Inflammatory response syndrome and pregnancy

Lomova N.A., Ordzhonikidze N.V., Vanko L.V.

Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
The paper sets forth ideas on the mechanisms to develop a systemic inflammatory response during pregnancy. It considers different factors of innate immunity, which are involved in the development of complications, such as recurrent miscarriage, intrauterine growth retardation, preeclampsia, placental insufficiency syndrome, and intrauterine infection. The role of neutrophils and cytokines in the development of an inflammatory response is covered. Understanding of the pathophysiological mechanisms acting in the maternal-placental-fetal unit will make it possible to improve diagnostic methods and to perform pathogenetically sound therapy for obstetric complications.

Keywords

pregnancy
complication
innate immunity
cytokines
neutrophils

В последние годы многочисленные исследования ученых все чаще указывают на значимость
системного воспалительного ответа в развитии таких тяжелых осложнений беременности, как
привычная потеря беременности, преждевременные роды, синдром недостаточности плаценты, задержка внутриутробного развития (ЗВУР) плода, внутриутробная инфекция (ВУИ), преэклампсия [11, 12, 18, 22]. Факторами, вызывающими системную воспалительную реакцию (СВР), являются провоспалительные цитокины, продукты оксидативного стресса, липиды, нейтрофилы и тромбоциты, микрочастицы плацентарной мембраны и др. В основе нарушения баланса про- и противовоспалительных цитокинов, запускаемом целым рядом триггерных факторов в организме беременной, может лежать генетическая детерминированность. Развитие воспалительного каскада приводит к нарушению процессов плацентации и последующим осложнениям. Рост концентрации таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон γ (IFN-γ) ассоциируется с преждевременными родами, преэклампсией, а снижение уровня ротивовоспалительных цитокинов – интерлейкина-4 (IL-4), IL-10 – со спонтанными абортами в I триместре беременности [2, 3].

Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) является острой, неспецифической, неконтролируемой реакцией организма в ответ на воздействие повреждающего стимула. Основные механизмы развития ССВО включают: повреждение эндотелия; активацию лейкоцитов, внешнего и внутреннего путей коагуляции; нарушение фибринолиза; гиперагрегацию тромбоцитов; воздействие на систему комплемента, калликреин-кининовую систему, обмен катехоламинов и глюкокортикоидов; нарушение адекватного иммунного ответа.

M.R. Peltier и соавт. [19], N. Gomez-Lopez и соавт. [12] одним из ведущих пусковых факторов СВР
у беременных на сегодняшний день считают инфекцию. Длительное бессимптомное персистирование инфекционных агентов в организме может влиять на репродуктивную функцию человека. Наличие хронического инфекционного процесса диагностируют у многих женщин с бесплодием и невынашиванием беременности. В результате нарушения равновесия между защитными механизмами организма и инфекционным агентом происходит изменение иммунного статуса, приводящее в дальнейшем к реактивации инфекции и развитию аутоиммунных нарушений.

Основные этапы развития воспалительного ответа находятся под контролем провоспалительных цитокинов, продуцируемых нейтрофилами, макрофагами, Т-клетками. Провоспалительные цитокины необходимы для элиминации патогена из организма с помощью поступающих в очаг инфекции нейтрофилов, макрофагов, компонентов комплемента, запуску их фагоцитарной, бактерицидной активности и др. Цитокины участвуют в процессах имплантации, инвазии трофобласта, децидуализации, развитии плаценты и иммунотолерантности беременности. Защитная роль провоспалительных цитокинов проявляется при их локальной работе в очаге воспаления [3]. Напротив, генерализованная их продукция служит причиной развития повреждений на органном и тканевом уровнях [10]. Эта активация является начальным звеном в патогенезе поражения эндотелия, синтеза антифосфолипидных антител и молекул адгезии с последующим развитием тромбофилии и плацентарной недостаточности (ПН) во время беременности.

В основе СВР лежит запуск цитокинового каскада, который включает, с одной стороны, провоспалительные, а с другой – противовоспалительные цитокины. Баланс между этими двумя
группами медиаторов во многом определяет характер течения и исход процесса [2].

Цитокины являются низкомолекулярными гликопротеинами и обладают широким спектром биологических эффектов. Их продуцируют практически все ядросодержащие клетки организма, но основными источниками являются моноциты, нейтрофилы, Т-хелперы, макрофаги. Постоянных запасов цитокинов в клетке не существует. Их продукция регулируется действием повреждающего фактора на уровне транскрипции генов. Экспрессия цитокинов опосредуется специфическими факторами транскрипции – регуляторными протеинами, связывающимися с определенными нуклеотидными последовательностями в промоторном участке ДНК и активирующими или ингибирующими транскрипцию [13]. Эффект цитокинов реализуется благодаря их взаимодействию со специфическими клеточными рецепторами. Это обусловливает передачу внутриклеточного сигнала и изменение экспрессии целого ряда генов.

