Role of the inherited characteristics of energy metabolism in the development of placental insufficiency with an outcome to intrauterine growth restriction

Azhibekov S.A., Putilova N.V., Tretyakova T.B., Pestryaeva L.A.

Ural Research Institute of Maternal and Infant Care, Ministry of Health of Russia, Yekaterinburg 620028. Repina str. 1, Russia
Objective. To provide an update on the relationship between the inherited characteristics of energy metabolism and the development of placental insufficiency with an outcome to intrauterine growth restriction (IUGR).
Material and methods. Available literature sources published in the databases Medline, PubMed, and others were sought. 70 sources dealing with the study of a relationship between the gene polymorphisms of energy metabolism and the development of IUGR were found; 35 of them were included in this review.
Results. The concepts of the role of mitochondrial DNA, as well as the polymorphisms of nuclear steroid receptors of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) family, which are responsible for energy metabolism in the development of IUGR were outlined. The data on a mitochondrial dysfunction biomarker and chronic tissue hypoxia were given. The major subtypes of nuclear steroid receptors of the family PPAR:PPARA-α (alpha), PPAR-δ (delta) or -β (beta), PPARG-γ (gamma) and their importance in the development of the placental complex were also presented.
Conclusion. Further studies of inherited risk factors may give a key to understanding the primary cause of IUGR. To identify patients with genetically determined anomalies of cellular metabolism will be able to predict placental insufficiency with an outcome to IUGR during early gestational periods. All will ultimately lead to better perinatal outcomes.

Keywords

intrauterine growth restriction
placental insufficiency
mitochondrial DNA
nuclear steroid receptors
peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) family
energy metabolism

Плацентарная недостаточность (ПН) является важной клинической проблемой как фактор повышенной перинатальной заболеваемости и смертности. Перинатальная смертность у женщин, перенесших ПН, составляет среди доношенных новорожденных 10,3%, среди недоношенных – 49%. В 60% случаев ПН приводит к формированию синдрома задержки роста плода (CЗРП) [1].

СЗРП характеризует плод с предполагаемой массой <10 процентиля, по данным ультразвукового исследования (УЗИ), который вследствие патологического процесса не достиг своего биологически определенного потенциала роста [2]. По данным ВОЗ, число новорожденных с задержкой роста колеблется от 6,5% в развитых странах Европы до 31,1% в Центральной Азии. В США СЗРП встречается в 10–15% родов, при этом выраженная интранатальная гипоксия наблюдается у 30%. В России этот синдром отмечается в 2,4–17% [3, 4]. СЗРП имеет большой удельный вес в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности, достигая 40% [5].

СЗРП при рождении коррелируют с более высокой вероятностью развития во взрослой жизни артериальной гипертензии, сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистых заболеваний – гипотеза «внутриутробного программирования» [6–8].

Чтобы понимать взаимосвязь заболеваний детей с наличием у них СЗРП, необходимо понимать механизмы нормального роста и развития плода.

Рост плода начинается на ранней стадии беременности путем деления клеток, в результате клеточной гиперплазии, а затем путем увеличения размеров клеток (клеточной гипертрофии). Со временем клеточная гиперплазия останавливается и клеточная гипертрофии продолжает способствовать росту зародыша [9]. Рост и развитие плаценты аналогичен механизмам развития плода, то есть происходит последовательная смена клеточной гиперплазии и гипертрофии в течение всех трех триместров беременности. Для плацентарного роста характерна сигмовидная кривая с характерным плато в середине беременности [10].

Возникающие при беременности материнские и сосудистые адаптационные изменения направлены на поддержание адекватной транспортировки питательных веществ в системе мать-плацента-плод.

Транспорт аминокислот и глюкозы составляет ос­нову экспоненциального роста плода, увеличивая мы­­шечную массу и продольный рост на 1,5% в день. [10].

