Non-developing pregnancy in the history of a married couple: risk factors and rehabilitation

Posiseeva L.V.

1) “Ivastramed” Medical Center, Ivanovo, Russia; 2) Peoples’ Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow, Russia
Genetic, anatomical, infectious, endocrine, and immune factors are identified as main risk ones for non-developing pregnancy (NDP). The latter is commonly caused by the abnormal development of the zygote, embryo, and fetus, or by structural abnormalities in the genetic program for placental development. Most pregnancy losses result from infection, mainly from persistent viral infection along with opportunistic microorganisms. Particular attention is paid to chronic endometritis that is an autoimmune disease, as well as to alloimmune disorders. About 40% of NDPs are of uncertain origin. The role of male factor for NDP is considered. Male sperm pathology may be characterized by increased viscosity, reduced motility of spermatozoa, their agglutination and aggregation, abnormal morphology, low sperm glycodelin levels, elevated sperm fragmentation, and viral infection. The negative influence of male factor is exhibited via sperm pathology, which is associated with the genetic risk of conception and ovum defects, whereas which is related to the risk of embryo chorionic insufficiency when the genetic program is undisturbed.
Conclusion: Rehabilitation of married couples with NDP involves the consistent exclusion of possible causes, including sperm pathology. If the cause is identified, these factors need to be corrected. A set of measures for the rehabilitation of male reproductive health is considered to incorporate inositols as effective agents to improve fertility.

Keywords

reproduction
lost pregnancy
sperm
Aktifert-Andro
Aktifert gel

Сложившаяся в России неблагоприятная демографическая ситуация, характеризующаяся естественной убылью и ухудшением здоровья населения, определяет особую социальную и политическую значимость проблемы повышения рождаемости и снижения репродуктивных потерь. В структуре общих репродуктивных потерь преобладают самопроизвольные аборты (65,3%), частота которых не полностью отражена в статистике, поскольку не учитывает выкидыши без обращения женщины к врачу, в т.ч. на очень ранних сроках [1, 2]. Проблеме неразвивающейся беременности (НБ) посвящено большое количество литературных обзоров [2–8]. НБ, как и репродуктивные потери в целом, – многофакторное и полиэтиологичное состояние, точные механизмы которого не изучены. Факторы риска и возможные причины гибели эмбриона/плода при НБ сходны с таковыми при самопроизвольном выкидыше. В качестве основных выделяют генетические, анатомические, инфекционные, эндокринные, иммунные. Различают также материнские и отцовские факторы остановки развития беременности.

Наиболее известными материнскими факторами риска НБ являются: поздний репродуктивный возраст; репродуктивные потери в анамнезе; употребление беременной алкоголя, кофеина (4–5 чашек кофе), курение (более 10 сигарет в день); использование кокаина; высокий уровень загрязнения воздуха; эндокринные заболевания, прежде всего синдром поликистозных яичников, заболевания щитовидной железы, некомпенсированный сахарный диабет; тромбофилические нарушения, в т.ч. антифосфолипидный синдром (АФС), гомозиготные полиморфизмы G1691A (ген фактора V, лейденская мутация) и G20210A (ген фактора II, протромбин); инфекции, передаваемые половым путем.

По современным представлениям, репродуктивные потери на ранних сроках беременности во многих случаях происходят по причине генетической неполноценности эмбриона и трофобласта [9, 10]. Установлена корреляционная связь между частотой развития хромосомных аномалий в абортивном материале при НБ и уровнем гипергомоцистеинемии [11].

Другие возможные механизмы потерь беременности на раннем сроке связаны с инфекционным фактором [12–16]. В этой связи большое внимание уделяется хроническому эндометриту [17]. У 88,8% пациенток с НБ при гистологическом исследовании выявлены признаки длительно текущего хронического эндометрита в стадии обострения, у 11,2% – острого эндометрита. В полости матки у больных с хроническим эндометритом преобладала смешанная бактериальная флора, при остром эндометрите – вирусно-бактериальная инфекция с превалированием вируса простого герпеса.

Эндокринные заболевания матери могут отрицательно влиять на качество ооцитов и эмбриона и сопряжены с гормональными изменениями, препятствующими нормальному течению гестационного периода [18]. Эндокринная патология часто реализуется через патологическую экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона в децидуальной ткани как в виде монопатологии, так и в структуре сочетанных причин прерывания беременности [19]. Нарушенная рецепция эндометрия может быть связана с нарушением метилирования генов HOXA10 и HOXA11 в связи с влиянием иммунных, эндокринных факторов, хронического воспаления [20].

Ранние репродуктивные потери прямо или косвенно связаны с иммунными нарушениями, в основе которых лежат аутоиммунные и аллоиммунные механизмы [21, 22]. Среди иммунологических причин НБ следует выделять: совместимость родителей по системе HLA, АФС, образование антигистоновых и антинуклеарных, антиспермальных антител, иммунопатологию имплантации. У пациенток с НБ регистрируются повышение уровня эмбриотоксических цитокинов в сыворотке крови, неадекватный иммунный ответ материнского организма на антигены трофобласта [23, 24]. «Иммунологическое здоровье» децидуальной оболочки связано со многими факторами, в том числе с продукцией гликоделина. В ранние сроки беременности секреция гликоделина децидуальной оболочкой резко возрастает [25]. Это имеет большое биологическое значение, поскольку при цитотрофобластической инвазии лизируются стенки эндометриальных желез, содержимое которых, прежде всего гликоделин, является важным источником питательных веществ плаценты и эмбриона в I триместре [26]. При ранних спонтанных абортах обнаруживается выраженная гликоделиновая недостаточность эндометрия, отражающая его функциональную неполноценность [25].