Моноциты, макрофаги и дендритные клетки, являющиеся одним из компонентов врожденной иммунной системы, играют ключевую роль в иммунном ответе, перерабатывая антиген и продуцируя цитокины, что определяет последующий ответ лимфоцитов. При беременности циркулирующие моноциты активируются и продуцируют ряд цитокинов [22]. Факторы, активирующие моноциты при беременности, могут продуцировать клетки трофобласта. С другой стороны, клетки трофобласта, фетальные эритроциты и лейкоциты, так же как субклеточные частицы (фрагменты синцитиотрофобласта), обнаруживаются в кровяном русле матери и служат материалом, который фагоцитируется циркулирующими моноцитами и вызывает их активацию. Этот механизм важен для нормального течения беременности [1].

Представляет интерес зависимость содержания лейкоцитов в плодово-материнском комплексе от срока беременности. По количественному составу различные клеточные типы (моноциты/макрофаги, гранулоциты, лимфоциты и NK-клетки) существенно отличаются в разные сроки гестации (рис. 1, см. на вклейке).

Внедряющийся трофобласт активно рекрутирует материнские иммунные клетки. Трофобластные клетки экспрессируют Толлподобные рецепторы (TLR – Toll-like receptor), способные распознавать патоген-ассоциированные молекулярные образцы, представляемые бактериями, вирусами, паразитами и грибами. Плацента способна экспрессировать все 10 типов TLR. Трофобласт может опознавать вирусный лиганд через TLR3 и отвечать на вирусную инфекцию, регулируя иммунную систему в маточно-плацентарном барьере [14]. В целом TLR являются одними из наиболее мощных клеточных генных модуляторов. Децидуальная оболочка человека дифференцированно экспрессирует TLR и их внутриклеточные сигнальные молекулы так же хорошо, как TLR стимулируют индукцию продукции цитокинов в I и III триместрах беременности. Предполагают, что децидуальный слой является основным компонентом врожденного иммунного ответа при беременности [15].

Клетки трофобласта повышают миграцию и индуцируют секрецию и продукцию провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, TNF-a) и хемокинов. Молекулярными посредниками медиаторов воспаления являются транскрипционные факторы. Особое значение имеет ядерный фактор NF-kB, играющий универсальную роль в развитии воспалительного ответа. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака. NF-kB активируется целым рядом стимулов, включая цитокины (TNF и IL-1), T- и B-клеточные митогены, бактериальные и вирусные продукты (все лиганды TLR или двухцепочечная вирусная РНК) и факторы стресса (такие, как реактивные формы кислорода или ультрафиолет) [16]Основными цитокинами в развитии синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) являются TNF-a, IL-1b, IL-6 и IL-10. TNF-a выполняет важнейшие функции в период запуска воспаления: активирует лейкоциты и эндотелиальные клетки, увеличивает цитотоксичность фагоцитов, адгезивные свойства лейкоцитов [2, 11]. Он участвует в развитии воспалительного и иммунного ответов при многих заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы (септический шок, хронические воспалительные процессы, аутоиммунные заболевания) [12]. TNF-a способствует миграции лейкоцитов в зону воспаления и их дегрануляции, приводя к развитию тканевых повреждений. Он принимает также участие в репарации тканей, стимулируя ангиогенез и пролиферацию фибробластов. Активация пролиферации фибробластов в свою очередь приводит к депозиции коллагена и может вызывать ряд патологических процессов, таких как фиброз и силикоз. При взаимодействии с одним из рецепторов TNF-a – р55 – он модулирует процессы апоптоза, путем активации внутриклеточных протеинов (TRADDs – «домены смерти»). Последние активируют индукторы апоптоза: каспазы и цистеиновые протеазы.

Интерлейкин-1 синтезируется преимущественно моноцитами и макрофагами в двух формах: IL-1a и IL-1b. Последние являются продуктами разных генов, но взаимодействуют с общим рецептором – IL-1R. При воспалении в большей мере вырабатывается IL-1b, опосредуя возникновение системного ответа. Он имеет схожие биологические эффекты с TNF-a, вызывая активацию лейкоцитов и эндотелиальных клеток, комплемента, синтез белков острой фазы. Повышение уровня IL-1b в крови было признано наилучшим прогностическим критерием сосудистого распространения хориоамнионита [19].