Любая патология плаценты, формирующаяся в период роста плода, может привести к СЗРП. Чем раньше возникает патология плаценты, тем скорее это повлияет на этап клеточной гиперплазии, что в результате приводит к симметричному уменьшению размеров органов плода и формированию симметричной формы СЗРП. В противоположность этому, если изменения возникают в более поздние сроки беременности (после стадии гиперплазии клеток), будут затронуты именно размеры клеток, что приводит к формированию асимметричной формы СЗРП [10–13].

Однако точные механизмы формирования СЗРП до сих пор не ясны. Относительное снижение массы и функции плаценты также могут привести к развитию СЗРП. По данным некоторых исследований, проведенных на животных, рост плода существенно замедляется при удалении 50% массы плацент [10]. У пациенток с СЗРП аналогично было отмечено снижение плацентарной массы на 24% по сравнению с плацентами при физиологически протекающей беременности [10, 11].

По данным мировой литературы, генетические причины способствуют развитию 5–20% СЗРП, особенно при развитии синдрома уже на ранних сроках гестации [10]. Генетические причины включают в себя различные хромосомные аномалии, например трисомии по 21, 18, 13, и 16-й хромосомам [10, 14]. Из них трисомии по 18-й хромосоме связаны с более тяжелым СЗРП по сравнению с трисомией 21 или 13. Трисомия по 16-й хромосоме, как известно, является летальной хромосомной аномалией в не мозаичной форме. Однако в случае плацентарного мозаицизма трисомия по 16-й хромосоме может приводить к СЗРП. Аутосомные аномалии, в том числе делеция 4-й хромосомы (синдром Вольфа–Хиршхорна), 5-й хромосомы (синдром кошачьего крика), 13-й, 18-й и кольцевидное хромосомное структурное изменение, были связаны с развитием СЗРП [14].

На сегодняшний день актуальным является изучение роли генетически детерминированных особенностей энергетического обмена в развитии ПН с исходом в СЗРП. В клетках, подвергающихся окислительному стрессу, как например, при хронической гипоксии, развивающейся вследствие ПН, происходит увеличение числа митохондрий, в которых начинает синтезироваться больше копий митохондриальной ДНК (мтДНК), являющейся маркером «митохондриального изобилия» [11].

В 2008 г. ученые F. Соlleoni (Кембридж) и D. Lattuada (Милан) на основании этих наблюдений изучили роль митохондрий в патогенезе СЗРП. Методом количественной полимеразной цепной реакции оценивалось количество копий мтДНК в плаценте у пациенток с СЗРП по сравнению с контрольной группой. В результате исследования установлено, что медиана содержания мтДНК в образцах плацент пациенток с СЗРП значительно выше, чем в группе контроля – 698 и 455 соответственно, при р<0,004. Кроме того, значительная отрицательная связь наблюдалась между уровнем мтДНК и PO2 в пупочной вене детей с СЗРП [15].

В 2010 году эти же ученые исследовали содержание мтДНК в крови женщин с физиологически протекающей беременностью и при беременности, осложненной СЗРП. Уровень в крови мтДНК был значительно выше у женщин с СЗРП по сравнению с физиологически протекающей беременностью (430 против 144; р<0,001) [16].

В 2013 г. учеными M.A. Williаms, S.E. Sanchez в г. Лима, Перу, проведено исследование среди 260 пациенток по выявлению связи между изменением числа копий мтДНК в крови и развитием острой формы ПН – отслойки плаценты. Риск отслойки плаценты в 1,6 раза увеличивался у беременных с высоким уровнем копий мтДНК в крови (≥336,9). При сочетании беременности, осложненной преэклампсией, с высоким уровнем мтДНК в крови риск отслойки плаценты увеличивался до 6 раз [17].

Однако результаты проведенных к настоящему времени исследований показали, что большая часть рассматриваемой и исследуемой патологии связана с дефектом генов ядерной ДНК. Частота ядерно-кодируемых состояний неизвестна. Например, показано, что при митохондриальных заболеваниях часто страдает комплекс 1-й дыхательной цепи, функционирование которого определяют не менее 300 генов, из них только 7 локализованы на мтДНК, остальные относятся к ядерной ДНК. В связи с этим существует необходимость в изучении полиморфных вариантов ряда генов.

PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) относятся к семейству ядерных стероидных рецепторов [18]. Лигандами ядерных стероидных рецепторов являются стероиды, ретиноиды, витамин D, тиреоидный гормон, простаноиды и холестероловые метаболиты (оксистеролы и желчные кислоты). Индуцируемые лигандами, ядерные стероидные рецепторы играют роль транскрипционных факторов. После активации лигандом рецепторы связываются в ядре с генами-мишенями и усиливают транскрипцию [19]. Таким образом, осуществляя передачу гормонального сигнала, ядерные рецепторы регулируют экспрессию генов-мишеней, изменяют состав активных белковых компонентов клетки и в целом ее физиологическое состояние. PPAR играют важную роль в регуляции адипогенеза, баланса энергии, метаболизме липидов и гомеостазе глюкозы [20–23]. Известно несколько изоформ PPAR-рецепторов:

  • PPARA-α – экспрессируется в тех тканях, где происходит интенсивный обмен жиров: мышцы, печень, сердце и бурый жир. Основная функция белка PPAR-α —регуляция обмена липидов, глюкозы и энергетического гомеостаза, а также веса тела [24];
  • PPAR-δ или β – активно экспрессируются в жировой ткани и в медленных мышечных волокнах скелетных мышц. Продукт гена – белок PPAR-δ регулирует экспрессию генов, вовлеченных в окисление жирных кислот и обмен холестерина. Генами-мишенями PPAR-δ в мышечной ткани являются гены окислительного метаболизма, термогенеза и гены, определяющие функции медленных мышечных волокон (миоглобина, тропонина I), транспорта и окисления жирных кислот в миокарде, в бурой и белой жировых тканях [25];
  • PPARG-γ – ее функция заключается в регуляции генов, связанных с накоплением жира (синтез триглицеридов), дифференцировкой адипоцитов и миобластов, чувствительностью к инсулину, активностью остеобластов и остеокластов (регуляция роста) [25].

Существует множество сообщений о том, что принципиально важную роль в развитии плаценты у человека играет PPAR-γ.

В экспериментах над животными доказана роль PPAR-γ в созревании, дифференцировке и имплантации трофобласта. Экспрессия PPAR-γ в плаценте была высока на 13-й день, в период дифференцировки и созревания, а затем значительно снижалась [26].

Кроме того, пероральное введение лигандов PPAR-γ повышало уровень транскриптов PPAR-γ в плаценте и приводило к снижению смертности эмбрионов наполовину [26]. Эмбрионы, лишенные этой изоформы (PPAR-γ –/–), умирали на 10-й день беременности из-за дефектов в трофобласте, нарушения дифференцировки, васкуляризации плаценты, нарушения транспорта питательных веществ к развивающемуся эмбриону [27].

Недавние отчеты показывают, что у вполне жизнеспособных PPAR-γ-нулевых эмбрионов, полученных с помощью эпибластической делеции гена, дефекты васкуляризации плаценты, связанные с несбалансированной экспрессией про- и антиангиогенных факторов, могут быть основной причиной эмбриональной летальности [28].

В том же исследовании авторы показали, что активация PPAR-γ влияет на организацию микроваскуляризации различных слоев плаценты путем регуляции экспрессии проангиогенных генов пролиферина (PLF), сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и тромбоцитарно-эндотелиальной адгезивной молекулы (РЕСАМ) [28].

Не следует также пренебрегать важным значением PPAR-γ как регулятора плацентарного гомеостаза липидов, несмотря на ограниченные сведения об этой функции. Транспорт жирных кислот от матери к плоду является абсолютно необходимым для правильной имплантации, развития эмбриона, развития плаценты и в целом вынашивания беременности [29]. Было высказано предположение, что отсутствие PPAR-γ или PPAR-β может привести к дефектам развития плаценты и плода, обусловленных нарушением плацентарного/фетального гомеостаза жирных кислот [30].

Заключение

Дальнейшие исследования генетически детерминированных факторов риска могут дать ключ к пониманию первопричины развития СЗРП. Выявление пациенток с генетически детерминированной патологией клеточного метаболизма позволит на ранних сроках гестации прогнозировать развитие ПН с исходом в СЗРП. Все это в конечном итоге будет способствовать улучшению перинатальных исходов.

