Role of lipidomics in the development of complications of pregnancy

Ivanova O.O., Starodubtseva N.L., Shmakov R.G.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Objective. To carry out a systems analysis of the data available in the literature on lipid markers in the great obstetric syndromes.
Materials and methods. The review includes the data of foreign and Russian articles published in the past 5 years and found in Pubmed and Scopus on studies of the great obstetric syndromes.
Results. The paper gives the main markers of the lipid profile in the great obstetric syndromes. The determination of serum lipidomics in a pregnant woman is promising in this area. But most studies were limited by a small sample size and no assessments of lipidomic alterations with disease progression. Therefore, further investigations are needed in this area, including the assessment of changes in the lipid profile over time in order to develop an individual pregnancy management approach in these abnormalities.
Conclusion. To improve outcomes for both the mother and the fetus, the new markers of the great obstetric syndromes are needed to be sought and introduced for their prediction and monitoring.

Keywords

early severe preeclampsia
late severe preeclampsia
hypertension
placental dysfunction
placental ischemia
lipidomics
phosphotidylserine
phosphatidylcholine
great obstetric syndromes

В настоящее время, несмотря на активное изучение этиологии и патогенеза различных опасных осложнений во время беременности, материнская заболеваемость и смертность остается стабильной. Около 75% всех материнских потерь возникают вследствие преэклампсии, кровотечений, септических осложнений и экстрагенитальных заболеваний [1].

В современном акушерстве выделяют «большие акушерские синдромы», связанные с патологией плацентации; к ним относятся преждевременные роды, синдром задержки роста плода, преэклампсия, невынашивание беременности, гестационный сахарный диабет [2, 3].

В ряде работ показано, что при данных патологиях у беременных сильно нарушается метаболизм, в особенности углеводов и липидов, в сравнении со здоровыми беременными. С 70-х годов ХХ века большое внимание в исследованиях по нарушению обмена веществ уделяется липидам. Данный интерес связан с возросшим уровнем наследственных и приобретенных дислипопротеинемий. По данным ВОЗ, опубликованным в 2015 году, наша страна находится на 4-м месте в мире по числу людей с избыточной массой тела. Метаболические нарушения в дальнейшем увеличивают риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Изучение липидного обмена у беременных женщин является актуальным, так как в настоящее время увеличился возраст первородящих, следовательно, стало больше соматических заболеваний во время беременности. Также выросло число женщин, вступающих в беременность с изначально избыточной массой тела. Таким образом, понимание изменений в динамике липидного обмена в норме и при патологии во время беременности поможет понять степень развития данного патологического процесса и возможность его коррекции на данном этапе.

Общие представления о липидах

Липиды – группа органических соединений, включающих жиры и жироподобные вещества. Молекулы простых липидов по химической структуре представляют собой соединение спирта и жирных кислот, сложных – спирта, высокомолекулярных жирных кислот и других компонентов. Липиды являются продуктами питания, используются в медицинских и промышленных целях.

Исходя из химической структуры, липиды делятся на 8 основных категорий: жирные кислоты, глицеролипиды, глицерофосфолипиды, сфинголипиды, липиды стерола, жирорастворимые вещества, сахаролипиды, поликетиды [4].

Изучением нерастворимых в воде метаболитов (липидов) и их роль в развитии организма, в норме и патологии занимается недавно возникшая наука – липидомика.

Липидомика – это системный анализ липидов и взаимодействующих с ними молекул. Возросший интерес к липидомике связан с накоплением данных о нарушении метаболизма липидов при различных заболеваниях.

Существуют различные виды исследования липидов: хроматография, спектроскопия, рентгеноструктурный анализ, ядерный магнитный резонанс, инфракрасная спектроскопия.

Методом выбора для чувствительного обнаружения и количественного определения молекулярных частиц, в том числе и липидных, является масс-спектрометрия. Масс-спектрометрия – это физический метод измерения отношения массы заряженных частиц материи (ионов) к их заряду [5, 6].

Масс-спектрометрия имеет преимущества по сравнению с другими методами – для исследования необходимо малое количество вещества.