Интерлейкин-6 продуцируется различными типами клеток, включая мононуклеарные фагоциты, лимфоциты и фибробласты. Он участвует в активации Т- и В-лимфоцитов, гемопоэза, синтеза острофазовых белков, процессов коагуляции. Определение повышенного уровня IL-6 в отделяемом цервикального канала сопровождается хориоамнионитом, хронической внутриутробной гипоксией плода, отслойкой плаценты, преждевременными родами [9]. Однако роль IL-6 в патогенезе ССВО пока остается не до конца изученной.

Важнейшим противовоспалительным цитокином является IL-10. Он потенциально может тормозить коагуляционный ответ за счет ингибирования экспрессии тканевого фактора. Обнаружено снижение экспрессии IL-10 ворсинами трофобласта у беременных с преэклампсией при одновременном увеличении содержания TNF-a. У 30% беременных с преэклампсией в клетках вневорсинчатого трофобласта отмечено ядерное окрашивание на IL-10 [8]. При этом его содержание в сыворотке крови снижено по сравнению с нормой. Уменьшение экспрессии IL-10 ворсинчатым трофобластом связывают с возможным усилением материнского иммунного ответа на антигены плода и неадекватным развитием плаценты при преэклампсии [4]. Однако для уточнения влияния экзогенного и эндогенного IL-10 требуются дальнейшие исследования.

Важнейшим этапом формирования воспалительного ответа является взаимодействие лейкоцитов с сосудистой стенкой и их миграция в субэндотелиальный матрикс. При этом происходит активация лейкоцитов, направленная на усиление процессов фагоцитоза и элиминацию патогенного агента. Однако активированные лейкоциты выделяют большое число субстанций: свободные радикалы кислорода, протеазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы, которые могут вызывать прогрессирующее повреждение тканей [17].

Первыми клетками, участвующими в ответе на воспаление, являются нейтрофилы. Максимальный уровень инфильтрации поврежденных тканей нейтрофилами выявляется через 6 ч после начала воспалительного ответа. В период острого воспаления продукция их возрастает более чем в 10 раз. Сходный механизм взаимодействия с эндотелиальными клетками наблюдается для разных видов лейкоцитов: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, лимфоцитов. Активация экспрессии молекул адгезии является ключевой в ответе организма на воздействие провоспалительных медиаторов. Постоянная экспрессия клеточных молекул адгезии на эндотелии и лейкоцитах отмечается при хроническом воспалении и обусловливает длительное существование процессов воспаления и тканевого повреждения.

При нормальном функционировании клетки скорости образования и удаления активных форм кислорода (АФК) относительно постоянны. Механизм поддержания окислительно-восстановительного баланса основан на запуске сигнального каскада, чувствительного к АФК, что приводит к увеличению экспрессии антиоксидантных ферментов. Запуск окислительно-восстановительной сигнализации происходит при нарушениях баланса или концентрации АФК. Если первое увеличение АФК относительно мало, клетка компенсирует его и возвращает систему в прежнее сбалансированное состояние. Хронический метаболический сдвиг в результате устойчивого дисбаланса между оксидантами и антиоксидантами называется окислительным стрессом [6]. Он сопровождает более сотни заболеваний (атеросклероз, сахарный диабет, эмфизему и др.), являясь одним из факторов старения [6, 7].

Развитие беременности приводит к оксидативному стрессу из-за усиления метаболической активности организма. При этом активирует ся множество сигнальных каскадов, что изменяет экспрессию генов и впоследствии влияет на способность клеток к выживанию. A. Agarwal и соавт. [6] опубликовали схему, отображающую механизмы развития оксидативного стресса при повреждении клетки (рис. 2, см. на вклейке). Плацентарный оксидативный стресс вносит вклад во многие осложнения беременности, включая невынашивание, преждевременные роды, синдром недостаточности плаценты, преэклампсию [20, 21].

В настоящее время общепризнанно, что АФК могут индуцировать спектр изменений, следующих от гомеостатической индукции ферментов к апоптотической клеточной гибели [1]. В работах ряда авторов показано, что при хориоамнионите активируется NADPH-оксидаза [5, 23]. Этот фермент продуцирует АФК и тесно связан с оксидативным стрессом. Маркер окислительного стресса 4-гидрокси-2-ноненаль (HNE) повышает в плаценте уровень модифицированных белков, которые могут играть важную роль при преждевременных родах. Активность NADPH-оксидазы на поверхности цитоплазматической мембраны и ворсин трофобласта при хориоамнионите возрастает в 2 раза [23]. Ферментная активность появляется на плазматической и ворсинчатой мембранах, а также на фагосомальных мембранах и везикулярных и тубулярных структурах. Предполагают, что активность NADPH-оксидазы важна для защиты плаценты от инфекций [5].