Около 40% замерших беременностей имеют неясный генез [27]. Принято считать, что успешность зачатия, течение беременности и здоровье ребенка зависят прежде всего от здоровья его матери. Между тем, второй участник репродуктивного процесса – отец – имеет прямое отношение не только к зачатию, но и вынашиванию беременности. Исследование мужского фактора в причинах выкидышей ранних сроков получило свое развитие в последние десятилетия, в т.ч. благодаря открытию российскими учеными явления, получившего название «Свойство тканей репродуктивной системы человека синтезировать специфический альфа-2-микроглобулин (современное название – гликоделин) и секретировать его в биологические жидкости» [25]. Здоровье сперматозоидов, их выживаемость и активность связаны не только с функцией яичек, но и с качеством окружающей среды – спермальной жидкости, содержанием в ней биологически активных молекул, среди которых наиболее изученной является гликоделин S. Одними из основных функций гликоделина S считаются регуляция процесса капацитации сперматозоидов, стабилизирующее действие на мембрану сперматозоидов [25, 28, 29]. Низкий уровень гликоделина в спермальной жидкости при нормальных спермограммах выявлен у 70% мужчин в парах с привычным невынашиванием беременности ранних сроков.

Необходимо иметь в виду, что обычный анализ спермы, который более 50 лет представлял собой краеугольный камень верификации оплодотворяющей способности спермы, теряет былое значение, поскольку дает минимум информации при идиопатическом нарушении репродукции [30, 31]. Анализ спермограмм позволяет установить наличие мужского фактора не более чем в 50% случаев невынашивания беременности.

В случаях репродуктивных потерь в супружеской паре следует говорить о субфертильности мужчин. Субфертильность у мужчин может быть вызвана повышенным содержанием в эякуляте сперматозоидов с теми или иными аномалиями строения [32]. Она может характеризоваться сниженной подвижностью сперматозоидов, их агглютинацией и агрегацией, высокой вязкостью спермы, низким уровнем гликоделина в спермальной жидкости, повышенной фрагментацией сперматозоидов, нарушением конденсации хроматина в сперматозоиде. Чем выше уровень фрагментации ДНК сперматозоидов, тем больше вероятность аномалий зачатия и нарушений эмбрионального развития [31, 33, 34]. Имеются данные, что в сперматозоидах пациентов, у жен которых в анамнезе были нарушения эмбриогенеза, имеет место также нарушение конденсации хроматина. Аномальная (недостаточная) конденсация хроматина в сперматозоидах вызывает задержку первого цикла клеточных делений с последующим повреждением эмбриона [35, 36]. Эти повреждения могут приводить к неудачам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и потере беременности на ранних сроках [37, 38].

Использование электронной микроскопии в обследовании мужчин с репродуктивными дисфункциями дает более полную картину в выяснении причин нарушений сперматогенеза.

Факторами риска формирования мужской субфертильности являются следующие.

1. Возраст. Возрастные изменения обычных параметров спермы проявляются в сокращении объема спермы, уменьшении общего количества сперматозоидов, ухудшении подвижности и морфологии сперматозоидов [39]. В возрасте партнера 30–34 года риск выкидыша составляет 16,7%, в 35–39 лет – 19,5%, после 40 лет – до 33%. Позднее отцовство ассоциировано с изменением гормонального фона, снижением половой функции, нарушением сперматогенеза, повышенным риском повреждения ДНК сперматозоидов и мутаций de novo [40]. Возраст отца 40 лет и старше на момент зачатия в значительной степени связан с невынашиванием беременности, независимо от возраста матери и некоторых других факторов [41–43].

2. Отягощенный анамнез:

- наличие в разных браках бесплодия, неудач ЭКО в анамнезе, выкидышей, внематочных беременностей, перинатальных потерь, тяжелой преэкламп­сии;

- перенесенные заболевания половых органов (особенно варикоцеле), травмы и операции на половых органах, вирусные и бактериальные инфекции, передающиеся половым путем, рецидивирующий кандидоз;

- редкая половая жизнь [44, 45].

3. Нарушения репродуктивного здоровья:

- наличие варикоцеле;

- инфекционный фактор.

У 50% мужчин в парах с привычным невынашиванием беременности ранних сроков в урогенитальном тракте выявляются инфекции, передающиеся половым путем: у 60,5% – папилломавирусная инфекция, у 39,5% – герпетическая, у 45,2% – хламидийная, у 16,1% – микоплазменная, у 4,8% – трихомонадная. В структуре вирусных инфекций, передающихся половым путем, вирус простого герпеса 2 типа составлял 87,1%. Наличие вируса папилломы человека в сперме также связано с увеличением числа выкидышей [46]: вирус папилломы человека 6 типа выявлен в 77,5%, вирус папилломы человека 52 типа – в 51,6% случаев [47]. Геном вируса простого герпеса обнаружен в головках даже подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов [48].

4. Неблагоприятные экологические и производственные факторы.

5. Табакокурение, злоупотребление спиртным, употребление наркотических средств.

