Одной из важнейших задач государства в области социальной политики является улучшение репродуктивного здоровья нации. В связи с этим в Концепции развития здравоохранения и демографической политики Российской Федерации вопросы охраны репродуктивного здоровья населения на период до 2030 г. занимают значительное место [1]. Отдельного внимания заслуживают проблемы репродуктивного здоровья женщин, представляющих группу риска, т.е. страдающих различной экстрагенитальной патологией, в частности хроническим заболеванием головного мозга – эпилепсией.
Эпилепсия является одним из самых распространенных неврологических заболеваний. По оценкам ВОЗ, доля людей с активной формой эпилепсии (то есть с продолжающимися приступами или получающих лечение антиконвульсантами) на данный момент времени составляет от 4 до 10 на 1000 человек. Однако результаты некоторых исследований в странах с низким и средним уровнем дохода позволяют предполагать, что эта доля значительно выше – от 7 до 14 на 1000 человек (информационный бюллетень ВОЗ, 2017). В связи с основным своим симптомом – судорожными приступами – заболевание влечет за собой значительный процент инвалидности, смертности, стигматизации, а также значительных расходов на лечение [2]. Эпилепсией страдают около 65 млн человек по всему миру. Среди больных эпилепсией до 40% – женщины репродуктивного возраста [3]. Эти цифры указывают на трансформацию проблемы из сугубо медицинской в социальную, а также с очевидностью свидетельствуют об отсутствии ощутимого прогресса в ее решении.
Специфика эпилепсии у женщин обусловлена рядом структурно-функциональных особенностей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с суточным и месячным циклическими ритмами; присущими только ей физиологическими периодами жизни: беременность, роды, лактация [4].
Необходимо понимать, что беременность и эпилепсия – это особый аспект проблемы, когда за относительно короткий период времени перед врачами стоит задача не только достижения ремиссии заболевания, но и предотвращения его декомпенсации на фоне применения минимальной дозы противоэпилептических препаратов (ПЭП) и, конечно же, рождения здорового ребенка [5].
И приступы, возникающие во время беременности, и прием ПЭП сопряжены с определенным риском как для матери, так и для плода и новорожденного. По данным Европейского регистра, учащение приступов во время беременности регистрируется у 16% женщин, что приводит в некоторых клинических ситуациях к значительному повышению частоты досрочного абдоминального родоразрешения [6, 7].
Стратегически важной проблемой является изучение тератогенного влияния ПЭП, для решения которой были созданы национальные регистры беременностей при эпилепсии [8]. Убедительные доказательства тератогенности ПЭП были получены в многоцентровом исследовании, выполненном еще в 1986–1993 гг., однако на протяжении многих лет дискутируется вопрос, что является причиной врожденных пороков развития (ВПР) при эпилепсии: клинические проявления заболевания в период беременности, генетические нарушения или принимаемые матерью ПЭП [9]. В настоящее время преобладает точка зрения, согласно которой ВПР имеют комплексную этиологию, однако ведущим фактором является тератогенность ПЭП, особенно при применении двух или более препаратов [7]. Другими факторами, способствующими развитию врожденных аномалий, считают дефицит фолиевой кислоты, нарушение обмена гомоцистеина, наследственную предрасположенность и возраст матери [10].
Таким образом, несмотря на достаточно большое количество информации об особенностях ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с эпилепсией, многие вопросы – от планирования беременности до выбора оптимальной акушерской тактики – остаются без четкого ответа. Впечатляет также медико-социальное значение проблемы, связанное с коммерциализацией и реорганизацией здравоохранения, с массовой миграцией и экономическими трудностями населения. Остаются открытыми и требуют дальнейшего углубленного изучения проблемы репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией: влияния эпилептических приступов и ПЭП на течение беременности, родов, лактацию, здоровье будущего ребенка.
Материалы и методы
За период 2014–2019 гг. в процессе выполнения работы были обследованы и родоразрешены 262 беременных с криптогенной эпилепсией. Ведение беременности и родоразрешение проводилось в акушерских клиниках ГБУЗ МО МОНИИАГ. Особое внимание уделялось характеру течения основного заболевания, проводимой противоэпилептической терапии и наличию судорожных приступов на этапе планирования и во время беременности. Всем беременным проводилось расширенное клинико-лабораторное обследование, включающее в себя полный стандартный клинико-диагностический комплекс, исследование гормонов фето-плацентарного кровотока, концентрацию ПЭП, иммунологические и морфологические методы исследования.