References

1. Amato N.A., Maruotti G., Scillitani G., Lombardi L., Pietropaolo F. Placental insufficiency and intrauterine growth retardation. Minerva Ginecol. 2007; 59(4): 357-67.

2. Smith-Bindman R., Chu P.W., Ecker J.L., Feldstein V.A., Filly R.A., Bacchetti P. US evaluation of fetal growth: prediction of neonatal outcomes. Radiology. 2002; 223(1)153-61. doi: 10.1148/radiol.2231010876.

3. Savelyeva G.M., ed. Placental insufficiency. Moscow: Medicine; 1991. 276p. (in Russian)

4. Milovanov A.P. Pathology system mother – placenta – fetus. Moscow: Medicine; 1999. 448p. (in Russian)

5. Savelyeva G.M., Shalina R.I., Kurtser M.A., Klimenko P.A., Sichinava L.G., Panina O.B., Plekhanova E.R., Vykhristyuk Yu.V., Lebedev E.V. Obstetrics and gynecology. Guidelines for doctors. Moscow: GEOTAR-Media; 2006. (in Russian)

6. Barker D. Adult consequences of fetal growth restriction. Clin. Obstet. Gynecol. 2006; 49(2): 270-83.

7. Radzinsky V.E., Milovanov A.P., ed. Amniotic and extraembryonic structure under normal and complicated pregnancies. Monograph. Moscow: MIA; 2004. 393p. (in Russian)

8. Shabalov N.P. Intrauterine growth and development. In: Shabalov N.P. Neonatology. Tutorial. 5th ed. Moscow: MEDpress-inform; 2009; vol.1: 113-38. (in Russian)

9. Winick M. Fetal malnutrition. Clin. Obstet. Gynecol. 1970; 13(3): 526-41.

10. Baschat A.A., Galan H.L., Gabbe S.G. Intrauterine growth restriction. In: Gabbe S.G., Neibyl J.R., Simpson J.L., eds. Obstetrics normal and problem pregnancies. Philadelphia: Elsevier; 2012: 706-41.

11. Villar J., Belizan J.M. The timing factor in the pathophysiology of the intrauterine growth retardation syndrome. Obstet. Gynecol. Surv. 1982; 37(8): 499-506.

12. Filippov E.S., Perfilieva N.A. Intrauterine growth restriction: modern aspects of the problem. Siberian Medical Journal. 2007; 2: 9-14. (in Russian)

13. Malevich Yu.K., Shostak V.A. Placental insufficiency. Minsk: Belarus; 2007. 157p. (in Russian)

14. Hendrix N., Berghella V. Non-placental causes of intrauterine growth restriction. Semin. Perinatol. 2008; 32(3): 161-5.

15. Lattuada D., Colleoni F., Martinelli A., Garretto A., Magni R., Radaelli T., Cetin I. Higher mitochondrial DNA content in human IUGR placenta. Placenta. 2008; 29(12): 1029-33.

16. Colleoni F., Lattuada D., Garretto A., Massari M., Mandò C., Somigliana E., Cetin I. Maternal blood mitochondrial DNA content during normal and intrauterine growth restricted (IUGR) pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 203(4): 365. e1-6.

17. Williams M.A., Sanchez S.E., Ananth C.V., Hevner K., Qiu C., Enquobahrie D.A. Maternal blood mitochondrial DNA copy number and placental abruption risk: results from a preliminary study. Int. J. Mol. Epidemiol. Genet. 2013; 4(2): 120-7.

18. Teppermen J., Teppermen H. Physiology of metabolism and the endocrine system. Trans. from English. Moscow: Mir; 1989. Chapter 2. (in Russian)

19. Forman B.M., Samuels H.H. Interactions among a subfamily of nuclear hormone receptors: the regulatory zipper model. Mol. Endocrinol. 1990; 4(9): l293-301.