6. Алиментарные нарушения (несбалансированное питание, обедненность продуктов питания микронутриентами).

7. Инфекционные заболевания, латентное течение инфекционно-воспалительных процессов.

8. Соматические заболевания.

Успех имплантации у женщин связан с антигенной, пролиферативной и секреторной активностью трофобласта, с одной стороны, а с другой – готовностью и адекватностью иммунного ответа эндометрия. Иммунологическое признание плодовых (отцовских) антигенов матерью является необходимым условием развития беременности, непризнание или слабое распознавание этих антигенов может привести к аборту [49].

Таким образом, отцовский вклад в сохранение беременности не уступает, а по некоторым параметрам может превосходить роль женского фактора.

Очевидно, что улучшение фертильности в супружеской паре возможно только при совместной реабилитации здоровья мужчин и женщин [50–55]. На прегравидарном этапе алгоритм обследования пациентки с НБ включает последовательное исключение возможных причин, а при выявлении причины – коррекцию этих факторов. При выявленной инфекции, передающейся половым путем, показано одновременное лечение обоих партнеров.

Для мужчин актуальным является не только выявление и лечение инфекционного агента, но и снятие стресса, ограничение контактов с ядохимикатами, сигаретным дымом, соевыми продуктами, алкоголем, пластмассами, повышенной температурой, правильное питание, прием антиоксидантов и микронутриентов, умеренные физические нагрузки и здоровый спорт, регулярные занятия сексом. Следует иметь в виду, что более короткое время полового воздержания позволяет снизить уровень фрагментации ДНК [56, 57]. Доказанными и эффективными методиками восстановления фертильности мужчин являются варикоцелэктомия и антиоксидантная терапия. При наличии варикоцеле проводится хирургическая коррекция, после которой отмечается уменьшение доли сперматозоидов с фрагментированной ДНК [58, 59].

Комплексные антиоксиданты считаются эффективными для улучшения параметров мужской фертильности благодаря синергическим эффектам различных компонентов. Большинство из них действует путем снижения концентрации активных форм кислорода, тем самым улучшая качество спермы [60]. Многие аспекты окислительного стресса обусловлены повреждением митохондрий, энергетический потенциал которых регулируется, в частности, инозитолами. Инозитолы находятся в природе в виде 9 стереоизомеров, среди которых самыми распространенными являются мио- (МИ) и Д-хиро-инозитол. Концентрация МИ в семенных канальцах выше, чем в сыворотке крови, что свидетельствует о роли инозитола в репродукции [61].

Некоторые эксперты рассматривают инозитолы как эффективные средства для улучшения фертильности [62]. В России доступен уникальный препарат «Актиферт-Андро», который относится к витаминно-минеральным комплексам. В составе «Актиферт-Андро» инозитол находится в комбинации с важнейшими микронутриентами, которые оказывают комплексную поддержку мужской фертильности. Препарат содержит МИ 700 мг, L-карнитина 200 мг, L-аргинина 200 мг, N-ацетилцистеина 200 мг, токоферола 30 мг, фолиевой кислоты 200 мкг, цинка 20 мг, селена 55 мг (из инструкции к препарату). Комплексная биологически активная добавка «Актиферт-Андро» способствует улучшению качественных и количественных показателей эякулята и дает основание использовать этот препарат в плановом порядке с целью прегравидарной подготовки, в т.ч. у мужчин с хроническим простатитом [63]. Комбинация МИ с витаминами, минералами и антиоксидантами в составе «Актиферт-Андро» позволяет успешно решать различные задачи, связанные с повышением мужской фертильности при планировании как естественной беременности, так и в программах ВРТ. Исследования показали, что назначение инозитола в комбинации с антиоксидантами в дозах, соответствующих составу «Актиферт-Андро», в течение 3 месяцев способствовало повышению исходно сниженного количества сперматозоидов, улучшению их морфологии и подвижности, что повышало качество эмбрионов в программах ВРТ [64, 65]. МИ имеет большое значение и для обеспечения биологической роли цервикальной слизи, участвуя в многочисленных биологических процессах. Инкубация спермы с МИ во влагалище помогала увеличить подвижность и оплодотворяющий потенциал сперматозоидов, защитить их от воздействия факторов оксидативного стресса во влагалище, в том числе и за счет улучшения среды влагалища и вязкости цервикальной слизи [66]. Препаратом для местной терапии является «Актиферт гель» в одноразовых тюбиках, содержащий инозитол, комплекс специальных растительных полисахаридов и вспомогательных веществ, который вводят во влагалище перед половым актом за 15 минут. Гель оказывает положительное воздействие на сперматозоиды: повышает их подвижность и жизнеспособность, создает дополнительные благоприятные условия для зачатия, нормализуя рН и осмолярность среды влагалища, лечит цитолитический вагиноз у женщин. Гель применяют при планировании беременности для улучшения фертильности в периовуляторный период в каждом цикле (из инструкции к препарату).

Заключение

Факторы риска и причины НБ многочисленны. С одними из них связаны генетические риски нарушений зачатия, патология трофобласта, с другими – неблагоприятные условия развития беременности. «Мужские» факторы риска являются полноправными участниками формирования некачественного зачатия и трофобластической недостаточности. Это необходимо учитывать при проведении обследования, реабилитации и прегравидарной подготовки супружеской пары. В комплексе мероприятий по улучшению мужской фертильности возможно использование инозитола в составе биологически активных добавок «Актиферт-Андро» и «Актиферт гель».