Статистический анализ
В основу математической обработки материала были положены непараметрические методы математической статистики. Вычисления проводили с использованием персонального компьютера IBM PC и пакета стандартных и оригинальных статистических программ.
Результаты и обсуждение
Первостепенной задачей проведенного нами исследования явилось изучение взаимовлияния течения основного заболевания и беременности. Для наиболее благоприятного течения периода беременности у женщин с эпилепсией прегравидарная подготовка включает применение фолиевой кислоты в дозе не менее 3 мг в течение трех месяцев до зачатия, обязательную консультацию эпилептолога и при возможности монотерапию (рисунок) в минимальных терапевтических дозах [11].
Проведенный анализ исходной противоэпилептической терапии выявил (рисунок), что на монотерапии, регламентируемой как золотой стандарт лечения эпилепсии, находились 158 (60,3%) беременных, 55 (21%) беременных не получали антиконвульсанты на момент наступления беременности, причем 2 пациентки самостоятельно отменили противоэпилептические препараты в связи с наступлением беременности.
Наиболее часто в режиме монотерапии использовались традиционные антиконвульсанты: карбамазепин и вальпроевая кислота. Из современных антиконвульсантов у 28,4% наблюдаемых применялся леветирацетам, а у 17,3% – ламотриджин (рисунок).
Согласно представленным данным, в 27,7% наблюдений беременность наступила на фоне приема вальпроевой кислоты, что может вызвать дискуссию в связи с ее известным тератогенным потенциалом, доказанным в экспериментальных исследованиях и подтвержденным большинством регистров беременности при эпилепсии [12]. Также в исследованиях последних лет получены данные о развитии постнатального когнитивного дефицита у детей, подвергшихся интранатальной экспозиции вальпроатами [13, 14]. Однако препараты вальпроевой кислоты имеют несомненное преимущество перед многими ПЭП по лечебному потенциалу, являются также более доступными для пациентов, что обеспечивает высокую приверженность терапии. Кроме того, это практически единственный ПЭП, который имеет высокое сродство к транспортным белкам крови и практически не попадает в материнское молоко, что весьма важно для послеродового периода.
Ведение беременности продолжалось на том антиконвульсанте, на котором достигнута медикаментозная ремиссия заболевания перед наступлением данной беременности.
У 49 (18,7%) пациенток беременность наступила на фоне применения двух или трех антиконвульсантов. Наиболее часто в режиме монотерапии использовались традиционные антиконвульсанты: карбамазепин (22,6%) и вальпроевая кислота (27,7%). Из современных антиконвульсантов у 28,4% наблюдаемых применялся леветирацетам. Наиболее часто использовалась комбинация традиционных антиконвульсантов с современными препаратами. Так, у 32 беременных (12,2%) противоэпилептическая терапия проводилась с применением вальпроевой кислоты в сочетании с леветирацетамом.
При анализе течения основного заболевания отмечено, что наиболее часто генерализованные судорожные приступы (ГСП) регистрировались во II триместре: у каждой четвертой беременной имелся как минимум один ГСП. В I и III триместрах частота судорожных приступов составила 14 и 20% соответственно. После развития ГСП беременные были консультированы неврологом; при необходимости проводилась коррекция дозировки исходного ПЭП или перевод на комбинированную терапию.
Согласно литературным данным [3], риск учащения эпилептических приступов повышается в I и III триместрах; однако в результате проведенного обследования было выявлено, что у 25% беременных учащение приступов произошло во II триместре, что, возможно, обусловлено отсутствием лекарственного мониторинга и снижением эталонного уровня антиконвульсантов за счет увеличения объема циркулирующей плазмы, а также низкой комплаентностью данной категории больных. Так, анализ такого показателя, как приверженность к лечению, показал, что только 58% беременных с сохраняющимися судорожными приступами выполняли рекомендации лечащего врача.
