Плацентарная недостаточность (ПН) является важной клинической проблемой как фактор повышенной перинатальной заболеваемости и смертности. Перинатальная смертность у женщин, перенесших ПН, составляет среди доношенных новорожденных 10,3%, среди недоношенных – 49%. В 60% случаев ПН приводит к формированию синдрома задержки роста плода (CЗРП) [1].
СЗРП характеризует плод с предполагаемой массой <10 процентиля, по данным ультразвукового исследования (УЗИ), который вследствие патологического процесса не достиг своего биологически определенного потенциала роста [2]. По данным ВОЗ, число новорожденных с задержкой роста колеблется от 6,5% в развитых странах Европы до 31,1% в Центральной Азии. В США СЗРП встречается в 10–15% родов, при этом выраженная интранатальная гипоксия наблюдается у 30%. В России этот синдром отмечается в 2,4–17% [3, 4]. СЗРП имеет большой удельный вес в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности, достигая 40% [5].
СЗРП при рождении коррелируют с более высокой вероятностью развития во взрослой жизни артериальной гипертензии, сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистых заболеваний – гипотеза «внутриутробного программирования» [6–8].
Чтобы понимать взаимосвязь заболеваний детей с наличием у них СЗРП, необходимо понимать механизмы нормального роста и развития плода.
Рост плода начинается на ранней стадии беременности путем деления клеток, в результате клеточной гиперплазии, а затем путем увеличения размеров клеток (клеточной гипертрофии). Со временем клеточная гиперплазия останавливается и клеточная гипертрофии продолжает способствовать росту зародыша [9]. Рост и развитие плаценты аналогичен механизмам развития плода, то есть происходит последовательная смена клеточной гиперплазии и гипертрофии в течение всех трех триместров беременности. Для плацентарного роста характерна сигмовидная кривая с характерным плато в середине беременности [10].
Возникающие при беременности материнские и сосудистые адаптационные изменения направлены на поддержание адекватной транспортировки питательных веществ в системе мать-плацента-плод.
Транспорт аминокислот и глюкозы составляет основу экспоненциального роста плода, увеличивая мышечную массу и продольный рост на 1,5% в день. [10].
Любая патология плаценты, формирующаяся в период роста плода, может привести к СЗРП. Чем раньше возникает патология плаценты, тем скорее это повлияет на этап клеточной гиперплазии, что в результате приводит к симметричному уменьшению размеров органов плода и формированию симметричной формы СЗРП. В противоположность этому, если изменения возникают в более поздние сроки беременности (после стадии гиперплазии клеток), будут затронуты именно размеры клеток, что приводит к формированию асимметричной формы СЗРП [10–13].
Однако точные механизмы формирования СЗРП до сих пор не ясны. Относительное снижение массы и функции плаценты также могут привести к развитию СЗРП. По данным некоторых исследований, проведенных на животных, рост плода существенно замедляется при удалении 50% массы плацент [10]. У пациенток с СЗРП аналогично было отмечено снижение плацентарной массы на 24% по сравнению с плацентами при физиологически протекающей беременности [10, 11].
По данным мировой литературы, генетические причины способствуют развитию 5–20% СЗРП, особенно при развитии синдрома уже на ранних сроках гестации [10]. Генетические причины включают в себя различные хромосомные аномалии, например трисомии по 21, 18, 13, и 16-й хромосомам [10, 14]. Из них трисомии по 18-й хромосоме связаны с более тяжелым СЗРП по сравнению с трисомией 21 или 13. Трисомия по 16-й хромосоме, как известно, является летальной хромосомной аномалией в не мозаичной форме. Однако в случае плацентарного мозаицизма трисомия по 16-й хромосоме может приводить к СЗРП. Аутосомные аномалии, в том числе делеция 4-й хромосомы (синдром Вольфа–Хиршхорна), 5-й хромосомы (синдром кошачьего крика), 13-й, 18-й и кольцевидное хромосомное структурное изменение, были связаны с развитием СЗРП [14].
На сегодняшний день актуальным является изучение роли генетически детерминированных особенностей энергетического обмена в развитии ПН с исходом в СЗРП. В клетках, подвергающихся окислительному стрессу, как например, при хронической гипоксии, развивающейся вследствие ПН, происходит увеличение числа митохондрий, в которых начинает синтезироваться больше копий митохондриальной ДНК (мтДНК), являющейся маркером «митохондриального изобилия» [11].
В 2008 г. ученые F. Соlleoni (Кембридж) и D. Lattuada (Милан) на основании этих наблюдений изучили роль митохондрий в патогенезе СЗРП. Методом количественной полимеразной цепной реакции оценивалось количество копий мтДНК в плаценте у пациенток с СЗРП по сравнению с контрольной группой. В результате исследования установлено, что медиана содержания мтДНК в образцах плацент пациенток с СЗРП значительно выше, чем в группе контроля – 698 и 455 соответственно, при р<0,004. Кроме того, значительная отрицательная связь наблюдалась между уровнем мтДНК и PO2 в пупочной вене детей с СЗРП [15].
В 2010 году эти же ученые исследовали содержание мтДНК в крови женщин с физиологически протекающей беременностью и при беременности, осложненной СЗРП. Уровень в крови мтДНК был значительно выше у женщин с СЗРП по сравнению с физиологически протекающей беременностью (430 против 144; р<0,001) [16].