References

  1. Лупояд В.С., Бородай И.С., Аралов О.Н., Щербина И.Н. Привычное невынашивание беременности: современный взгляд на старую проблему. Международный медицинский журнал. 2011; 4: 54-60. [Lupoyad V.S.,Borodaj I.S., Aralov O.N., Shcherbina I.N. Recurrent miscarriage: a modern look at an old problem. Mezhdunarodnyj medicinskij zhurnal/International Medical Journal. 2011; 4: 54-60. (in Russian)].
  2. Радзинский В.Е., ред. Неразвивающаяся беременность. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 176с. [Radzinsky V.E., ed. Non-developing pregnancy. 2-nd edition. M.: GEOTAR-Media; 2016. 176 p. (in Russian)].
  3. Айрапетов Д.Ю. Этиологические факторы привычного выкидыша. Акушерство и гинекология. 2011; 8: 102-5. [Airapetov D.Yu. Etiological factors of recurrent miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2011; 8: 102-5. (in Russian)].
  4. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018; 6(3): 92-6. https://dx.doi.org/10.24411/2303-9698-2018-13010. Ordiyants I.M., Barabasheva S.S. Non-developing pregnancy: a look at the problem. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie/Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; 6(3): 92-6. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.24411/2303-9698-2018-13010.
  5. Озерова Р.И., Доброхотова Ю.Э. Неразвивающаяся беременность. В кн.: Актуальные вопросы невынашивания беременности: сборник клинических лекций. М.; 2007: 50. [Ozerova R.I., Dobrohotova Yu.E. Non-developing pregnancy. In the book: Actual issues of miscarriage: collection of clinical lectures. М.; 2007: 50. (in Russian)].
  6. Захарова Е.А., Селихова М.С. Замершая беременность: мнение профессионалов. Современные тенденции развития науки и технологий. 2015; 8-3: 79-82. [Zakharova E.A., Selikhova M.S. Frozen pregnancy: the opinion of professionals. Sovremennye tendencii razvitiya nauki i tekhnologij/Current trends in the development of science and technology. 2015; 8-3: 79-82.(in Russian)].
  7. Брагина Т.В., Петров Ю.А., Арндт И.Г., Евдокимова Е.П., Чернавский В.В.Клинико-диагностические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности Медико-фармацевтический журнал Пульс. 2020; 22(10): 6-9. https://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-10-6-9. [Bragina T.V., Petrov Yu.A., Arndt I.G., Evdokimova E.P., Chernavskij V.V. Clinical diagnostic and pathogenetic aspects of non-developing pregnancy. Mediko-farmacevticheskij zhurnal Pul's/Medical and Pharmaceutical Journal Pulse. 2020; 22(10): 6-9. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-10-6-9.
  8. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 144с. [Dobrokhotova Yu.E.,Dzhobava E.M., Ozerova R.I. Non-developing pregnancy. M.: GEOTAR-Media; 2010. 144p. (in Russian)].
  9. Тихомирова С.В., Диунов А.Г., Палютина Е.Ю., Мешкова А.К., Смирнова Н.А. Анализ аномалий кариотипа плода при неразвивающейся беременности, наступившей естественным путем. Вестник Ивановской медицинской академии. 2015; 20(2): 34-9. [Tikhomirova S.V., Diunov A.G.,Palyutina E.Yu., Meshkova A.K., Smirnova N.A. Analysis of fetal karyotype abnormalities in non-developing pregnancy that occurred naturally. Vestnik Ivanovskoj medicinskoj akademii/ Bulletin of the Ivanovo Medical Academy. 2015; 20(2): 34-9. (inRussian)].
  10. Casikar I., Bignardi T., Riemke J., Alhamdan D., Condous G. Expectant management of spontaneous first-trimester miscarriage: prospective validation of the ‘2-week rule’. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2010; 35(2): 223-7.https://dx.doi.org/10.1002/uog.7486.
  11. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н.  Медицинская цитогенетика: учебное пособие. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2006. 300с. [Vorsanova S.G., Yurov Yu.B., Chernyshov V.N.  Medical cytogenetics: textbook. M.: MEDPRAKTIKA-M; 2006. 300p. (in Russian)].
  12. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Манухина Е.И., Керимова С.П., Испас А.А. Неразвивающаяся беременность: этиопатогенез, диагностика, лечение. Таврический медико-биологический вестник. 2018; 21(2-2): 182-8. [Manukhin I.B., Kraposhina T.P., Manukhina E.I., Kerimova S.P., Ispas A.A. Non-developing pregnancy: etiopathogenesis, diagnosis, treatment.Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik/Taurian Medical and Biological Bulletin. 2018; 21(2-2): 182-8. (in Russian)].
  13. Корнацкая А.Г., Флаксемберг М.А., Трохимович О.В., Даниленко Е.Г., Биль И.А. Этиопатогенетические особенности неразвивающейся беременности. Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. 2015; 1: 42-50. [Kornatskaya A.G., Flaksemberg M.A., Trokhimovich O.V., Danilenko E.G.,Bil' I.A. Etiopathogenetic features of non-developing pregnancy. Reproduktivnoe zdorov'e. Vostochnaya Evropa/Reproductive Health. Eastern Europe. 2015;1(37): 42-50. (in Russian)].
