ISSN 0300-9092 (Print)
ISSN 2412-5679 (Online)

The effect of myoinositol and D-chiroinositol in a ratio of 40:1 on hormonal and metabolic parameters in women with polycystic ovary syndrome

Pustotina О.А., Rasulova I.A.

1) F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education, St. Petersburg, Russia; 2) H-Clinic LLC, Moscow, Russia
Background: Insulin resistance (IR) and compensatory hyperinsulinemia are considered to trigger pathogenetic changes in women with polycystic ovary syndrome (PCOS); however, insulin-sensitizing therapy shows contradictory results. Objective: To evaluate the incidence of metabolic disorders in patients with PCOS and the effect of a combination of myoinositol (MI) and D-chiroinositol (DHI) in a ratio of 40:1 on hormonal and metabolic parameters. Materials and methods: This was an open prospective study including 34 patients with the classic PCOS phenotype who received 2255 mg of inositol per day for 3 months (MI and DHI in a ratio of 40:1). Serum levels of follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone (LH), estradiol, total and free testosterone, sex hormone binding globulin (SHBG), anti-Mullerian hormone, glucose, insulin, HOMA-IR index and body mass index (BMI) were evaluated before and after administration. Results: The classic PCOS phenotype is associated with a high incidence of metabolic disorders: 55.9% of the examined women were overweight or obese, 50% had IR, 17.6% had a history of gestational diabetes mellitus, 61.8% had a family history of type 2 diabetes mellitus. After 3 months of taking a combination of MI and DHI in a ratio of 40:1, the parameters significantly decreased, namely, BMI (p=0.0029) and IR index (p=0.0007); the number of patients with elevated insulin levels in the blood decreased by 2.4 times. There was an improvement in markers of ovarian steroidogenesis: the serum level of total testosterone decreased (1.51±0.52 vs. 2.02±0.73 nmol/L, p<0.0001), free testosterone reduced (2.0 (1.0; 2.5) vs. 2.9 (1.6; 4.5) pg/ml, p=0.0002) and LH decreased (6.03±2.12 vs. 7.10±2.66 mME/ml, p=0.0058); concentrations of SHBG (69.15±21.66 vs. 40.78±22.66 nmol/L, p<0.0001) and estradiol (190 (150; 316) vs. 148 (111; 286) pmol/L, p=0.0003) increased. Conclusion: The combined administration of MI and DCI in a ratio of 40:1 improves metabolic and hormonal parameters in patients with the classic PCOS phenotype. Authors’ contributions: Pustotina O.A. – collecting the clinical data and creating an electronic database of the obtained results, analyzing the results of statistical processing of clinical material and their interpretation, writing, correcting and editing the article before submitting it for publication; Rasulova I.A. – collecting the clinical data and creating an electronic database of the obtained results, approval of the final version of the article before submitting it for publication. Conflicts of interest: The authors declare no possible conflicts of interest and guarantee that the article is the original work of the authors. Funding: The development and conducting of the study, the collection, analysis and interpretation of the data, as well as the preparation, review and approval of the manuscript were not sponsored. Ethical Approval: The study was approved by the Ethical Review Board of the F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education (Protocol No.1 – 21/01/2022). Patient Consent for Publication: All patients signed an informed consent for the publication of their data. Authors' Data Sharing Statement: The data supporting the findings of this study are available on request from the corresponding author after approval from the principal investigator. For citation: Pustotina О.А., Rasulova I.A. The effect of myoinositol and D-chiroinositol in a ratio of 40:1 on hormonal and metabolic parameters in women with polycystic ovary syndrome. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2023; (9): 170-178 (in Russian) https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.203

Keywords

polycystic ovary syndrome
insulin resistance
myoinositol
D-chiroinositol

В последние годы синдром поликистозных яичников (СПКЯ) рассматривается не только как заболевание, связанное с репродукцией, но и все чаще в контексте метаболических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР). Так, ИР имеют от 50 до 80% женщин с СПКЯ [1, 2], избыточную массу тела – 61% [3], сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром до 40 лет – более половины [4]. Более того, широко обсуждается тот факт, что характерная для СПКЯ яичниковая гипер­андрогения и ассоциированные с ней репродуктивные проблемы могут являться следствием метаболических нарушений у женщин, и потому ряд экспертов называют ее «метаболической гиперандрогенией», а СПКЯ – «метаболическим репродуктивным синдромом» [5]. В то же время следует отметить и взаимное влияние повышенного уровня андрогенов и ИР. Гиперандрогения способствует накоплению и перераспределению жировой ткани у женщин, вызывая повреждение сигнальных путей инсулина на клеточном уровне, и является независимым фактором риска нарушения метаболизма глюкозы и развития ИР [6].

