотя ПГ, как и все представители тиазолидинодионов, вызывает задержку жидкости в организме вследствие активации реабсорбции натрия в дистальных канальцах почек, однако это не сопровождается сердечной недостаточностью. ПГ при длительном применении в высоких дозах ведет к незначительному увеличению частоты рака мочевого пузыря (относительный риск 1,12 – 1,33), однако этот факт компенсируется более значительным снижением частоты рака молочных желез, легких и печени [42]. Также требуется периодический контроль глазного дна вследствие редких случаев отека диска глазного нерва и плотности костной ткани из-за возможного развития остеопороза [40].
Все эти ограничения и предостережения ни в коей мере не препятствуют применению ПГ у молодых женщин с СПКЯ [2].
Тиазолидинодионы являются агонистами ядерных транскрипционных факторов – рецепторов, активируемых РАПП-гамма. РАПП-гамма существует в двух изоформах: первые экспрессируются во всех тканях, вторые – преимущественно в адипоцитах жировой ткани. РАПП-гамма широко представлены в клетках иммунной системы: макрофагах, Т- и В-лимфоцитах, нейтрофилах, дендритных клетках. Активация РАПП-гамма снижает активность клеток иммунной системы: адгезию макрофагов к эндотелию сосудов, с чем связывают противоатеросклеротический эффект тиазолидинодионов, сдвиг фенотипа Т-хелперов в сторону Th2, что обусловливает изменение спектра секретируемых цитокинов от провоспалительных к антивоспалительным. В целом, тиазолидинодионы существенно снижают уровень СВ, являющийся основой развития ИР и всех патологических состояний, связанных с ИР, в том числе и СПКЯ. В жировой и мышечной ткани РАПП-гамма стимулирует дифференциацию адипоцитов и экспрессию ферментов, позволяющих адипоцитам и мышцам поглощать из циркуляции глюкозу и жирные кислоты, что снижает уровень глюкозы, триглицеридов и повышает уровень липопротеинов высокой плотности. Имеются различия в действии розиглитазона и ПГ на липиды крови. Розиглитазон, в отличие от ПГ, повышает уровень липопротеинов низкой плотности, что, по-видимому, является причиной повышения частоты инфарктов миокарда при применении розиглитазона у больных СД2. Эти различия объясняются тем, что ПГ частично активирует РАПП-альфа, являющийся основным ядерным транскрипционным фактором, регулирующим обмен липидов в печени. Ключевая роль РАПП-гамма в патогенезе СКПЯ, как и всего комплекса метаболических нарушений, свойственных СВ, демонстрирует генетическое нарушение, известное под названием «синдром лигандрезистентности РАПП-гамма», при котором РАПП-гамма вследствие структурной аномалии не может реагировать на эндогенные и экзогенные лиганды. При этом развивается тяжелая ИР, АГ, ДЛ, ранний атеросклероз, парциальная липодистрофия и СКПЯ [43].
ПГ существенно повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень инсулина натощак и соотношение глюкоза/инсулин и в 40% случаев ликвидирует имеющуюся нарушенную толерантность к глюкозе у женщин с СПКЯ, несмотря на повышение массы тела и количества жировой ткани [41]. Это, как и предупреждение развития СД2, АГ и сердечно-сосудистых осложнений, связывают с перераспределением жировой ткани из висцеральной в подкожную [44]. Увеличение массы тела найдено далеко не у всех женщин, принимавших ПГ. Отмечено даже снижение окружности талии и бедер и соотношения окружности талии к росту [45].
СВ, ИР и компенсаторная гиперинсулинемия являются ключевыми иммуно-метаболическими дефектами при СПКЯ. Снижение их уровня является основной стратегией лечения СПКЯ. Модификация образа жизни, устранение основных внешних факторов возникновения СВ и ИР: стресса, ОЖ, гиподинамии, хронической инфекции – наиболее рациональный способ борьбы с болезнями, ассоциированными с СВ и ИР, в том числе с СКПЯ. Однако на практике далеко не всем женщинам удается с помощью диеты и физических тренировок справиться с этой задачей, и никто не гарантирован от жизненного стресса и скрытой инфекции. МФ и ПГ являются патогенетически обоснованными препаратами, применяемыми при СКПЯ как в форме монотерапии, так и в сочетании, а также вместе с антиандрогенами [2].
