Мио-инозитол (МИ) и D-хиро-инозитол (ДХИ) являются природными соединениями, участвующими во многих биологических процессах. Они проявили свою эффективность и безопасность в профилактике и лечении метаболических и репродуктивных заболеваний, таких как синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и сахарный диабет 2 типа. Помимо метаболических процессов, МИ и ДХИ оказывают непосредственное влияние на стероидогенез, регулируя пулы андрогенов и эстрогенов, причем в противоположных направлениях. Механизмы действия инозитолов являются достаточно сложными, поэтому их терапевтический потенциал все еще находится на стадии изучения. Данная статья включает обзор основных достижений в изучении инозитола и ключевых позиций международной группы экспертов по изучению инозитола (The Expert Group on Inositol in Basic and Clinical Research, EGOI) в направлении клинического использования его стереоизомеров [1].
Функции инозитола
Открытие инозитола состоялось в 1850 г., но научный интерес проявился только в начале XXI в. после того, как было обнаружено его участие в передаче эндокринных сигналов, среди которых наиболее резонансным оказалось инсулин-сенсибилизирующее действие.
Инозитол входит в состав фосфолипидов клеточных мембран и является важным компонентом поддержания структуры клетки [2]. Он существует в форме девяти стереоизомеров и преимущественно представлен МИ и ДХИ. МИ – это основной стереоизомер инозитола. Он встроен в мембраны клеток в виде фосфатидил-МИ и является предшественником инозитолтрифосфата (Ins3P), действующего вторичным мессенджером в передаче эндокринных сигналов, включая фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тиреотропный гормон и инсулин. В организм человека МИ поступает со злаками, бобовыми, масличными семенами и орехами (около 1 г в день), значительная часть (около 4 г в день) синтезируется самим организмом, преимущественно почками. Эндогенный синтез МИ происходит из глюкозо-6-фосфата (G6P), который изомеризуется в Ins3P и затем дефосфорилируется в свободный МИ. Свободный МИ может также образовываться путем дефосфорилирования инозитол-1,4,5-трифосфата (InsP3) и инозитол-1,4-бисфосфата (InsP2). Транспорт МИ из кишечника, а также поступление экзогенного и эндогенно синтезируемого МИ внутрь клеток происходит по градиенту концентраций как в процессе диффузии, так и с помощью сложной системы транспортеров SMIT1, SMIT2 и HMIT [3, 4].
МИ играет ключевую роль в передаче сигналов инсулина. Инсулин стимулирует образование МИ-содержащих фосфогликанов (МИФГ), которые активируют транспортер GLUT4 в клеточной мембране и поступление глюкозы в клетку. Кроме того, МИФГ ингибируют аденилатциклазу, тем самым снижая выделение свободных жирных кислот из жировой ткани [5]. Одновременно посредством инсулинозависимого фермента эпимеразы из МИ синтезируется другой стереоизомер инозитола – ДХИ. ДХИ индуцирует гликолиз, активируя включение глюкозы в цикл Кребса с образованием аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), а также способствует депонированию глюкозы в виде гликогена. Когда количество поступившей глюкозы в клетку снижается, создается градиент концентрации, активирующий перемещение транспортеров GLUT4 к клеточной мембране и новое поглощение глюкозы [5–7]. В зависимости от уровня потребления глюкозы физиологическое соотношение МИ и ДХИ в тканях различно. В тканях с высоким уровнем энергопотребления (мозг, сердце и яичники) содержится значительно большее количество МИ, чем ДХИ [6], тогда как в тканях, депонирующих гликоген (печень, мышцы), преобладает ДХИ [8].
Помимо функции вторичных мессенджеров в передаче сигнала инсулина и участия в метаболизме глюкозы, инозитолы тесно связаны с репродуктивной системой, действуя как модуляторы стероидогенеза. В частности, у женщин МИ является вторичным мессенджером ФСГ и непосредственно участвует в фолликуло- и оогенезе. Он регулирует пролиферацию и созревание гранулезных клеток в яичниках, опосредует ФСГ-индуцированную выработку антимюллерова гормона (АМГ), играет ключевую роль в развитии и транспортировке зрелых ооцитов, а также положительно влияет на качество эмбрионов [9].