  14. Аманова А.М., Аскеров А.А. Микробиоценоз полости матки при замершей беременности. Живые и биокосные системы. Научное электронное периодическое издание Южного федерального университета. 2014; 10: 7. [Amanova A.M., Askerov A.A. Microbiocenosis of the uterine cavity during missed pregnancy. Living and bioinert systems. Nauchnoe elektronnoe periodicheskoe izdanie Yuzhnogo federal'nogo universiteta/ Scientific electronic periodical of Southern Federal University. 2014; 10: 7.(in Russian)].
  15. Мотовилова Т.М., Качалина Т.С., Аникина Т.А. Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического эндометрита. Взгляд клинициста. Трудный пациент. 2013; 11(8-9): 20-4. [Motovilova T.M., Kachalina T.S., Anikina T.A. Evaluation of the role of bacteriophages in the etiotropic therapy of infectious and inflammatory processes on the example of the treatment of chronic endometritis. Clinician's perspective. Trudnyj pacient/ Difficult patient. 2013; 11(8-9): 20-4. (in Russian)].
  16. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. СПб.: ГРААЛЬ; 1999. 96с.[Glukhovets B.I., Glukhovets N.G. Pathological diagnosis of early spontaneous miscarriages. SPb.: GRAAL'; 1999. 96 p. (in Russian)].
  17. Маркова А.А. Морфологические и иммуногистохимические изменения эндометрия при замершей беременности. В кн.: Материалы Всероссийского научного форума студентов с международным участием «Студенческая наука – 2021» 2021; 4(Спецвыпуск): 676. [Markova A.A. Morphological and immunohistochemical changes in the endometrium during missed pregnancy. In: Abstracts Nationwide scientific forum of students with international participation «Student Science – 2021». 2021; 4 (Special edition): 676. (in Russian)].
  18. Cavalcante M.B., Sarno M., Peixoto A.B., Araujo Junior E., Barin R. Obesity and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019; 45(1): 30-8. https://dx.doi.org/10.1111/jog.13799.
  19. Траль Т.Г., Толибова Г.Х., Сердюков .В., Полякова В.О. Морфофункциональная оценка причин замершей беременности в первом триместре. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; 62(3): 83-7. [Tral' T.G., Tolibova G.H., Serdyukov S.V., Polyakova V.O. Morphofunctional assessment of the causes of missed pregnancy in the first trimester. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej/Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2013; 62(3): 83-7. (in Russian)].
  20. Бриль Д.Г., Андреева Д.Г. Многофункциональный аргумент. По материалам выступлений Л.И. Мальцевой и др. Status Praesens; 2016; 12: 43-53. [Bril’ D.G., Andreeva D.G. Multifunctional argument. In materials of L.I. Maltseva L.I. et al. Status Praesens. 2016;12: 43-53. (in Russian)].
  21. Айрапетов Д.Ю. Этиопатогенетические причины привычного выкидыша. Врач. 2012; 1: 30-3. [Airapetov D.Yu. Etiopathogenetic causes of recurrent miscarriage. Vrach/A Doctor. 2012; 1: 30-3. (in Russian)].
  22. Михалевич С.И., Гришкевич А.Н., Марковская Т.В., Гракович Л.Г. Привычное невынашивание беременности: социальная проблема, медицинские решения. Медицинские новости. 2012; 2: 12-7. [Mikhalevich S.I., Grishkevich A.N., Markovskaya T.V., Grakovich L.G. Recurrent miscarriage: a social problem, medical solutions. Medicinskie novosti/Medical News. 2012; 2: 12-7. (in Russian)].
  23. Петров Ю.А. Гистероскопическая характеристика женщин с ранними репродуктивными потерями. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2011; 5: 243-7. [Petrov Yu.A. Hysteroscopic characterization of women with early reproductive losses. Vestnik Rossijskogo universiteta druzhby narodov/ Bulletin of the Peoples' Friendship University of Russia. Series: Medicine. 2011;5:243-7. (in Russian)].
  24. Петров Ю.А. Оценка адаптационного и иммунного резерва женщин с хроническим эндометритом в зависимости от объема реабилитационной терапии. Валеология. 2016; 2: 35-9. [Petrov Yu.A. Evaluation of the adaptive and immune reserve of women with chronic endometritis, depending on the volume of rehabilitation therapy. Valeologiya. 2016;2:35-9. (in Russian)].
  25. Татаринов Ю.С., Посисеева Л.В., Петрунин Д.Д. Специфический альфа2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. Москва–Иваново; 1988. 128с. [Tatarinov Yu.S., Posiseeva L.V., Petrunin D.D.Specific alpha2-microglobulin (glycodelin) of the human reproductive system: 20 years from basic research to implementation in clinical practice. Moscow–Ivanovo; 1988. 128p. (in Russian)].
  26. Милованов А.П. Цитотрофобластическая инвазия – важнейший механизм плацентации и прогрессии беременности. Архив патологии. 2019; 81(4): 5-10. [Milovanov A.P. Cytotrophoblastic invasion is the most important mechanism of placentation and pregnancy progression. Arkhiv patologii/Pathology Archive. 2019;81(4):5-10. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/patol2019810415.
  27. Коршунов М.Н., Коршунова Е.С., Кастрикин Ю.В., Даренков С.П. Мужской фактор бесплодия в аспекте невынашивания беременности. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2021; 3: 78-82.