Различные виды липидов играют ключевую роль в клеточных мембранах, метаболизме клеток и участвуют в передаче сигналов. Во время беременности липиды необходимы, так как они являются компонентом соединительной ткани, входят в состав нервных волокон, следовательно, необходимы для построения структур нового организма. Также из липидов образуются гормоны, необходимые для поддержания физиологической беременности.

Роль липидов при физиологической беременности

Во время беременности необходим высокий уровень синтеза стероидов, в связи с формированием тканей плода. Также усиливаются окислительные процессы, увеличивается синтез кальцитриола в почках. У беременной женщины происходит повышенная утилизация жирных кислот, увеличивается количество эфирорастворимых липидов в плазме крови в 1,5 раза, особенно триглицеридов (как результат увеличения уровня эстрогенов, чему способствует наблюдаемая гипопротеинемия, функциональный холестаз) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). По сравнению с женщинами вне беременности, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) практически не изменяется, общий холестерин в плазме крови в 1-м триместре постоянен или снижается, затем к концу беременности линейно возрастает. Содержание свободных жирных кислот также снижается вначале, а к концу беременности увеличивается в 2 раза. Интенсивное накопление жировых запасов в материнском организме идет до 30 недель беременности, затем прекращается. На этом фоне последние 10 недель беременности через плаценту к плоду активно проникают жирные кислоты и глюкоза, и накопление липидов идет у плода [7–9]. Несмотря на то, что печень плода синтезирует большее количество эмбрионального холестерина, материнский холестерин имеет решающее значение в обеспечении липидного обмена у плода, особенно в 1-м триместре беременности [8, 9]. Экспериментальные исследования показывают, что материнский холестерин влияет на метаболизм эмбрионального стерола и метаболические функции тканей плода, воздействуя на его развитие. Содержание эфирорастворимых липидов плазмы, триглицеридов, ЛПНП, общего холестерина повышается. Уровень свободных жирных кислот достигает 1250 ммоль/л. Метаболический профиль постепенно изменяется с прогрессированием беременности, и обычно нормализуются в течение 3–6 месяцев после родов [10]. Изменения липидного профиля, как полагают, является обычной адаптацией к развитию и росту плода. Исследования показали, что некоторые факторы, такие как избыточный вес [11], курение, негативно влияют на физиологическое увеличение липидов. На концентрацию холестерина влияет аполипопротеин Е2 (ApoE2), снижающий его уровень и аполипопротеин Е4 (ApoE4), повышающий его уровень. Аполипопротеин Е облегчает связывание липопротеиновых частиц с рецепторами ЛПНП, что приводит к увеличению общего холестерина. При наличии генетических дефектов в апо- и липопротеине липазы, может произойти дислипидемия и тяжелая гипертриглицеридемия, что может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, привести к развитию таких осложнений во время беременности как преэклампсия [12, 13], гестационный сахарный диабет [14, 15], задержка внутриутробного развития плода и преждевременные роды [16, 17].

Роль липидов в развитии осложнений

В последнее время активно изучается вопрос о связи обмена липидов матери и преждевременных родов. M. Moayeri и соавт. в 2014 году показали, что существует связь с повышенным уровнем триглицеридов в крови матери и частотой преждевременных родов. Ученые не нашли достоверной связи уровня ЛПНП и ЛПВП с риском развития преждевременных родов [18].

S. Jiang и соавт. в 2016 году провели мета-анализ 11 исследований, с учетом индекса массы тела беременных, и выявили, что наиболее значимая связь между гиперлипидемией и риском преждевременных родов обнаружена во втором триместре, гиперлипидемия во время беременности не зависит от индекса массы тела матери во время беременности [19].

Повышение триглицеридов наблюдается как при преждевременных родах, так и при преэклампсии.

α2-HS-гликопротеин (AHSG) – противовоспалительный белок и ретинол-связывающий белок 4 (RBP4) вовлечены в метаболизм липидов и изменение их содержания в крови свидетельствует о тесной взаимосвязи нарушений в метаболизме липидов с развитием преэклампсии и преждевременных родов.