ДХИ-содержащие фосфогликаны опосредуют стимулирующее действие инсулина на стероидогенез и выработку андрогенов тека-клетками яичников. Кроме того, ДХИ напрямую дозозависимо уменьшает экспрессию фермента ароматазы в клетках гранулезы, блокируя превращение андрогенов в эстрогены [10]. МИ же действует на активность ароматазы в обратном порядке, выступая в качестве вторичного мессенджера ФСГ, индуцируя конвертацию андрогенов в эстрогены и созревание фолликулов [11]. Таким образом, мы видим различные функции инозитола в репродуктивных органах женщины. При увеличении соотношения МИ/ДХИ активность ароматазы в гранулезе будет индуцироваться, способствуя биосинтезу эстрогенов, в то время как снижение соотношения МИ/ДХИ будет способствовать выработке андрогенов в тека-клетках [12]. Поэтому значительное преобладание концентрации МИ в фолликулярной жидкости над ДХИ является потенциальным маркером здоровья яичников, тогда как избыток ДХИ будет ассоциироваться со снижением качества ооцитов и бластоцист [13].
Применение инозитола у женщин с синдромом поликистозных яичников
В последние годы стала очевидной патофизиологическая роль инсулинорезистентности (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемии в развитии СПКЯ. Инсулин способен стимулировать тека-клетки яичников к выработке повышенных уровней андрогенов и подавлять продукцию глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), что приводит к повышению уровня свободных андрогенов в крови, клиническим проявлениям гиперандрогении, нарушению менструальной функции и нередко к бесплодию. Инозитолы, как сенсибилизаторы инсулина, доказали свои широкие терапевтические возможности в акушерско-гинекологической практике и эндокринологии [14], но результаты исследований у женщин с СПКЯ оказались противоречивыми. Так, фармакокинетические исследования продемонстрировали существенные различия соотношения содержания МИ и ДХИ в тканях при ИР. Обычно снижение чувствительности рецепторов тканей к инсулину приводит к снижению активности эпимеразы и продукции ДХИ. Однако яичники, в отличие от большинства тканей, никогда не теряют чувствительности к инсулину, и, следовательно, возникающая при ИР компенсаторная гиперинсулинемия чрезмерно стимулирует активность эпимеразы, вызывая чрезмерный синтез ДХИ за счет конвертации из МИ, что получило название «парадокса яичников» [15]. Фактически в нормальных гомеостатических условиях соотношение концентрации МИ:ДХИ в фолликулярной жидкости варьируется от 70:1 до 100:1, в то время как у больных СПКЯ это соотношение характеризуется специфическим истощением МИ и перегрузкой ДХИ [15]. Повышенная концентрация ДХИ способствует синтезу андрогенов и препятствует их ароматизации в эстрогены, в то время как выраженный дефицит МИ вызывает снижение ФСГ-сигнализации в клетках гранулезы яичников, ухудшая качество ооцитов [13]. Уменьшение уровня ФСГ и последующее снижение уровня ароматазы, синтезируемой клетками гранулезы, являются отличительными характеристиками СПКЯ.
Первоначальный клинический эффект при применении ДХИ в дозе 1200 мг/день у больных СПКЯ, достигнутый в ряде исследований, предположительно был обусловлен снижением системного уровня инсулина, что приводило к увеличению концентрации МИ в яичниках, улучшению чувствительности к ФСГ и восстановлению овуляции. При увеличении дозы ДХИ до 2400 мг уже через 6 недель уровень тестостерона, наоборот, показал тенденцию к увеличению (общий тестостерон +14,7%, свободный тестостерон +29%) [16], что демонстрирует возможность противоположных эффектов при вариации дозировок ДХИ. В связи с этим эксперты советуют при назначении ДХИ оценивать дозу и сроки лечения, потому что длительное лечение или применение высоких дозировок ДХИ могут существенно влиять на стероидогенез, повышая уровень андрогенов, и ухудшать клиническую картину, особенно в случае пациенток с СПКЯ, уже имеющих гиперандрогению.