Сравнительное изучение МФ и ПГ при СКПЯ
МФ восстанавливает овуляторную функцию в среднем у 53% женщин (от 23 до 90%), главным образом при нормальном [24] или повышенном индексе массы тела (до 30 кг/м2), но не у ожиревших женщин (>37 кг/м2) [46], составляющих большинство в популяции СПКЯ [5]. МФ назначается женщинам с СПКЯ, которые хотят снизить массу тела, в дополнение к диете и физическим тренировкам, больным СД2 или лицам с нарушенной толерантностью к глюкозе, которые имели неоднократные срывы беременности, кломифенрезистентным, осуществляющим индукцию овуляции фолликулостимулирующим гормоном, перед операцией искусственного оплодотворения [47].
ПГ в течение 6 месяцев восстанавливает овуляторную и менструальную функцию [48], ликвидирует клинические признаки гиперандрогении: гирсутизм и акне, главным образом, путем снижения биодоступности андрогенов вследствие повышения уровня стероидсвязывающего глобулина [49].
Применение ПГ ограничено нежелательной прибавкой массы тела, тогда как МФ характеризуется более частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, тошнотой, диареей, болью в животе [50]. ПГ превосходит МФ в отношении снижения ИР [51], хотя снижение уровня инсулина натощак, андрогенов и лютеинизирующего гормона было одинаковым. Те же данные и нормализация функций эндотелия получены в другом исследовании [52]. Недавно проведенный мета-анализ показал, что ПГ более эффективно, чем МФ, снижает плазменный уровень тестостерона и дегидроэпиандростерона, тогда как МФ снижает индекс массы тела и уровень триглицеридов более эффективно, чем ПГ [50]. Оба препарата одинаково влияли на частоту беременностей, нормализацию менструального цикла, чувствительность к инсулину, уровень липопротеинов низкой плотности, гонадотропных гормонов и инсулина [52].
Добавление ПГ к МФ в условиях проведения антиандрогенной терапии флутамидом снижает у молодых женщин с гиперинсулинемией и СПКЯ массу тела, уровень глюкозы, отношение липопротеинов низкой и высокой плотности, а также маркеры воспаления, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам и снижение плазменного уровня инсулинзависимого фактора роста-1. Также наблюдалось падение уровня печеночных ферментов, что подтверждает гепатопротекторное действие ПГ [53]. Известно, что ИР и ДЛ способствует развитию у женщин с СПКЯ неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатита [54]. ПГ не рекомендуется беременным и женщинам с высокой вероятностью беременности в связи с экспериментальными данными о возможном тератогенном действии [55]. МФ предпочтительнее для лечения СПКЯ, хотя ПГ больше снижает ИР у женщин с ОЖ и без него, хотя и за счет увеличения индекса массы тела [2].
Заключение
Воспаление, ИР и гиперинсулинемия являются постоянными компонентами патогенеза СПКЯ у женщин с ОЖ и большинства женщин без ОЖ, вследствие наличия множества факторов, инициирующих СВ и ИР. МФ и ПГ являются единственными препаратами, различными путями снижающими СВ и ИР, которые сами по себе, в сочетании и в комбинации с гормональными препаратами позволяют восстановить овуляторную функцию, фертильность и вынашивание беременности у 90% женщин, минимизируя необходимость хирургического вмешательства, а также предупредить, остановить и обеспечить обратное развитие СД2, ДЛ, неалкогольной жировой болезни печени, атеросклероза, АГ [2]. Применение МФ полностью безопасно и ограничено только индивидуальной непереносимостью, в основном связанной с желудочно-кишечными расстройствами [50]. При лечении ПГ необходимо следить за состоянием мочевого пузыря, глазного дна и плотности костной ткани, в связи с редкими изменениями в этих органах и тканях [40]. Так как большинство клинических исследований проведено у небольшого количества женщин с различными клиническими формами СПКЯ для уточнения тактики медикаментозного лечения с применением МФ и ПГ требуется проведение новых, больших по объему клинических исследований, а также испытание новых агонистов, активирующих два и три изотипа РАПП.