Как известно, яичники, в отличие от других органов и тканей, не бывают инсулинорезистентными, поэтому стероидогенез в них осуществляется в условиях гиперинсулинемии, компенсаторно развивающейся при ИР [7]. Высокий уровень инсулина снижает чувствительность гранулезных клеток и ооцитов к действию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), одновременно повышая пульсацию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) через свои центральные рецепторы, тем самым ингибируя фолликулогенез и созревание ооцитов [8]. Чрезмерная активация ЛГ и непосредственная стимуляция инсулином пролиферации тека-клеток повышают синтез андрогенов в яичниках, а блокирование активности ароматазы нарушает их конвертацию в эстрогены. Также гиперинсулинемия ингибирует образование глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в печени, в результате чего увеличиваются как общий уровень андрогенов, так и их свободная фракция, что приводит к клиническим проявлениям гиперандрогении и нарушениям менструального цикла [9]. Таким образом, ИР и компенсаторная гиперинсулинемия выступают триггерами основных патогенетических изменений при СПКЯ.

Помимо прямого участия в стероидогенезе, инсулин влияет на него путем изменения соотношения стереоизомеров инозитола в ткани яичника – миоинозитола (МИ) и Д-хироинозитола (ДХИ). МИ и ДХИ являются вторичными мессенджерами инсулина в клетках, где МИ отвечает за внутриклеточный транспорт глюкозы и параллельно конвертируется в ДХИ, необходимый для ее включения в цикл Кребса или депонирования. Конвертацию МИ в ДХИ осуществляет фермент эпимераза под влиянием инсулина, который регулирует внутриклеточное соотношение МИ и ДХИ [10, 11]. Физиологическое соотношение МИ и ДХИ в сыворотке крови составляет 40:1, тогда как в яичниках значительно выше, достигая 100:1, что обусловлено активным участием МИ в реализации сигналов ФСГ [10]. При гиперинсулинемии эпимеризация МИ в ДХИ усиливается, что вызывает дефицит МИ. Это сопровождается нарушением фолликулогенеза, ановуляцией и снижением качества яйцеклеток [12]. Увеличение уровня ДХИ стимулирует инсулинопосредованный синтез андрогенов тека-клетками яичников, нарушает конвертацию андрогенов в эстрогены путем подавления активности ароматазы, вызывая гиперандрогенное состояние у женщин с ИР [13]. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что МИ, один или вместе с ДХИ в соотношении 40:1, соответствующем физиологическому содержанию в плазме крови, является перспективным в лечении метаболических, гормональных и репродуктивных нарушений у женщин с ИР и СПКЯ [14, 15].

Клиническая картина СПКЯ разнообразна и представлена 4 различными фенотипами [16], среди которых выделяют классический фенотип А, объединяющий все 3 Роттердамских критерия (гиперандрогения клиническая и/или биохимическая, овуляторная дисфункция и поликистозные яичники по данным ультразвукового исследования (УЗИ)), фенотип В – гиперандрогенный ановуляторный, фенотип С – гиперандрогенный овуляторный и фенотип D – нормоандрогенный. Фенотипы В, С и D имеют только 2 из 3 критериев, поэтому часто остаются недиагностированными. Например, у пациенток с фенотипом D овуляторная дисфункция не сопровождается гиперандрогенией, а при фенотипе С, наоборот, гиперандрогения не сопряжена с репродуктивными нарушениями. Также разделение на фенотипы не привело к дифференциации терапевтических подходов. Рекомендации по питанию, изменению образа жизни, приему половых стероидов, лечению кожных проявлений гиперандрогении, нормализации менструального цикла и восстановлению репродуктивной функции назначаются у большинства женщин без учета патогенетических различий [17]. Более того, редко акцентируют внимание у пациенток с СПКЯ на необходимости коррекции метаболических нарушений и лечении ИР, причем не только в целях профилактики сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, но и лечения гинекологических нарушений. При этом научный и клинический опыт применения инсулинсенситайзеров, таких как метформин и инозитол, в дополнение к общим рекомендациям по коррекции пищевого поведения и физической активности показывает хороший терапевтический эффект у ряда женщин с СПКЯ, хотя результаты остаются противоречивыми [18–21]. С учетом вышеизложенного мы решили оценить частоту метаболических нарушений у пациенток с классическим фенотипом СПКЯ и влияние комбинации МИ и ДХИ в соотношении 40:1 на гормональные и метаболические параметры с целью определить наиболее комплаентные категории к терапии инсулинсенситайзерами.