Так, Bevilacqua А. et al. [17] подтвердили, что высокие дозы ДХИ, вводимые здоровым самкам мышей (более 1200 мг/день и более в пересчете на человека) в течение 3 недель, аналогично вводимому в другой группе мышей ингибитору ароматазы летрозолу индуцировали гистологические изменения в яичниках по типу СПКЯ у человека и значительно повышали сывороточный уровень тестостерона по сравнению с мышами отрицательного контроля. Отмеченное авторами снижение экспрессии ароматазы в яичниках явилось первым свидетельством специфического подавления ароматазы, опосредованного ДХИ, в системе in vivo. В отношении МИ, наоборот, научные исследования подтвердили его эффективность и безопасность при лечении симптомов СПКЯ [18]. Терапия МИ позволяет улучшать гормональный профиль пациентов, эффективно воздействовать на симптомы гиперандрогении, нормализовать менструальный цикл, повысить качество ооцитов и улучшить психологическое состояние [19, 20]. Также необходимо учитывать, что истощение МИ влияет на концентрацию ДХИ в организме, поэтому введение комбинации МИ/ДХИ представляется более целесообразным с терапевтической точки зрения, чем дотация одного МИ. Даже при условии восполнения уровня МИ, когда он естественным образом начнет конвертироваться в ДХИ, назначение комбинации этих изомеров позволит восстановить дефицит инозитола и его последствий более быстро и эффективно, особенно у женщин с ожирением и инсулинорезистентностью [21, 22]. Наиболее многообещающие результаты наблюдались при лечении женщин с СПКЯ комбинацией МИ и ДХИ в соотношении 40:1 [23–26]. Такое соотношение наиболее соответствует физиологическому соотношению МИ и ДХИ в плазме у здоровых женщин и содержится в препарате «Актиферт-Гино». Актиферт-Гино представляет собой растворимые таблетки, содержащие 1127,5 мг инозитола в виде 1100 мг МИ и 27,5 мг ДХИ в сочетании с 400 мкг фолиевой кислоты. Форма шипучих растворимых таблеток имеет более высокую биодоступность и обладает лучшей абсорбцией в кишечнике в сравнении с порошковыми формами препаратов.
Проведение дальнейших более масштабных исследований по изучению активности инозитолов в яичниках является важной научной задачей для определения оптимальной комбинации МИ:ДХИ у пациенток с различными фенотипами СПКЯ.
Применение инозитола для профилактики и лечения гестационного сахарного диабета
Повышенная ИР во время беременности в сочетании с гипергликемией формируют клиническую картину гестационного сахарного диабета (ГСД), что сопряжено с повышенным риском осложнений как для будущей матери (гестационная гипертензия, преждевременные роды, кесарево сечение и развитие диабета 2 типа в долгосрочной перспективе), так и для ребенка (врожденные аномалии, макросомия, неонатальная гипогликемия и респираторный дистресс-синдром). Кроме того, дети, родившиеся от женщин с ГСД, находятся в группе риска развития диабета и ожирения. Результаты исследований, проведенных в последние годы, показали эффективность инозитола в профилактике и лечении ГСД [27–29]. Так, прием МИ на протяжении беременности у женщин с ИР улучшил показатели липидного обмена и ИР, снизил частоту развития ГСД, а также уменьшил потребность в назначении инсулина в случае его развития [30]. В то же время у женщин без предшествующей ИР четкой корреляции с приемом добавок МИ выявлено не было [31].