Существуют данные, что RBP4 и липиды могут быть предикторами преэклампсии и риска преждевременных родов. В исследовании, проведенном P. Mendola, A. Ghassabian и соавт. в 2017 году, было показано, что концентрация RBP4 в начале и середине беременности была связана с 4–8-кратным увеличением риска ранней преэклампсии, но не была связана с поздней преэклампсией. Уровень RBP4 в середине беременности также был связан с преждевременными родами. Более высокие концентрации триглицеридов в середине беременности были связаны с 2–4-кратным увеличением риска, как преэклампсии, так и преждевременных родов [20].

В Китае с февраля по ноябрь 2014 года было проведено проспективное когортное исследование, одной из целей которого являлась оценка ассоциации между уровнем липидов в крови матери и гипертоническими расстройствами во время беременности. Изучались уровни триглицеридов, общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП. В результате было выявлено, что уровни триглицеридов в крови матери были выше в группе с гипертензивными осложнениями во всех трех триместрах; общий холестерин и ЛПНП были выше только в первом триместре у пациенток с гипертензивными расстройствами [21].

Наиболее распространенными липидами, присутствующими в плазме больных с преэклампсией, являются глицерофосфосерин-GP03 (PS), составляющий 52,3% общего состава липидов, а также глицерофосфоэтаноламины – GP02 (PEt), глицерофосфохолины – GP01 (PC) и флавоноиды – PK12 (FLV) – 24,03%, 9,47% и 8,39% соответственно и достоверно отличаются от контрольной группы [22].

Преэклампсия опасна не только наличием изменений в системах органов во время беременности, но и своими отдаленными последствиями. Прослеживается связь между перенесенной ранее тяжелой преэклампсией и увеличением заболеваемости матерей (сердечно-сосудистая патология, необратимые изменения в почках и др.). Женщины с ранней преэклампсией имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в дальнейшем, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний повышен более чем в 9 раз. Определение момента начала развития метаболического синдрома и понимания этиопатогенеза формирования данной патологии позволит значительно снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и у женщин после перенесенных гипертензивных расстройств во время беременности. Часто манифестирует метаболический синдром во время беременности.

Метаболический синдром в настоящее время является весьма распространенной проблемой, как вне беременности, так и во время нее. Метаболический синдром включает в себя резистентность к инсулину, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию. Существуют несколько гипотез развития метаболического синдрома, ведущей из них является инсулинорезистентность. По мнению ряда авторов, инсулинорезистентности предшествует дефицит в клетках полиненасыщенных жирных кислот. В результате истощения пула полиненасыщенных жирных кислот происходит дисфункция синтеза биологически активных метаболитов-оксилипинов, которые регулируют функцию эндотелия [23].

В работе B. Hirschmugl (2017) было показано, что содержание триглицеридов, олеиновой кислоты и инсулина в плацентарной ткани у беременных с ожирением увеличено по сравнению с женщинами с нормальным весом. Исследователи приходят к выводу, что ожирение значительно изменяет экспрессию генов плаценты, связанных с транспортом и хранением нейтральных липидов [24].

Основную роль в формировании метаболического синдрома играет инсулинорезистентность. В то же время инсулинорезистентность развивается не спонтанно, а в связи с увеличением массы тела, повышением уровня артериального давления и снижением чувствительности тканей к действию инсулина. При сахарном диабете страдают все виды обмена веществ, особенно углеводный и липидный. Вследствие стимуляции липолиза повышается синтез холестерина и кетоновых тел.

W. Bao в 2009–2013 годах при проведении исследования приходит к выводу, что при гестационном сахарном диабете ряд полиненасыщенных фосфолипидов был значительно ниже, по сравнению со здоровыми беременными [25]. Напротив, K.P. Law в 2017 году показал, что более высокий уровень триглицеридов в плазме и низкие концентрации ЛПВП в 1-м и 2-м триместрах связаны с риском гестационного сахарного диабета [26].

Заключение

Таким образом, изучение прогностической значимости уровня динамики изменения ряда липидов, а также их диагностической ценности при «больших акушерских синдромах» является актуальной задачей и требует проведения дополнительных исследований.

References

1. Ghulmiyyah L., Sibai B. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia. Semin. Perinatol. 2012; 36(1): 56-9.

2. Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2009; 22(8): 633-5.

3. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The “Great Obstetrical Syndromes” are associated with disorders of deep placentation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(3): 193-201.