Материалы и методы

Проспективное клиническое исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2008 г., Сеул), правилами Надлежащей клинической практики и другими применимыми в Российской Федерации нормативными документами. Все пациентки подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Обследованы 40 женщин репродуктивного возраста, обратившихся за амбулаторной гинекологической помощью в медицинские центры г. Москвы с января 2022 г. по февраль 2023 г., с верифицированным диагнозом СПКЯ (код по МКБ-10 Е28.2).

Критериями включения в исследование явились: возраст 20–40 лет, верифицированный диагноз СПКЯ (фенотип А). Диагноз СПКЯ фенотипа А устанавливался согласно клиническим протоколам ESHRE/ASRM 2018 г. и клиническим рекомендациям «Синдром поликистозных яичников» Министерства здравоохранения РФ 2021 г. при наличии следующих признаков: 1) хроническая олиго/ановуляция; 2) гиперандрогения (клинические и/или биохимические признаки); 3) поли­кистозные яичники по данным УЗИ.

Хроническая олиго/ановуляция устанавливалась на основании олигоменореи (менее 9 менструаций в год) и/или наличии бесплодия вследствие овуляторной дисфункции (тип IV – СПКЯ, согласно обновленной классификации овуляторной дисфункции FIGO [22]). К клиническим признакам гиперандрогении относились акне и/или гирсутизм; биохимическим подтверждением гиперандрогении яичникового генеза считался сывороточный уровень общего тестостерона на 2–3-й день менструального цикла выше 1,72 нмоль/л. Поликистозная морфология яичников определялась с помощью трансвагинального УЗИ при наличии ≥20 фолликулов в каждом яичнике.

Критерии исключения: использование гормональных методов лечения (средств, содержащих производные эстрогенов и прогестерона), прием метформина, диагноз СПКЯ с фенотипами В, С и D, другие эндокринные причины олиго/ановуляции (гиперпролактинемия, заболевания щитовидной железы, надпочечников, сахарный диабет 2 типа), трубно-перитонеальный и маточный фактор бесплодия, тяжелые соматические заболевания, нарушение протокола или отказ от участия в исследовании.

Всем пациенткам было назначено 2255 мг инозитола в сутки в течение 3 месяцев путем приема двух растворимых таблеток «Актиферт-Гино», содержащих 1100 мг МИ и 27,5 мг ДХИ (в соотношении 40:1) с 400 мкг фолиевой кислоты. При включении в исследование и по окончании терапии на 2–3-й день менструального цикла производился забор венозной крови из локтевой вены. Оценивались сывороточные показатели ФСГ, ЛГ, эстрадиола, общего и свободного тестостерона, ГСПГ, антимюллерова гормона (АМГ), уровня глюкозы, инсулина и индекс ИР (НОМА). Индекс ИР рассчитывался по формуле: НОМА=(гликемия натощак (ммоль/л)×инсулин натощак (мкЕД/л))/22,5. Оценивалась динамика индекса массы тела (ИМТ), рассчитанного по формуле: вес (кг), разделенный на квадрат роста (м).