Применение инозитола для профилактики развития дефекта нервной трубки у плода
Высокое содержание МИ в развивающейся центральной нервной системе, скелете и сердечной мышце свидетельствует о высокой потребности эмбриона в этой биологической добавке. Во время эмбриогенеза МИ опосредует передачу внутриклеточных сигналов [32], поддерживает объем амниотической полости и эмбриональных клеток в качестве осмолита, обеспечивает предшественниками структурные компоненты клеточных мембран, активно участвует в пентозофосфатном пути, необходимом для синтеза нуклеиновых кислот и деления клеток, а также поддерживает в них окислительно-восстановительный потенциал и образование АТФ [33]. На экспериментальных и клинических моделях была выявлена прямая связь между риском развития дефекта нервной трубки (ДНТ) у плода и дефицитом МИ в сыворотке крови матери. Кроме того, гиперинсулинемия, в развитии которой инозитол принимает непосредственное участие, также является одним из факторов риска возникновения ДНТ у плода. Таким образом, дисбаланс стереоизомеров инозитола может рассматриваться в качестве предполагаемого фактора риска ДНТ плода у матерей, страдающих ожирением, сахарным диабетом или метаболическим синдромом [34]. У эмбрионов грызунов, подвергшихся индуцированному диабету, наряду с повышением концентрации глюкозы в крови наблюдался и выраженный дефицит инозитола в тканях. При добавлении МИ в рацион этих животных восстанавливалось его содержание в тканях и снижалась частота возникновения ДНТ, что может свидетельствовать в пользу гипотезы о роли дефицита МИ в развитии диабетической эмбриопатии [35].
Как известно, основным методом профилактики ДНТ у плода является периконцепционный прием фолиевой кислоты. Однако полного предотвращения рецидивов или возникновения ДНТ фолиевая кислота не обеспечивает. В экспериментальных и клинических исследованиях были получены доказательства эффективности инозитола в качестве профилактики ДНТ у фолат-резистентных пациентов. В частности, в двойное слепое клиническое исследование (исследование PONTI) были включены женщины с одной или несколькими предыдущими беременностями с ДНТ, которые планировали новую беременность [36]. Среди 35 беременных женщин, в периконцепционном периоде получавших 1 г МИ + 5 мг фолиевой кислоты ежедневно, не наблюдалось ни одного рецидива ДНТ, в то время как среди 22 беременных женщин, принимавших только фолиевую кислоту, было выявлено три случая ДНТ. Полученные данные убедительно свидетельствуют о потенциальной пользе добавки МИ к фолиевой кислоте в период планирования беременности для пациенток с ДНТ плода в анамнезе и обосновывают необходимость проведения дальнейших полномасштабных клинических исследований в этом направлении.
Инозитол и мужская репродуктивная система
Содержание МИ в половых органах у мужчин, так же, как и у женщин, значительно превышает его сывороточную концентрацию, что указывает на важную роль МИ для мужской репродуктивной системы. Было показано, что в сперматозоидах МИ выступает в роли модулятора уровня внутриклеточного кальция, ответственного за окислительный метаболизм в митохондриях и синтез АТФ. Высокий потенциал митохондрий, являющихся источником энергии для сперматозоидов, необходим для обеспечения их подвижности, акросомной реакции и способности к оплодотворению [37]. В ходе исследований было выявлено снижение фертильности у трансгенных мышей с низкой концентрацией МИ в придатках яичка [38]. У мужчин с олиготератозооспермией (ОТЗС) были выявлены не только повреждение митохондриальных крист, но и наличие аморфного волокнистого материала на поверхности сперматозоидов, ограничивающего их подвижность. После инкубации таких сперматозоидов в среде с МИ структура митохондрий восстанавливалась и аморфный волокнистый материал разрушался. Таким образом, МИ оказывал благотворное влияние на морфологию, подвижность и способность сперматозоидов к оплодотворению [39]. Клинические исследования, проведенные среди пациентов, включенных в программы с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), подтвердили, что после инкубации спермы с МИ улучшаются количество и подвижность сперматозоидов, а также увеличивается процент оплодотворения как у пациентов с ОТЗС, так и у фертильных мужчин [40, 41]. Дополнительный прием добавок МИ также значительно повысил уровень криовыживаемости спермы бесплодных мужчин, подвергающихся ВРТ [42]. Кроме того, в исследованиях in vitro и in vivo, помимо улучшения характеристик спермы, прием МИ восстанавливал баланс основных репродуктивных гормонов, таких как ЛГ, ФСГ и ингибин-В [43], а также благотворно влиял на метаболизм глюкозы и липидов [44].