4. Hinterwirth H., Stegemann C., Mayr M. Lipidomics: quest for molecular lipid biomarkers in cardiovascular disease. Circ. Cardiovasc. Genet. 2014; 7(6):941-54.

5. Стародубцева Н.Л., Бугрова А.Е., Кононихин А.С., Вавина О.В., Широкова В.А., Наумов В.А., Гаранина И.А., Лагутин В.В., Попов И.А., Логинова Н.С., Ходжаева З.С., Франкевич В.Е., Николаев Е.Н., Сухих Г.Т. Возможность прогнозирования и ранней диагностики преэклампсии по пептидному профилю мочи. Акушерство и гинекология. 2015; 6: 46-52. [Starodubtseva N.L., Bugrova A.E., Kononikhin A.S., Vavina O.V., Shirokova V.A., Naumov V.A., Garanina I.A., Lagutin V.V., Popov I.A., Loginova N.S., Khodzhaeva Z.S., Frankevich V.E., Nikolaev E.N., Sukhikh G.T. Possibility for the prediction and early diagnosis of preeclampsia from the urinary peptide profile. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; (6): 46-52. (in Russian)]

6. Стародубцева Н.Л., Вавина О.В., Ходжаева З.С., Кононихин А.С., Попов И.А., Бугрова А.Е., Усманова З.И., Костюкевич Ю.И., Высоких М.Ю., Кан Н.Е., Николаев Е.Н., Сухих Г.Т. Создание методов сравнительного протеомного анализа мочи беременных и небеременных женщин для исследования процессов, протекающих при беременности. Акушерство и гинекология. 2014; 11: 41-8. [Starodubtseva N.L., Vavina O.V., Khodzhaeva Z.S., Kononikhin A.S., Popov I.A., Bugrova A.E., Usmanova Z.I., Kostyukevich Yu.I., Vysokikh M.Yu., Kan N.E., Nikolaev E.N., Sukhikh G.T. Development of methods for comparative proteomic uroanalysis in pregnant and nonpregnant women to examine the processes occurring during pregnancy. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2014; (11): 41-8. (in Russian)]

7. Baardman M.E., Erwich J.J., Berger R.M., Hofstra R.M., Kerstjens-Frederikse W.S., Lütjohann D., Plösch T. The origin of fetal sterols in second-trimester amniotic fluid: endogenous synthesis or maternal-fetal transport. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 207(3): 202. e19-25.

8. Baardman M.E., Kerstjens-Frederikse W.S., Berger R.M., Bakker M.K., Hofstra R.M., Plösch T. The role of maternal-fetal cholesterol transport in early fetal life: current insights. Biol. Reprod. 2013; 88(1): 24-7.

9. Palinski W. Maternal-fetal cholesterol transport in the placenta: good, bad, and target for modulation. Circ. Res. 2009; 104(5): 569-71.

10. Wang Q., Würtz P., Auro K., Mäkinen V.P., Kangas A.J., Soininen P. et al. Metabolic profiling of pregnancy: crosssectional and longitudinal evidence. BMC Med. 2016; 14(1): 2-14.

11. Farias D.R., Franco-Sena A.B., Vilela A., Lepsch J., Mendes R.H., Kac G. Lipid changes throughout pregnancy according to early pregnancy BMI: results from a prospective cohort. BJOG. 2016; 123(4): 570-8.

12. Charlton F., Tooher J., Rye K.A., Hennessy A. Cardiovascular risk, lipids and pregnancy: preeclampsia and the risk of later life cardiovascular disease. Heart Lung Circ. 2014; 23(3): 203-12.

13. Spracklen C.N., Smith C.J., Saftlas A.F., Robinson J.G., Ryckman K.K. Maternal hyperlipidemia and the risk of preeclampsia: a meta-analysis. Am. J. Epidemiol. 2014; 180(4): 346-58.

14. Wang C., Zhu W., Wei Y., Su R., Feng H., Lin L. et al. The predictive effects of early pregnancy lipid profiles and fasting glucose on the risk of gestational diabetes mellitus stratified by body mass index. J. Diabetes Res. 2016;2016: 3013567.