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Для накопления, корректировки, систематизации исходной информации и фиксации полученных результатов применяли электронные таблицы Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проводили с использованием программы Statistica 13.3 (StatSoft. Inc, США). Первоначально оценивали характер распределения данных при помощи критерия Шапиро–Уилка и нормальных вероятностных графиков. Для определения однородности дисперсий по группам был использован критерий Левена. Сравнение количественных показателей для 2 независимых групп осуществлялось с помощью t-критерия Стьюдента при нормальном распределении значений, в противном случае использовали критерий Манна–Уитни. Сравнение количественных показателей для 2 зависимых групп осуществлялось с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых групп при нормальном распределении значений, в противном случае использовали критерий Вилкоксона. Критерием статистической значимости различий принято значение p<0,05.

Результаты

В исследовании приняли участие 40 пациенток с верифицированным диагнозом СПКЯ с фенотипом А, 6 из которых впоследствии были исключены как не прошедшие повторное лабораторное обследование. Общая характеристика 34 пациенток, завершивших исследование, представлена в таблице 1. Соответственно критериям фенотипа А все пациентки имели хроническую олиго/ановуляцию, гиперандрогению и поликистозные яичники по данным УЗИ. У половины были редкие нерегулярные менструации (менее 9 в год) и у 58,8% – бесплодие, ассоциированное с овуляторной дисфункцией (тип IV – СПКЯ). Гиперандрогения клинически проявлялась у 82,4% женщин акне/гирсутизмом, у 67,6% был отмечен повышенный уровень общего тестостерона в крови. Первичное обследование подтвердило высокую частоту метаболических нарушений у женщин с СПКЯ: 55,9% имели избыточную массу тела или ожирение (ИМТ³25 кг/м2), у половины обнаружена ИР, у 17,6% – гестационный сахарный диабет в анамнезе и у 61,8% – семейный анамнез сахарного диабета 2 типа. Характерным признаком для обследуемых пациенток был высокий уровень АМГ, который в среднем составил 6±2,8 нг/мл, при этом у 41,2% превышал верхнюю границу нормы.

173-1.jpg (71 KB)

Сравнительные данные гормональных и метаболических параметров до и после 3 месяцев приема комбинации МИ и ДХИ 40:1 представлены в таблице 2 и на рисунке. Было отмечено статистически значимое увеличение сывороточного уровня эстрадиола на фоне снижения общего и свободного тестостерона и увеличения ГСПГ. Показатель ЛГ в начале исследования превышал уровень ФСГ на 2–3-й день менструального цикла у 70,6% пациенток с СПКЯ, и, хотя у большинства (64,7%) такая тенденция сохранилась через 3 месяца приема инозитола, средний уровень ЛГ достоверно снизился (р=0,0058). При этом уровень ФСГ оставался стабильным. Прием комбинации МИ и ДХИ в соотношении 40:1 оказал значимое положительное влияние на маркеры метаболизма: достоверно снизились уровень инсулина, индекс ИР (НОМА) и ИМТ. Каких-либо нежелательных явлений в период терапии у пациенток отмечено не было.

174-1.jpg (241 KB)

Также мы провели сравнительную оценку динамики гормональных и метаболических показателей после приема инозитола у пациенток с СПКЯ при наличии ИР (группа 1, n=17) и отсутствии ИР (группа 2, n=17) (табл. 3). Большинство пациенток с ИР (82,4%) имели избыточную массу тела или страдали ожирением, тогда как без ИР – только 29,4% (р=0,0019). Большинство из них (88,2% в сравнении с 47,1% в группе пациенток без ИР) имели повышенный уровень тестостерона в крови. Следует отметить, что семейный анамнез нарушений углеводного обмена имели почти две трети пациенток, независимо от текущего инсулинового статуса.

В таблице 4 представлен сравнительный анализ динамики гормональных и метаболических показателей у пациенток с наличием и отсутствием ИР. В обеих группах после 3 месяцев приема комбинации МИ и ДХИ 40:1 статистически значимо увеличился сывороточный уровень эстрадиола и ГСПГ, уменьшились показатели ЛГ, общего и свободного тестостерона. В группе женщин с ИР значительно снизились уровни инсулина и индекс ИР (НОМА), которые в группе без ИР находились в пределах нормативных показателей.