Интересные результаты были получены в исследованиях Montanino O. et al. В первом исследовании [45] авторы назначали комбинацию МИ, L-карнитина, аргинина, витамина Е, селена и фолиевой кислоты 2 раза в день (данная комбинация содержится в препарате «Актиферт-Андро» в сочетании с дополнительными антиоксидантами – цинком и N-ацетилцистеином) мужчинам с метаболическим синдромом и низкой подвижностью сперматозоидов. Через 3 месяца терапии были достигнуты не только улучшение чувствительности к инсулину, но и положительный эффект на такие характеристики эякулята, как концентрация, морфология и подвижность сперматозоидов. Во втором исследовании [46] изучалось влияние МИ на подвижность сперматозоидов в женских половых путях. В эксперименте участвовали 86 пар, половина из которых получали вагинальные суппозитории, содержащие МИ (в РФ МИ выпускается в форме одноразовых туб с гелем: Актиферт-гель), а вторая половина – суппозитории с плацебо. В результате лечение МИ улучшило показатель общей подвижности сперматозоидов (54,42±8,72%) по сравнению с исходным значением (46,48±4,05%) и группой плацебо (46,21±5,33%) и увеличило количество прогрессивно-подвижных сперматозоидов. Кроме того, назначение МИ благотворно повлияло не только на параметры спермы, но и на качество цервикальной слизи, снизив ее вязкость. В результате 18,6% пар, проходивших лечение МИ, получили желаемую беременность, при этом количество беременностей в контрольной группе составило всего 6,97%.
Применение мио-инозитола в программах вспомогательных репродуктивных технологий
В 1992 г. Chiu T. et al. впервые продемонстрировали положительную роль МИ в программах ЭКО. В сыворотке крови пациенток, у которых наступила беременность в протоколе ЭКО, содержание МИ (за день до инъекции хорионического гонадотропина человека) было более высоким, чем при неудачах имплантации. Та же группа ученых 10 лет спустя обнаружила корреляцию концентрации МИ в фолликулярной жидкости с качеством ооцитов, указав, что фолликулы с более высоким уровнем МИ содержат ооциты лучшего качества [47]. Это открытие противоречило существовавшей в то время гипотезе о том, что основными патогенетическими факторами при СПКЯ являются недостаточная эпимеризация МИ и вследствие этого – низкий уровень ДХИ в яичниках, поэтому назначение МИ таким пациенткам считалось неэффективным. Но недавнее исследование Ravanos K. et al. [13] убедительно доказало, что соотношение МИ:ДХИ в фолликулярной жидкости значительно выше в образцах бластоцист хорошего качества. Клинические исследования эффективности МИ в программах ВРТ у женщин с СПКЯ [48, 49] также продемонстрировали, что прием 4 г МИ с 400 мкг фолиевой кислоты в сутки в цикле стимуляции значительно снижает общую дозу гонадотропинов, продолжительность стимуляции и частоту наступления беременности в сравнении с теми, кто принимал фолиевую кислоту без МИ. Более того, анализ последних исследований показывает, что дотация МИ в протоколах ЭКО позволяет снижать дозировку ФСГ как у женщин, страдающих СПКЯ, так и у женщин без СПКЯ [50], хотя продолжительность контролируемой овариальной стимуляции уменьшалась только у пациенток с СПКЯ.
Наконец, двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, опубликованное Mohammadi S. et al. в 2021 г., показало эффективность МИ у пациенток с «бедным» овариальным ответом [51]. Пероральный прием МИ пациентками данной целевой группы значительно улучшил результаты ВРТ, такие как частота наступления клинической беременности, улучшение показателей индекса чувствительности яичников к гонадотропной стимуляции, которые наблюдались на фоне снижения дозы гонадотропинов.
D-хиро-инозитол и стероидогенез
Экспериментальные доказательства участия ДХИ в модуляции экспрессии фермента ароматазы и, следовательно, баланса андрогенов и эстрогенов открыли новые перспективы для исследований и терапевтического применения этого стереоизомера. Наиболее перспективным представляется использование ДХИ у мужчин, страдающих ожирением. У большинства из них уровень циркулирующих андрогенов снижен, а уровень эстрогенов повышен. Причины корреляции ожирения с гиперэстрогенией у мужчин точно не выявлены, но предполагается связь с полиморфизмом гена ароматазы. В результате повышенной периферической ароматизации тестостерона у мужчин с ожирением усиливается центральная передача сигналов эстрадиола, что подавляет выработку гонадотропинов и способствует устойчивому состоянию гипогонадотропного гипогонадизма.