  28. https://dx.doi.org/10.26269/n3bk-c996. [Korshunov M.N., Korshunova E.S., Kastrikin Yu.V., Darenkov S.P. Male factor of infertility in the aspect of miscarriage. Kremlevskaya medicina. Klinicheskij vestnik/Kremlin Medicine. Clinical Bulletin. 2021; 3: 78-82. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26269/n3bk-c996.
  29. Chiu P. C., Chung M. K., Tsang H. Y., Koistinen R., Koistinen H., Seppala M., Yeung W.S. Glycodelin-S in human seminal plasma reduces cholesterol efflux and inhibits capacitation of spermatozoa. J. Biol. Chem. 2005; 280(27): 25580-9. https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M504103200.
  30. Murdica V., Cermisoni G. C., Zarovni N., Salonia A., Viganò P., Vago R. Proteomic analysis reveals the negative modulator of sperm function glycodelin as over-represented in semen exosomes isolated from asthenozoospermic patients. Human Reproduction.2019; 34(8): 1416-27. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dez114.
  31. Павлов В.Н., Галимова Э.Ф., Терегулов Б.Ф., Кайбышев В.Т., Галимов Ш.Н. Молекулярные и метаболические аспекты мужского бесплодия. Вестник урологии. 2016; 2: 40-59. [Pavlov V.N., Galimova E.F., Teregulov B.F., Kaybyshev V.T., Galimov Sh.N. Molecular and metabolic aspects of male infertility. Vestnik Urologiya/ Bulletin of Urology. 2016; 2: 40-59. (in Russian)].
  32. Shamsi M.B., Venkatesh S., Pathak D., Deka D., Dada R. Sperm DNA damage & oxidative stress in recurrent spontaneous abortion (RSA). Indian. J. Med. Res. 2011; 133(5): 550-1.
  33. Первова Ю.В., Русакова Н.В., Старикова Т.В. Морфофункциональная характеристика сперматозоидов у субфертильных мужчин. Морфологические ведомости. 2021; 29(2): 80-3. https://dx.doi.org/10.20340/mv-mn.2021.29(2).500. [Pervova Yu.V., Rusakova N.V., Starikova T.V. Morphofunctional characteristics of spermatozoa in subfertile men. Morfologicheskie vedomosti/Morphological Statements. 2021; 29(2): 80-3.(in Russian)]. https://dx.doi.org/10.20340/mv-mn.2021.29(2).500.
  34. Carlini T., Paoli D., Pelloni M., Faja F., Dal Lago A., Lombardo F. et al. Sperm DNA fragmentation in Italian couples with recurrent pregnancy loss. Biomed. Online. 2017; 34(1): 58-65. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2016.09.014.
  35. Sapra K.J., Kim S.D. Semen quality and pregnancy loss in a contemporary cohort of couples recruited before conception: data from the Longitudinal Investigation of Fertility and the Environment (LIFE) Study. Fertil. Steril. 2017; 108(4):613-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.07.008.
  36. Rousseaux S., Reynoird N., Escoffier E., Thevenon J., Caron C., Khochbin S. Epigenetic reprogramming of the male genome during gametogenesis and in the zygote. Reprod. Biomed. Online. 2008; 16(4): 492-503.https://dx.doi.org/10.1016/S1472-6483(10)60456-7.
  37. Ward W.S. Function of sperm chromatin structural elements in fertilization and development. Mol. Hum. Reprod. 2010; 16(1): 30-6. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gap080.
  38. Бочарова Е.Н., Брагина Е.Е., Гусак Ю.К. Количественное ультраструктурное исследование сперматозоидов человека при нарушениях фертильности. Вестник новых медицинских технологий. 2007; 24(4): 199-201. [Bocharova E.N., Bragina E.E., Gusak Yu.K. Quantitative ultrastructural study of human spermatozoa in fertility disorders. Vestnik novyh medicinskih tekhnologij/Bulletin of New Medical Technologies. 2007; 24(4): 199-201.(in Russian)].
  39. Talebi A.R., Vahidi S., Aflatoonian A., Ghasemi N., Ghasemzadeh J., Firoozabadi R.D. et al. Cytochemical evaluation of sperm chromatin and DNA integrity in couples with unexplained recurrent spontaneous abortions. Andrologia. 2012; 44(1): 462-70.
  40. Овчинников Р.И., Гамидов С.И., Попова А.Ю., Ижбаев С.Х., Ушакова И.В., Голубева О.Н. Причины репродуктивных потерь у мужчин – фрагментация ДНК сперматозоидов. РМЖ. 2015; 11: 634-8. [Ovchinnikov R.I., Gamidov S.I., Popova A.Yu., Izhbaev S.H., Ushakova I.V., Golubeva O.N. The causes of reproductive losses in men are sperm DNA fragmentation.RMZh/RMJ. 2015; 11: 634-8. (in Russian)].
  41. Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И., Симаков В.В. Позднее отцовство: обзор повреждающих эякулят механизмов, рисков и стратегий их преодоления. Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. 2016; 11: 16-32. [Efremov E.A., Kasatonova E.V., Mel'nik Ya.I., Simakov V.V. Late fatherhood: a review of ejaculate-damaging mechanisms, risks, and coping strategies. Effektivnaya farmakoterapiya. Urologiya i nefrologiya/Effective pharmacotherapy. Urology and Nephrology. 2016; 11: 16-32.(in Russian)].
  42. Kleinhaus K., Perrin M., Friedlander Y., Paltiel O., Malaspina D., Harlap S. Paternal age and spontaneous abortion. Obstet. Gynecol. 2006; 108(2): 369-77. https://dx.doi.org/10.1097/01.AOG.0000224606.26514.3a.