175-1.jpg (166 KB)

Обсуждение

Результаты проведенного нами исследования выявили высокую частоту ИР, гестационного сахарного диабета в анамнезе, избыточной массы тела и ожирения у обследованных нами женщин, что свидетельствует о значительной ассоциации метаболических нарушений и клинико-лабораторных проявлений классического фенотипа СПКЯ. Более 60% пациенток имели семейный анамнез сахарного диабета 2 типа, причем частота последнего не отличалась между группами с нормальным уровнем инсулина и с ИР. Семейный анамнез сахарного диабета 2 типа является доказанным фактором риска развития СПКЯ и метаболических нарушений [23], поэтому с большой долей вероятности мы можем предполагать наличие нарушений углеводного обмена и у многих пациенток с нормальным уровнем инсулина в крови. Также это может свидетельствовать о недостаточной информативности определения сывороточного уровня инсулина и индекса ИР (НОМА) для выявления начальных признаков ИР. С этой целью может быть полезен пероральный тест с 75 г глюкозы для определения толерантности не только к глюкозе, но и инсулину.

Мы продемонстрировали положительное влияние ежедневного приема 2255 мг инозитола (комбинация МИ и ДХИ в соотношении 40:1) на метаболические параметры у пациенток с классическим фенотипом СПКЯ при отсутствии каких-либо нежелательных явлений. Так, через 3 месяца терапии достоверно снизились показатели ИР – уменьшился ИМТ (р=0,0029), снизился индекс ИР (НОМА) (р=0,0007) и в 2,4 раза уменьшилось количество пациенток с повышенным уровнем инсулина в крови. Уровень глюкозы плазмы имел тенденцию к снижению, но находился в пределах нормативного диапазона, поэтому мы не можем оценивать динамику гликемии как положительную или отрицательную.

Характерным для СПКЯ считается нарушение соотношения уровня гонадотропных гормонов гипофиза, регулирующих стероидогенез в яичниках, когда секреция ЛГ в первую фазу менструального цикла превышает секрецию ФСГ [24], что мы наблюдали у 70,6% наших пациенток. Избыток или чрезмерная пульсация ЛГ вызывает пролиферацию тека-клеток яичников и продукцию ими андрогенов, подавляя при этом активность ароматазы, конвертирующей андрогены в эстрогены. Одновременно ЛГ активирует рецепторы в клетках гранулезы и вызывает преждевременную остановку роста антральных фолликулов и их накопление в яичнике [25]. Через 3 месяца приема комбинации МИ и ДХИ количество пациенток с нарушенным соотношением ЛГ/ФСГ уменьшилось незначительно, но средний уровень ЛГ достоверно снизился с 7,10±2,66 до 6,03±2,12 (р=0,0058), при этом показатель ФСГ оставался стабильным. Данная тенденция может свидетельствовать о необходимости более длительного приема инсулинсенситайзеров для коррекции гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимодействий.

К дополнительным маркерам СПКЯ относится повышенный уровень АМГ, секретируемого преантральными фолликулами [26], которые в большом количестве были представлены в яичниках обследуемых нами женщин, у 41,2% уровень АМГ превышал верхнюю границу нормы. Какой-либо динамики показателя после приема инозитола мы не отметили, что также, возможно, обусловлено недостаточно длительным курсом терапии.

В отличие от АМГ и соотношения ЛГ/ФСГ, степень яичниковой гиперандрогении значительно снизилась уже через 3 месяца терапии. Если в начале исследования сывороточный уровень общего тестостерона превышал нормативный диапазон у 67,6% женщин, а свободного тестостерона – у 55,9%, то через 3 месяца – только у 23,5 и 14,7% соответственно (р=0,013; 0,0002). При этом средний показатель ГСПГ статистически достоверно вырос (р<0,0001).

Отмеченный факт особенно важен у пациенток с СПКЯ, планирующих беременность, так как повышенный синтез андрогенов в яичниках по механизму отрицательной обратной связи ведет к аномальной реакции ЛГ на триггерное воздействие ГнРГ и нарушению центральных механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси [27]. В большинстве случаев аномальная реакция формируется в период внутриутробного развития и ассоциирована с повышенной выработкой АМГ у беременных женщин с СПКЯ. Кроме непосредственного стимулирующего влияния на пульсационный выброс ЛГ, АМГ ингибирует активность ароматазы в плаценте, тем самым повышая биодоступность андрогенов для плода [28]. Таким образом, под влиянием гиперандрогенного статуса у матери происходит андроген-ассоциируемое перепрограммирование нейронального ответа на ГнРГ и рождение ребенка с нарушенным чрезмерным синтезом ЛГ и высоким риском развития СПКЯ [29].