Продукты первичной альтерации и клеткиучастники воспаления могут вызвать вторичное самоповреждение тканей. Существуют гуморальные и клеточные агенты вторичной альтерации. При этом повреждаются не только клетки. Характерная реакция межклеточного матрикса на повреждение заключается в дезорганизации основного вещества соединительной ткани (лизисе протеогликанов и гиалуроновой кислоты). Ослабляются це ментирующие свойства этих компонентов, повышается дисперсность межклеточных коллоидов и их гидрофильность. Увеличивается проницаемость основного вещества. Сходные изменения претерпевают коллагеновые и эластические волокна. Большое значение при этом имеют ферменты, вырабатываемые фагоцитами, а также активированными фибробластами, синовиоцитами и некоторыми эпителиальными клетками. Коллаген деградирует под влиянием сериновых протеаз (плазмина, кининогеназ, катепсина G, эластазы нейтрофилов) и особенно при воздействии цинк-зависимых металлопротеаз (тканевой коллагеназы, расщепляющей волокнистый коллаген, желатиназы, разрушающей аморфный коллаген, в частности, базальных мембран, а также стромализинов, деградирующих аморфные коллагены, коллаген-ассоциированные адгезивные белки и протеогликаны). Большой вклад в это вносят химаза и триптаза тучных клеток. Многие цитокины (TNF, IL-1), факторы роста тромбоцитов, фибробластов, эпидермиса стимулируют лизис коллагена и аморфного вещества, а трансформирующий фактор роста Р и глюкокортикоиды ингибируют эти процессы [18]. В норме активность упомянутых литических ферментов минимальна и хорошо контролируется. Так, коллагеназы секретируются в форме неактивного профермента, а также сдерживаются тканевыми ингибиторами металлопротеаз. В острую фазу воспаления такие медиаторы, как гипохлорит и плазмин, активируют проколлагеназы, а продукция мезенхимальными клетками ингибиторов протеаз снижается. Деградация фибриллярного коллагена участвует в преждевременном разрыве фетальных оболочек. Ключевым ферментом, принимающим участие в обмене внеклеточного матрикса, служит матриксная металлопротеиназа-1 [24].

Нарушение развития плаценты на ранних сроках беременности, вызванное воспалительным ответом на агрессию инфекционного агента, может приводить к формированию плацентарного оксидативного стресса и в результате – к привычной потере беременности, преждевременным родам, синдрому недостаточности плаценты, ЗВУР плода. Возникновение и развитие этих осложнений беременности может быть опосредовано оксидативным стрессом, в значительной степени связанным
с повышением активности NADPH-оксидаз.

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что ССВО у беременных объединяет многие патогенетические механизмы, приводящие к активации процессов воспаления и изменению иммунного ответа. Компоненты врожденного иммунитета не только участвуют в развитии беременности, но и вносят большой вклад в патогенез целого ряда осложнений беременности. Понимание патофизиологических механизмов ССВО, действующих в системе матьплацента-плод, способствует совершенствованию методов диагностики и подбору патогенетически обоснованной терапии ряда акушерских осложнений.