  43. Slama R., Bouyer J., Windham G., Fenster L., Werwatz A., Swan S.H. Influence of paternal age on the risk of spontaneous abortion. Am. J. Epidemiol. 2005; 161(9): 816-23. https://dx.doi.org/10.1093/aje/kwi097.
  44. Yang Q., Wen S. W., Leader A., Chen X. K., Lipson J., Walker M. Paternal age and birth defects: how strong is the association? Hum. Reprod. 2007; 22(3): 696-701. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/del453.
  45. Посисеева Л.В., Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю., Перетятко Л.П., Фетисова И.Н. Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности. Иваново: Издательство Иваново; 2008. 238с. [Posiseeva L.V., Malyshkina A.I., Bojko E.L.,Sotnikova N.Yu., Peretyatko L.P., Fetisova I.N. Rehabilitation of the reproductive health of married couples with miscarriage. Ivanovo; 2008.238p. (in Russian)].
  46. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0. М.: Редакция журнала Status Praesens; 2020. 128с. [Pre-pregnancy preparation. Clinical Protocol of the Interdisciplinary Association of Specialists in Reproductive Medicine (MARS). Version 2.0. M.: Status Praesens; 2020. 128p. (in Russian)].
  47. Garolla A., Muscianisi F., Engl B., Menegazzo M., Pizzol D., Cosci I. et al.Влияние различных вариантов инфицирования вирусом папилломы человека на спонтанную фертильность и эффективность вспомогательных репродуктивных технологий. Экспериментальная и клиническая урология. 2020; 3: 110-7. https://dx.doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-3-110-117. [Garolla A., Muscianisi F., Engl B., Menegazzo M., Pizzol D.,Cosci I. et al. The influence of different variants of human papillomavirus infection on spontaneous fertility and the effectiveness of assisted reproductive technologies. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya/Experimental and Clinical Urology. 2020; 3: 110-7. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-3-110-117.
  48. Посисеева Л.В., Тулупова М.С., Хамошина М.Б. Мужской фактор невынашивания беременности: взгляд на проблему. Доктор.Ру. 2013; 7-2: 56-60. [Posiseeva L.V., Tulupova M.S., Hamoshina M.B. Male factor in miscarriage: a look at the problem. Doktor.Ru. 2013; 7-2(85): 56-60. (in Russian)].
  49. Брагина Е.Е., Бочарова Е.Н. Количественное электронно-микроскопическое исследование сперматозоидов при диагностике мужского бесплодия. Андрология и генитальная хирургия. 2014; 1: 54-63. [Bragina E.E., Bocharova E.N. Quantitative electron microscopic examination of spermatozoa in the diagnosis of male infertility. Andrologiya i genital'naya hirurgiya/ Andrology and Genital Surgery. 2014; 1: 54-63. (in Russian)].
  50. Chen S.J., Liu Y.-L., Sytwu H.-K. Immunologic regulationin pregnancy: from mechanismto therapeutic strategyfor immunomodulation. Clin. Dev. Immunol. 2012; 2012: 258391. https://dx.doi.org/10.1155/2012/258391.
  51. Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И., Симаков В.В. К вопросу о мужском вкладе в невынашивание беременности и нарушения раннего эмбриогенеза. Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. 2016; 4: 18-33. [Efremov E.A., Kasatonova E.V., Mel'nik Ya.I., Simakov V.V.To the question of the male contribution to miscarriage and violations of early embryogenesis. Effektivnaya farmakoterapiya. Urologiya i nefrologiya/ Effective pharmacotherapy. Urology and Nephrology. 2016;4: 18-33.(in Russian)].
  52. Лычагин А.С., Малинина О.Ю. Невынашивание беременности: вклад мужского фактора и возможности его преодоления. Проблемы репродукции. 2017; 23(5): 106-14. https://dx.doi.org/10.17116/repro2017235106-114. [Lychagin A.S., Malinina O.Yu. Miscarriage: the contribution of the male factor and the possibility of overcoming it. Problemy reprodukcii/Problems of Reproduction. 2017; 23(5): 106-14. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro2017235106-114.
  53. Овчинников Р.И., Гамидов С.И., Попова А.Ю., Ушакова И.В., Голубева О.Н. Привычное невынашивание беременности – что зависит от мужчины? Акушерство и гинекология. 2016; 12: 15-23. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.12.15-23. [Ovchinnikov R.I., Gamidov S.I., Popova A.Yu.,Ushakova I.V., Golubeva O.N. Habitual miscarriage – what depends on the man? Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; 12: 15-23. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.12.15-23.
  54. Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А., ред. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации. 3-е изд. Медиабюро «Статус презенс»; 2018. [Radzinskij V.E., Orazmuradov A.A.,Orazmuradova L.D., Knyazev S.A., Milovanov A.P., Dikke G.B. et al. Early pregnancy. From preconception preparation to healthy gestation. 3rd edition. M., 2018. 796p. (in Russian)].
  55. Организация профилактики невынашивания беременности в супружеской паре, Методические рекомендации МЗ РФ. Иваново; 1991. 12с. [Organization of prevention of miscarriage in a married couple: Methodological recommendations of the Ministry of Health of the Russian Federation. Ivanovo, 1991. 12p. (in Russian)].