15. Ryckman K.K., Spracklen C.N., Smith C.J., Robinson J.G., Saftlas A.F. Maternal lipid levels during pregnancy and gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2015; 122(5): 643-51.

16. Emet T., Ustüner I., Güven S.G., Balık G., Ural U.M., Tekin Y.B. et al. Plasma lipids and lipoproteins during pregnancy and related pregnancy outcomes. Arch. Gynecol. Obstet. 2013; 288(1): 49-55.

17. Pecks U., Brieger M., Schiessl B., Bauerschlag D.O., Piroth D., Bruno B. et al. Maternal and fetal cord blood lipids in intrauterine growth restriction. J. Perinat. Med. 2012; 40(3): 287-96.

18. Moayeri M., Heida K.Y., Franx A., Spiering W., de Laat M.W., Oudijk M.A. Maternal lipid profile and the relation with spontaneous preterm delivery: a systematic review. Arch. Gynecol. Obstet. 2017; 295(2): 313-23.

19. Jiang S., Jiang J., Xu H., Wang S., Liu Z., Li M. et al. Maternal dyslipidemia during pregnancy may increase the risk of preterm birth: a meta-analysis. Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2017; 56(1): 9-15.

20. Mendola P., Ghassabian A., Mills J.L., Zhang C., Tsai M.Y., Liu A., Yeung E.H. Retinol-binding protein 4 and lipids prospectively measured during early to mid-pregnancy in relation to preeclampsia and preterm birth risk. Am. J. Hypertens. 2017; 30(6): 569-76.

21. Shen H., Liu X., Chen Y., He B., Cheng W. Associations of lipid levels during gestation with hypertensive disorders of pregnancy and gestational diabetes mellitus: a prospective longitudinal cohort study. BMJ Open. 2016;6(12): e013509.

22. Korkes H.A., Sass N., Moron A.F., Câmara N.O., Bonetti T., Cerdeira A.S. et al. Lipidomic assessment of plasma and placenta of women with early-onset preeclampsia. PLoS One. 2014; 9(10): e110747.

23. Новгородцева Т.П., Караман Ю.К., Жукова Н.В., Лобанова Е.Г., Антонюк М.В. Роль нарушения липидного обмена в формировании метаболического синдрома. Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2011; 44(1): 64-7. [Novgorodtseva T.P., Karaman Yu.K., Zhukova N.V., Lobanova E.G., Antonyuk M.V. The role of lipid metabolism in the formation of metabolic syndrome. Zdorove. Meditsinskaya ekologiya. Nauka. 2011; 44(1): 64-7. (in Russian)]

24. Hirschmugl B., Desoye G., Catalano P., Klymiuk I., Scharnagl H., Payr S. et al. Maternal obesity modulates intracellular lipid turnover in the human term placenta. Int. J. Obes. (London). 2017; 41(2): 317-23.

25. Bao W., Dar S., Zhu Y., Wu J., Rawal S., Li S. et al. Plasma concentrations of lipids during pregnancy and the risk of gestational diabetes mellitus: A longitudinal study. J. Diabetes. 2017; April 24. doi: 10.1111/1753-0407.12563.

26. Law K.P., Mao X., Han T.L., Zhang H. Unsaturated plasma phospholipids are consistently lower in the patients diagnosed with gestational diabetes mellitus throughout pregnancy: A longitudinal metabolomics study of Chinese pregnant women part 1. Clin. Chim. Acta. 2017; 465: 53-71.

Received 09.06.2017

Accepted 23.06.2017

About the Authors

Ivanova Olga Olegovna, post-graduate of the maternity ward, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79260210214. E-mail: lelia_tk@mail.ru
Shmakov Roman Georgievich, MD, Ph.D., chief physician, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954387300. E-mail: r_shmakov@oparina4.ru
Starodubtseva Natalia Leonidovna, Candidate of Biological Sciences, Head of the Laboratory of Proteomics and Metabolomics of Human Reproduction,
Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. E-mail: n_starodubtseva@oparina4.ru

For citations: Ivanova O.O., Starodubtseva N.L., Shmakov R.G. Role of lipidomics in the development of complications of pregnancy. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2018; (4): 5-9. (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.4.5-9

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.