Важным аспектом терапии МИ и ДХИ в соотношении 40:1 явилось статистически достоверное увеличение сывороточного уровня эстрадиола, которое в сочетании со снижением уровня общего тестостерона может свидетельствовать о ее восстановительном влиянии на стероидогенез в яичниках. Следует при этом учитывать, что увеличение дозы ДХИ в соотношении нежелательно, так как вызывает снижение экспрессии ароматазы в клетках гранулезы и блокирует превращение андрогенов в эстрогены [30]. Сравнение между группами пациенток, разделенных по наличию (группа 1) или отсутствию ИР (группа 2), показало более высокую частоту ожирения (82,4%) и биохимической гиперандрогении (88,2%) в первой группе в сравнении со второй (29,4 и 47,1% соответственно). Это является дополнительным подтверждением взаимного негативного влияния ожирения и гиперандрогении друг на друга.

Мы не обнаружили отличий в динамике гормональных показателей после терапии инсулинсенситайзерами между группами женщин с выявленной ИР и без нее. Данный факт, по нашему мнению, свидетельствует не столько об эффективности инозитола у женщин без ИР, сколько о более широком распространении нарушений углеводного обмена среди включенных в исследование пациенток и недостаточной информативности использованных тестов выявления ИР.

Ограничения исследования

Настоящий анализ был ограничен 12-недельным наблюдением, что исключало долгосрочную оценку эффектов комбинации МИ и ДХИ. Также этого периода было недостаточно для достижения и анализа клинических изменений, таких как нормализация менструального цикла, восстановление репродуктивной функции, клинических проявлений гиперандрогении. Необходимы дальнейшие исследования с использованием большего размера выборки и более чувствительных тестов выявления ИР.

Заключение

Классический фенотип СПКЯ ассоциирован с высокой частотой метаболических нарушений, около 80% обследованных нами женщин имели ИР и/или семейный анамнез сахарного диабета 2 типа. Назначение комбинации МИ и ДХИ 40:1 в количестве 2255 мг в сутки в течение 3 месяцев оказало статистически значимое влияние на метаболические параметры у пациенток с СПКЯ – снизился ИМТ, уровень инсулина в крови, индекс ИР (НОМА)). Улучшились маркеры яичникового стероидогенеза – снизился сывороточный уровень общего и свободного тестостерона, достоверно выросли концентрации ГСПГ и эстрадиола. Секреция ЛГ значительно снизилась через 3 месяца терапии, но оставалась повышенной в отношении ФСГ в начале менструального цикла, что может свидетельствовать о целесообразности более длительного приема инсулинсенситайзеров. Кроме того, следует учитывать недостаточную чувствительность индекса ИР (НОМА) и в ряде случаев рекомендовать проведение перорального глюкозотолерантного теста с определением инсулина в крови для выявления пациенток на более ранних этапах развития ИР, что позволит расширить когорту комплаентных пациенток с СПКЯ к назначению препаратов инозитола.