В исследованиях Monastra G. [52] и Nordio M.K.P. [53] было показано, что назначение ДХИ (1000 и 1800 мг/день соответственно) в течение 1 месяца мужчинам с измененным гликемическим и гормональным статусом снижало уровни эстрона и эстрадиола в сыворотке крови и повышало уровни тестостерона и андростендиона. Помимо нормализации гормонального баланса, лечение ДХИ снижало уровень инсулина и индекс HOMА в крови, таким образом демонстрируя очевидную пользу ДХИ для мужчин, страдающих ожирением.
Способность ДХИ модулировать активность ароматазы также может использоваться у женщин, в частности при лечении миомы матки. Как известно, в клетках миомы отмечается избыточная экспрессия ароматазы по сравнению с прилегающим здоровым миометрием. Это приводит к высокому уровню эстрогенов, который способствует пролиферации опухолевых клеток и росту миоматозного узла. Достигнутое в одном из исследований [54] уменьшение объема миомы и менструального кровотечения у двух женщин при приеме ДХИ открывает новое направление в изучении его терапевтических возможностей. К примеру, снижение экспрессии фермента ароматазы с помощью ДХИ, аналогичное действию летрозола, и уменьшение образования эстрогенов может быть эффективным способом восстановления овуляции у женщин без СПКЯ и избыточной массы тела, что было недавно продемонстрировано в исследовании Bezerra Espinola M.S. et al. [55]. В то же время эксперты считают, что перед началом приема ДХИ необходимо тщательно изучить анамнез пациента и оценить дозу и длительность приема ДХИ во избежание негативного воздействия на яичники.
Системная абсорбция инозитола
Фармакокинетические и клинические исследования показали, что плохая кишечная абсорбция МИ может явиться ограничивающим фактором успешного лечения СПКЯ. Поэтому для обеспечения высокой биодоступности МИ рекомендуется принимать его вне приема пищи, 2 раза в день и в разовой дозе не более 2 г. Увеличить поступление МИ в системный кровоток еще на треть позволяет фармацевтическая форма в виде мягкой гелевой капсулы [56].
Противоположный эффект на кишечную абсорбцию МИ оказывает совместный прием с ДХИ в соотношении, превышающем плазменное соотношение МИ:ДХИ, составляющее 40:1 [3]. Этот эффект объясняется конкуренцией между молекулами при взаимодействии с транспортером инозитола SMIT2, что снижает кишечную абсорбцию МИ и, следовательно, нарушает плазменное соотношение МИ:ДХИ [57].
У пациенток с резистентностью к терапии МИ высокую эффективность продемонстрировала его комбинация с транспортным белком α-лактальбумином (α-ЛК). Когда пациенткам с отсутствием эффекта от приема МИ было предложено комбинированное лечение МИ с α-ЛК, у них не только повысился сывороточный уровень МИ, улучшились липидный и гормональный профили, но и у 86% наступила овуляция [58].
Заключение
За последние 20 лет достигнут значительный прогресс в изучении инозитола, позволивший определить различные функции его стереоизомеров и важность поддержания их правильного соотношения в тканях. Были получены убедительные доказательства терапевтической эффективности инозитола в лечении СПКЯ, а также восстановлении женской и мужской репродуктивной функции. МИ доказал свою роль в профилактике ГСД и ДНТ у плода. Также было показано противоположное влияние МИ и ДХИ на стероидогенез. В частности, обнаружена способность ДХИ модулировать ароматазу и изменять соотношение эстрогенов к андрогенам в организме в пользу андрогенов, что открыло новые перспективы для клинических и экспериментальных исследований. Благодаря накопленным данным по эффективности и безопасности инозитола, он, несомненно, займет свою нишу среди современных методов лечения.