  56. Мальгина Г.Б., Беломестнов С.Р. Повышение эффективности прегравидарной подготовки супружеских пар с риском невынашивания беременности. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016;1 2: 18-23. https://dx.doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-12-18-23. [Mal'gina G.B., Belomestnov S.R. Improving the effectiveness of preconception preparation of married couples at risk of miscarriage. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya/ Experimental and Clinical Pharmacology. 2016; 12: 18-23.(in Russian)]. https://dx.doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-12-18-23.
  57. Shi X., Chan C.P.S., Waters T., Chi L., Chan D.Y.L., Li T.C. Lifestyle and demographic factors associated with human semen quality and sperm function. Biol. Reprod. Med. 2018; 64(5): 358-67. https://dx.doi.org/10.1080/19396368.2018.1491074.
  58. Agarwal A., Gupta S., Du Plessis S., Sharma R., Esteves S.C., Cirenza C.et al. Abstinence time and its impact on basic and advanced semen parameters. Urology. 2016; 94: 102-10. https://dx.doi.org/10.1016/j.urology.2016.03.059.
  59. Afsin M., Otludil B., Dede O., Akkus M. An examination on composition of spermatozoa obtained from pre-operative and post-operative varicocele patients. Reprod. Biol. 2018; 18(4): 361-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.repbio.2018.10.005.
  60. Sun X. L., Wang J. L., Peng Y. P., Gao Q. Q., Song T., Yu W. et al. Bilateral is superior to unilateral varicocelectomy in infertile males with left clinical and right subclinical varicocele: a prospective randomized controlled study. Int. Urol. Nephrol. 2018; 50(2): 205-10. https://dx.doi.org/10.1007/s11255-017-1749-x.
  61. Гамидов С.И., Шатылко Т.В., Попова А.Ю., Гасанов Н.Г., Гамидов Р.С. Оксидативный стресс сперматозоидов: клиническое значение и коррекция. Медицинский совет. 2021; 3: 19-27. [Gamidov S.I., Shatylko T.V., Popova A.Yu., Gasanov N.G., Gamidov R.S. Oxidative stress of spermatozoa: clinical significance and correction. Medicinskij sovet/Medical Council. 2021; 3: 19-27. (in Russian)].
  62. Montanino O.M., Minutolo E., Lippa A., Iaconianni P., Vaiarelli A. Effect of myoinositol and antioxidants on sperm quality in men with metabolic syndrome. Int. J. Endocrinol. 2016; 2016: 1674950. https://dx.doi.org/10.1155/2016/1674950.
  63. Носенко О.М., Новикова Е.В. Инозитолы в репродуктивной медицине. Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. 2021; 11(3): 357-70. [Nosenko O.M., Novikova E.V. Inositols in reproductive medicine. Reproduktivnoe zdorov'e. Vostochnaya Evropa/Reproductive Health. Eastern Europe. 2021; 11(3): 357-370. (in Russian)].
  64. Шевырин А.А. Диагностика и лечение пациентов с инфертильностью, развившейся на фоне хронического простатита. РМЖ. 2020; 13: 6-9. [Shevyrin A.A. Diagnosis and treatment of patients with infertility that developed against the background of chronic prostatitis. RMZh/RMJ. 2020;13: 6-9. (in Russian)].
  65. Oliva M.M., Minutolo E., Lippa A., Iaconianni P., Vaiarelli A. Effect of myoinositol and antioxidants on sperm quality in men with metabolic syndrome. Int. J. Endocrinol. 2016; 2016: 1674950. https://dx.doi.org/10.1155/2016/1674950.
  66. Korosi T., Barta C., Rokob K., Torok T. Physiological intra-cytoplasmic sperm injection (PICSI) outcomes after oral pretreatment and semen incubation with myo-inositol in oligoasthenoteratozoospermic men: results from a prospective, randomized controlled trial. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017;21(2, Suppl.): 66-72.
  67. Oliva M.M., Buonomo G., Carra M. C., Lippa A., Lisi F. Myo-inositol impact on sperm motility in vaginaand evaluation of its effects on foetal development. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020; 24(5): 2704-9. https://dx.doi.org/10.26355/eurrev_202003_20540.

Received 11.10.2022

Accepted 18.10.2022

About the Authors

Lyubov V. Posiseeva, Honored Scientist of the Russian Federation, Honored Doctor of the Russian Federation, Dr. Med. Sci., Professor, Head of Gynecological Department, LLC "Clinic of Modern Medicine", 153013, Russia, Ivanovo, Kukonkovykh str., 142; Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course of perinatology, Peoples' Friendship University of Russia, 117198, Russia, Moscow, Miklukho-Maklaya str., 6, +7(905)105-29-29, lvposiseeva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8372-5167

Conflicts of interest: The author declares that there are no conflicts of interest.
Funding: The investigation has not been sponsored.
For citation: Posiseeva L.V. Non-developing pregnancy in the history of a married couple: risk factors and rehabilitation.
Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2022; 10: 170-176 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.10.170-176

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.