References

  1. Tosi F., Bonora E., Moghetti P. Insulin resistance in a large cohort of women with polycystic ovary syndrome: A comparison between euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp and surrogate indexes. Hum. Reprod. 2017; 32(12): 2515-21. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dex308.
  2. Cassar S., Misso M.L., Hopkins W.G., Shaw C.S., Teede H.J., Stepto N.K. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis of euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp studies. Hum. Reprod. 2016; 31(11): 2619-31. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew243.
  3. Lim S.S., Davies M.J., Norman R.J., Moran L.J. Overweight, obesity and central obesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2012; 18(6): 618-37.https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dms030.
  4. Ovalle F., Azziz R. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 diabetes mellitus. Fertil. Steril. 2002; 77(6): 1095-105.https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(02)03111-4.
  5. Patel S. Polycystic ovary syndrome (PCOS), an inflammatory, systemic, lifestyle endocrinopathy. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018; 182: 27-36.https://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2018.04.008.
  6. Tuorila K., Ollila M.M., Jarvenlin M.R., Tapanainen J.S., Franks S. et al. Hyperandrogenemia in early adulthood is an independent risk factor for abnormal glucose metabolism in middle age. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2021; 106(11): e4621-33. https://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgab456.
  7. Carlomagno G., Unfer V., Roseff S. The D-chiro-inositol paradox in the ovary. Fertil. Steril. 2011; 95(8): 2515-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.05.027.
  8. Joham A.E., Norman R.J., Stener-Victorin E., Legro R.S., Franks S., Moran L.J. et al. Polycystic ovary syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(9):668-80. https://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00163-2.
  9. Unluhizarci K., Karaca Z., Kelestimur F. Role of insulin and insulin resistance in androgen excess disorders. World J. Diabetes. 2021; 12(5): 616-29.https://dx.doi.org/10.4239/wjd.v12.i5.616.
  10. Unfer V., Carlomagno G., Papaleo E., Vailati S., Candiani M., Baillargeon J.P. Hyperinsulinemia alters myoinositol to d-chiroinositol ratio in the follicular fluid of patients with PCOS. Reprod. Sci. 2014; 21(7): 854-8.https://dx.doi.org/10.1177/1933719113518985.
  11. Heimark D., McAllister J., Larner J. Decreased myo-inositol to chiro-inositol (M/C) ratios and increased M/C epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity compared to controls. Endocr. J. 2014; 61(2): 111-7. https://dx.doi.org/10.1507/endocrj.ej13-0423.
  12. Laganà A.S., Garzon S., Casarin J., Franchi M., Ghezzi F. Inositol in Polycystic Ovary Syndrome: restoring fertility through a pathophysiology-based approach. Trends Endocrinol. Metab. 2018; 29(11): 768-80. https://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2018.09.001.
  13. Monastra G., Vazquez-Levin M., Bezerra Espinola M.S., Bilotta G., Laganà A.S., Unfer V. D-chiro-inositol, an aromatase down-modulator, increases androgens and reduces estrogens in male volunteers: a pilot study. Basic Clin. Androl. 2021; 31(1): 13. https://dx.doi.org/10.1186/s12610-021-00131-x.
  14. Nordio M., Basciani S., Camajani E. The 40:1 myo-inositol/D-chiro-inositol plasma ratio is able to restore ovulation in PCOS patients: comparison with other ratios. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019; 23(12): 5512-21.https://dx.doi.org/10.26355/eurrev_201906_18223.
  15. Bevilacqua A., Dragotto J., Giuliani A., Bizzarri M. Myo-inositol and D-chiro-inositol (40:1) reverse histological and functional features of polycystic ovary syndrome in a mouse model. J. Cell. Physiol. 2019; 234(6): 9387-98.https://dx.doi.org/10.1002/jcp.27623.
  16. Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F., Dokras A., Laven J., Moran L. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2018; 110(3): 364-79. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.05.004.
  17. Пустотина О.А. Фенотипы синдрома поликистозных яичников. Фарматека. 2023; 30(4-5): 156-63. [Pustotina O.A. Polycystic ovary syndrome phenotypes. Farmateka. 2023; 30(4-5): 156-63. (in Russian)].https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2023.4-5.156-163.
  18. Unfer V., Dinicola S., Russo M. A PCOS Paradox: does inositol therapy find a rationale in all the different phenotypes? Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(7): 6213. https://dx.doi.org/10.3390/ijms24076213.