20. Poulsen L., Siersbaek M., Mandrup S. PPARs: fatty acid sensors controlling metabolism. Semin. Cell Dev. Biol. 2012; 23(6): 631-9.

21. Tontonoz P., Spiegelman B.M. Fat and beyond: the diverse biology of PPARgamma. Annu. Rev. Biochem. 2008; 77: 289-312.

22. Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V., Aseev M.V., Glotov A.S., Glotov O.S., Bespalova O.N., Demin G.S., Moskalenko M.V., Shved N.Yu. The genetic passport – the basis of individual and predictive medicine. Baranov V.S., ed. St. Petersburg: Publishing house of the H-L; 2009. (in Russian)

23. Baranov V.S., Glotov O.S., Baranova E.V. Genomics of aging and predictive medicine. Uspekhi gerontologii. 2010; 23 (3): 329-38. (in Russian)

24. Puligheddu M., Pillolla G., Melis M., Lecca S., Marrosu F., De Montis M.G. et al. PPAR-alpha agonists as novel antiepileptic drugs: preclinical findings. PLoS One. 2013; 8(5): e64541. doi: 10.1371/journal.pone.0064541.

25. Hegele R.A., Cao H., Harris S.B., Zinman B., Hanley A.J., Anderson C.M. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 P12A and type 2 diabetes in Canadian Oji-Cree. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85(5): 2014-9.

26. Asami-Miyagishi R., Iseki S., Usui M., Uchida K., Kubo H., Morita I. Expression and function of PPARgamma in rat placental development. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 315(2): 497-501. doi: 10.1016/j. bbrc.2004.01.074.

27. Kubota N., Terauchi Y., Miki H., Tamemoto H., Yamauchi T., Komeda K. et al. PPAR gamma mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance. Mol. Cell. 1999; 4(4): 597-609. doi: 10.1016/S1097- 2765(00)80210-5.

28. Nadra K., Quignodon L., Sardella C., Joye E., Mucciolo A., Chrast R., Desvergne B. PPAR gamma in placental angiogenesis. Endocrinology. 2010; 151(10): 4969-81. doi: 10.1210/en.2010-0131.

29. Zhang S., Regnault T.R., Barker P.L., Botting K.J., McMillen I.C., McMillan C.M. et al. Placental adaptations in growth restriction. Nutrients. 2015; 7(1): 360-89. doi: 10.3390/ nu7010360.

30. Barak Y., Liao D., He W., Ong E.S., Nelson M.C., Olefsky J.M. et al. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor delta on placentation, adiposity, and colorectal cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99(1): 303-8. doi: 10.1073/pnas.012610299.

Received 06.04.2016

Accepted 27.05.2016

About the Authors

Azhibekov Samat Adylbekovich, obstetrician gynecologist, postgraduate student, Ural Research Institute of Maternal and Infant Care, Ministry of Health of Russia. 620028, Russia, Yekaterinburg, Repina str. 1. Tel.: +79630535437. E-mail: samat1901@mail.ru
Putilova Natalia Viktorovna, MD, Associate Professor, Head of antenatal protection of the fetus, Ural Research Institute of Maternal and Infant Care, Ministry of Health of Russia. 620028, Russia, Yekaterinburg, Repina str. 1. Tel.: +79222095490. E-mail: putilova-1959@mail.ru
Tretyakova Tatyana Borisovna, PhD, Senior Researcher, department of biochemical research methods, head of the laboratory of genetics, Ural Research Institute of Maternal and Infant Care, Ministry of Health of Russia. 620028, Russia, Yekaterinburg, Repina str. 1. Tel.: +73433715274
Pestryaeva Lyudmila Anatolievna, PhD, head of the clinical-diagnostic department, Ural Research Institute of Maternal and Infant Care, Ministry of Health of Russia. 620028, Russia, Yekaterinburg, Repina str. 1. Tel.: +73433715274

For citations: Azhibekov S.A., Putilova N.V., Tretyakova T.B., Pestryaeva L.A. Role of the inherited characteristics of energy metabolism in the development of placental insufficiency with an outcome to intrauterine growth restriction. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (11): 11-5. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.11.11-5

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.