В 2013 г. учеными M.A. Williаms, S.E. Sanchez в г. Лима, Перу, проведено исследование среди 260 пациенток по выявлению связи между изменением числа копий мтДНК в крови и развитием острой формы ПН – отслойки плаценты. Риск отслойки плаценты в 1,6 раза увеличивался у беременных с высоким уровнем копий мтДНК в крови (≥336,9). При сочетании беременности, осложненной преэклампсией, с высоким уровнем мтДНК в крови риск отслойки плаценты увеличивался до 6 раз [17].
Однако результаты проведенных к настоящему времени исследований показали, что большая часть рассматриваемой и исследуемой патологии связана с дефектом генов ядерной ДНК. Частота ядерно-кодируемых состояний неизвестна. Например, показано, что при митохондриальных заболеваниях часто страдает комплекс 1-й дыхательной цепи, функционирование которого определяют не менее 300 генов, из них только 7 локализованы на мтДНК, остальные относятся к ядерной ДНК. В связи с этим существует необходимость в изучении полиморфных вариантов ряда генов.
PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) относятся к семейству ядерных стероидных рецепторов [18]. Лигандами ядерных стероидных рецепторов являются стероиды, ретиноиды, витамин D, тиреоидный гормон, простаноиды и холестероловые метаболиты (оксистеролы и желчные кислоты). Индуцируемые лигандами, ядерные стероидные рецепторы играют роль транскрипционных факторов. После активации лигандом рецепторы связываются в ядре с генами-мишенями и усиливают транскрипцию [19]. Таким образом, осуществляя передачу гормонального сигнала, ядерные рецепторы регулируют экспрессию генов-мишеней, изменяют состав активных белковых компонентов клетки и в целом ее физиологическое состояние. PPAR играют важную роль в регуляции адипогенеза, баланса энергии, метаболизме липидов и гомеостазе глюкозы [20–23]. Известно несколько изоформ PPAR-рецепторов:
- PPARA-α – экспрессируется в тех тканях, где происходит интенсивный обмен жиров: мышцы, печень, сердце и бурый жир. Основная функция белка PPAR-α —регуляция обмена липидов, глюкозы и энергетического гомеостаза, а также веса тела [24];
- PPAR-δ или β – активно экспрессируются в жировой ткани и в медленных мышечных волокнах скелетных мышц. Продукт гена – белок PPAR-δ регулирует экспрессию генов, вовлеченных в окисление жирных кислот и обмен холестерина. Генами-мишенями PPAR-δ в мышечной ткани являются гены окислительного метаболизма, термогенеза и гены, определяющие функции медленных мышечных волокон (миоглобина, тропонина I), транспорта и окисления жирных кислот в миокарде, в бурой и белой жировых тканях [25];
- PPARG-γ – ее функция заключается в регуляции генов, связанных с накоплением жира (синтез триглицеридов), дифференцировкой адипоцитов и миобластов, чувствительностью к инсулину, активностью остеобластов и остеокластов (регуляция роста) [25].
Существует множество сообщений о том, что принципиально важную роль в развитии плаценты у человека играет PPAR-γ.
В экспериментах над животными доказана роль PPAR-γ в созревании, дифференцировке и имплантации трофобласта. Экспрессия PPAR-γ в плаценте была высока на 13-й день, в период дифференцировки и созревания, а затем значительно снижалась [26].
Кроме того, пероральное введение лигандов PPAR-γ повышало уровень транскриптов PPAR-γ в плаценте и приводило к снижению смертности эмбрионов наполовину [26]. Эмбрионы, лишенные этой изоформы (PPAR-γ –/–), умирали на 10-й день беременности из-за дефектов в трофобласте, нарушения дифференцировки, васкуляризации плаценты, нарушения транспорта питательных веществ к развивающемуся эмбриону [27].
Недавние отчеты показывают, что у вполне жизнеспособных PPAR-γ-нулевых эмбрионов, полученных с помощью эпибластической делеции гена, дефекты васкуляризации плаценты, связанные с несбалансированной экспрессией про- и антиангиогенных факторов, могут быть основной причиной эмбриональной летальности [28].
В том же исследовании авторы показали, что активация PPAR-γ влияет на организацию микроваскуляризации различных слоев плаценты путем регуляции экспрессии проангиогенных генов пролиферина (PLF), сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и тромбоцитарно-эндотелиальной адгезивной молекулы (РЕСАМ) [28].
Не следует также пренебрегать важным значением PPAR-γ как регулятора плацентарного гомеостаза липидов, несмотря на ограниченные сведения об этой функции. Транспорт жирных кислот от матери к плоду является абсолютно необходимым для правильной имплантации, развития эмбриона, развития плаценты и в целом вынашивания беременности [29]. Было высказано предположение, что отсутствие PPAR-γ или PPAR-β может привести к дефектам развития плаценты и плода, обусловленных нарушением плацентарного/фетального гомеостаза жирных кислот [30].
Заключение
Дальнейшие исследования генетически детерминированных факторов риска могут дать ключ к пониманию первопричины развития СЗРП. Выявление пациенток с генетически детерминированной патологией клеточного метаболизма позволит на ранних сроках гестации прогнозировать развитие ПН с исходом в СЗРП. Все это в конечном итоге будет способствовать улучшению перинатальных исходов.