  19. Пустотина О.А., Дикке Г.Б., Остроменский В.В. Роль инозитола в репродукции человека. Акушерство и гинекология. 2022; 2: 111-8. [Pustotina O.A., Dikke G.B., Ostromensky V.V. Inositol and human reproduction. Obstetrics and Gynecology. 2022; (2): 111-8. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.2.111-118.
  20. Чернуха Г.Е., Найдукова А.А., Каприна Е.К., Мирошина Е.Д., Донников А.Е. Молекулярно-генетические и эндокринные предикторы восстановления регулярного менструального ритма на фоне терапии метформином при синдроме поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2022; 3: 80-8. [Chernukha G.E., Naidukova A.A., Kaprina E.K., Miroshina E.D., Donnikov A.E. Molecular genetic and endocrine predictors of menstrual cycle regulation in patients with polycystic ovary syndrome undergoing metformin treatment. Obstetrics and Gynecology. 2022; (3): 80-8. (in Russian)].https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.3.80-88.
  21. Хащенко Е.П., Наджарян А.Г., Уварова Е.В. Эффективность дифференцированного подхода к терапии пациентов с синдромом поликистозных яичников c использованием инозитолов и комбинированных оральных контрацептивов в раннем репродуктивном возрасте. Акушерство и гинекология. 2021; 3: 154-66. [Khashchenko E.P., Nadzharyan A.G., Uvarova E.V. Effectiveness of a differentiated approach to the treatment of patients with polycystic ovary syndrome using inositols and combined oral contraceptives in early reproductive age. Obstetrics and Gynecology. 2021; (3): 154-66. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.3.154-166.
  22. Munro M.G., Balen A.H., Cho S.H., Critchley H.O.D., Diaz I., Ferriani R. et al. The FIGO ovulatory disorders classification system. Int. J. Gynecol. Obstet. 2022; 159(1): 1-20. https://dx.doi.org/10.1002/ijgo.14331.
  23. Genazzani A., Battipaglia C., Petrillo T., Alberti C., Patrizi B., Tomatis V. et al. HIE (hepatic insulin extraction) index in overweight/ obese. PCOS patients with or without familial diabetes. Gynecol. Reprod. Endocr. Metab. 2022; 3(1): 57-68. https://dx.doi.org/10.53260/grem.223019.
  24. Karkera S. The clinical manifestations of polycystic ovary syndrome (PCOS) and the treatment options. Eur. J. Biol. Med. Sci. Res. 2023; 11: 57-91.https://dx.doi.org/10.37745/ejbmsr.2013/vol11n15791.
  25. De Leo V., Musacchio M.C., Cappelli V., Massaro M.G., Morgante G., Petraglia F. Genetic, hormonal and metabolic aspects of PCOS: an update. Reprod. Biol. Endocrinol. 2016; 14(1): 38. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-016-0173-x.
  26. Lie Fong S., Laven J.S.E., Duhamel A., Dewailly D. Polycystic ovarian morphology and the diagnosis of polycystic ovary syndrome: redefining threshold levels for follicle count and serum anti-Müllerian hormone using cluster analysis. Hum. Reprod. 2017; 32(8): 1723-31. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dex226.
  27. Wawrzkiewicz-Jałowiecka A., Kowalczyk K., Trybek P., Jarosz T., Radosz P., Setlak M., Madej P. In search of new therapeutics-molecular aspects of the PCOS pathophysiology: genetics, hormones, metabolism and beyond. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(19): 7054. https://dx.doi.org/10.3390/ijms21197054.
  28. Silva M.S.B., Giacobini P. New insights into anti-Müllerian hormone role in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and neuroendocrine development. Cell. Mol. Life Sci. 2021; 78(1): 1-16. https://dx.doi.org/10.1007/s00018-020-03576-x.
  29. Azziz R., Carmina E., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., Escobar-Morreale H.F., Futterweit W. et al. The androgen excess and PCOS society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil. Steril. 2009; 91: 456-88. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.06.035.
  30. Sacchi S., Marinaro F., Tondelli D., Lui J., Xella S., Marsella T. et al. Modulation of gonadotrophin induced steroidogenic enzymes in granulosa cells by d-chiroinositol. Reprod. Biol. Endocrinol. 2016; 14(1): 52.https://dx.doi.org/10.1186/s12958-016-0189-2.

Received 23.08.2023

Accepted 05.09.2023

About the Authors

Olga A. Pustotina, Dr. Med. Sci., Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology with a course in reproductive medicine, F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education, +7(916)926-76-52, pustotina@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-6117-7270, 190013, Russia, St. Petersburg, Moskovsky Ave., 22M, office N.
Irina A. Rasulova, obstetrician-gynecologist, H-Clinic LLC, +7(916)354-43-25, irisha.harmony@gmail.com, 127083. Russia, Moscow, March 8 str., 6A-1.

Similar Articles