References

1. Van'ko L.V., Safronova V.G., Matveeva N.K., Suhih G.T. Oksidativnyj stress v geneze akusherskih oslozhnenij. – M.: GEOTAR-Media, 2010. – S. 64.
2. Makacarija A.D., Bicadze V.O., Akin'shina S.V. Sindrom sistemnogo vospalitel'nogo otveta v akusherstve: Uchebnoe posobie dlja vrachej. – M.: MIA, 2006. – S. 18–19.
3. Serebrennikova S.N., Seminskij I.Zh. Rol' citokinov v vospalitel'nom processe. Nauchnyj obzor // Sib. med. zhurn. – 2008. – № 6. – S. 5–8.
4. Sokolov D.I., Kolobov A.V., Lesnichija M.V. i dr. Vyrazhennost' processov angiogeneza i apoptoza na raznyh jetapah razvitija placenty // Ros. immunol. zhurn. – 2008. – T. 2, № 2–3. – S. 296.
5. Suhih G.T., Safronova V.G., Van'ko L.V. Sovremennye predstavlenija o roli fagocitov v patogeneze oslozhnenij beremennosti // Bjul. jeksper. biol. – 2002. – T. 134, № 8.– S. 124–135.
6. Agarwal A., Gupta S., Sharma R.K. Role of oxidative stress female reproduction // Reprod. Biol. Endocrinol. – 2005. – Vol. 3, № 28. – P. 1–21.
7. Aris A., Leblanc S., Ouellet A. et al. Detrimental effects of high levels of antioxidant vitamins C and E on placental function: considerations for the vitamins in preeclampsia (VIP) trial // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2008. – Vol. 34, № 4. – P. 504–511.
8. Cindrova-Davies T., Hong-Wa Y. et al Oxidative stress, gene expression and protein changes induced in the human placenta during labor // Am. J. Pathol. – 2007. – Vol. 171, № 4. – P. 1117–1168.
9. Dubick A., Fransson E., Centini E. et al Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in human preterm and term cervical ripening // J. Reprod. Immunol. – 2010. – Vol. 84. – P. 176–185.
10. Girardi G., Yarilin D., Thurman J.M. et al. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction // J. Exp. Med. – 2006. – Vol. 203. – P. 2165–2175.
11. Gomez-Lopez N., Estrada-Gutierrez G., Jimenez-Zamudio L. et al. Fetal membranes exhibit selective leukocyte chemotaxic activity during human labor // J. Reprod. Immunol. – 2009. – Vol. 80. – P. 122–131.
12. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J. et al. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy // J. Leukocyte Biol. – 2010. – Vol. 80. –P. 1–9.
13. Hayden M.S., Ghosh S. Signaling to NF-kappaB // Genes Dev. – 2004. – Vol. 18. – P. 2195–2224.
14. Koga K., Cardenas I., Aldo P. et al. Activation of TLR3 in the trophoblast is associated with preterm delivery // Am. J. Reprod. Immunol. – 2009. – Vol. 61, № 3. – P. 196–212.
15. Krikun G., Lockwood C.J., Abrahams V.M. Expression of Toll-like receptors in the human decidua // Histol. Histopathol. – 2007. – Vol. 22, № 8. – P. 847–854.
16. Lappas M., Rice G.E. The role and regulation of the nuclear factor kappa B signalling pathway in human labour // Placenta. – 2007. –Vol. 28. – P. 543–556.
17. Messerli M., May K., Hansson S.R. et al. Feto-maternal interactions in pregnancies: Placental microparticles activate peripheral blood monocytes // Placenta. – 2010. – Vol. 31. – P. 106–112.
18. Moore R.M., Novak J.B., Kumar D. et al. Alpha-lipoic acid inhibits tumor necrosis factor-induced remodeling and weakening of human fetal membranes // Biol. Reprod. – 2009. – Vol. 80. – P. 781–787.
19. Peltier M.R., Faux D.S., Hamblin S.D. et al. Cytokine production by peripheral blood mononuclear cells of women with a history of preterm birth // J. Reprod. Immunol. – 2010. – Vol. 84. – P. 111–116.
20. Qin Z., Reszka K.J., Fukai T. et al. Extracellular superoxide dismutase (ecSOD) in vascular biology: an update on exogenous gene transfer and endogenous regulators of ecSOD // Transl. Res. – 2008. – Vol. 151, № 2. – P. 68–78.
21. Tikvica A., Kusan Jukić M. Nitric oxide synthesis in placenta is increased in intrauterine growth restriction and fetal hypoxia // Coll. Antropol. – 2008. – Vol. 32, № 2. – P. 565–570.
22. Vega-Sanchez R., Gomez-Lopez N. et al. Placental blood leukocytes are functional and phenotypically different than peripheral leukocytes during human labor // J. Reprod. Immunol. – 2010. – Vol. 84. – P. 100–110.
23. Vignais P.V. The superoxide-generating NADPH oxidase: Structural aspects and activation mechanism // Cell. Mol. Life Sci. – 2002. – Vol. 59. – P. 1428–1459.
24. Wang H., Ogawa M., Wood J.R. et al. Genetic and epigenetic mechanisms combine to control MMP1 expression and its association with preterm premature rupture of membranes // Hum. Mol. Genet. – 2008. – Vol. 17, № 8. – P. 1087–1096.
Postupila 21.03.11

About the Authors

Lomova Natalya Anatolyevna, Postgraduate, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
Address: 4, Oparin St., Moscow 117997, Russia
Telephone: 8(916)144 21 62
E-mail: natasha-lomova@yandex.ru.

Professor Ordzhonikidze Nana Vladimirovna, MD, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
Address: 4, Oparin St., Moscow 117997, Russia

Professor Vanko Lyudmila Viktorovna, MD, Leading Researcher, Laboratory of Clinical Immunology, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
Address: 4, Oparin St., Moscow 117997, Russia
Telephone: (8 495) 438 11 83
E-mail: LVanko@oparina4.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.