В 2008 г. Международная противоэпилептическая лига приняла международные практические рекомендации по применению терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) при лечении эпилепсии [15]. В них уровень доказанности использования ТЛМ для ПЭП был определен как «2» (рекомендуется): ТЛМ позволяет оптимизировать терапию: сверхтерапевтические концентрации повышают риск развития нежелательных лекарственных реакций и снижают эффективность; субтерапевтические концентрации приводят к низкой эффективности терапии. Однако потенциальная польза от проведения ТЛМ антиконвульсантов у беременных весьма ограничена в связи с высокой стоимостью и невозможностью проведения этого исследования по программе государственного медицинского страхования, что требует решения данной проблемы на федеральном уровне [16].
У 16 (6,1%) беременных ГСП регистрировались на протяжении всей беременности, что было расценено как фармакорезистентное течение заболевания.
Изучив особенности течения беременности у женщин с эпилепсией, мы выявили следующие ее осложнения: на первом месте фигурировала угроза прерывания в различные сроки гестации – в I триместре в 32% наблюдений, во II и III триместрах – в 46 и 14% наблюдений соответственно. Однако при более детальном анализе мы пришли к выводу, что столь высокая частота диагноза угрозы прерывания беременности у данного контингента больных нередко была обусловлена развитием ГСП с последующей госпитализацией в акушерский стационар без явной клинической картины угрозы прерывания беременности. Вторым по частоте встречаемости осложнением явилась фето-плацентарная недостаточность, которая имела место у 12% наблюдаемых. Лечение акушерских осложнений осуществлялось по существующим протоколам и клиническим рекомендациям.
Наличие эпилепсии не является показанием к плановому оперативному родоразрешению [17]. Операция кесарева сечения проводится при эпилептическом статусе, ГСП во время родов и при сохраняющихся ежедневных приступах в III триместре [18].
Руководствуясь данным постулатом, через естественные родовые пути были родоразрешены 215 наблюдаемых беременных, что составило 82%. Срочные самопроизвольные роды произошли у 209 пациенток, что составило 97,7%. Преждевременные роды произошли у 6 (2,3%) беременных. Показанием для досрочного родоразрешения (36 недель гестации) явились признаки гемолитической болезни плода, выявленные при ультразвуковом исследовании (УЗИ), в связи с чем в интересах плода проведено плановое абдоминальное родоразрешение. У 3 пациенток отмечено преждевременное излитие околоплодных вод и спонтанное развитие регулярной родовой деятельности при сроке гестации 36–37 недель, причем в двух наблюдениях произошли роды двойней. У 1 пациентки произошел ГСП при сроке гестации 35–36 недель, в связи чем после купирования судорожного приступа пациентка родоразрешена абдоминальным путем в экстренном порядке. Также в одном наблюдении произведено экстренное кесарево сечение в связи с критическим состоянием плода при сроке гестации 35–36 недель.
Учитывая риск возникновения эпилептического приступа при депривации сна, на наш взгляд, беременным с эпилепсией с приступами во время беременности оптимально проведение программированных родов при наличии условий для их проведения. С целью снижения риска эпилептических приступов в 41 (19%) наблюдении проведены программированные роды.
У беременных при наличии зрелой шейки матки применялась амниотомия ввиду ее высокой эффективности. При недостаточно зрелой шейке матки проводилась преиндукция родов мифепристоном или простагландинсодержащим гелем, согласно клиническим рекомендациям «Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение» [19].
Три беременные (1,14%) с рубцом на матке после кесарева сечения, которое им было произведено в связи с эпилепсий, родоразрешены через естественные родовые пути.
Согласно литературным данным, у беременных с эпилепсией повышен риск кровотечения в послеродовом периоде, однако проведенный нами анализ этих данных не подтвердил; уровень кровопотери после самопроизвольных родов у родильниц не превысил 450 мл и в среднем составил 250 мл.
Обезболивание родов у женщин с эпилепсией проводилось по акушерским показаниям в зависимости от тяжести течения эпилепсии. В 103 (47,9%) наблюдениях при самопроизвольных родах применялось медикаментозное обезболивание с использованием наркотических анальгетиков. Большинство пациенток из данной группы были повторнородящими, длительность общей продолжительности родов не превысила 7 ч, у новорожденных признаков наркотической депрессии выявлено не было, что подтверждено осмотром невролога при рождении, данными нейросонографии и лабораторными исследованиями (кислотно-основное состояние в артериальной, венозной, капиллярной крови плода).
Роды под длительной перидуральной анестезией (ДПА) были проведены у 26 (12,1%) пациенток. Комбинированная аналгезия (ДПА в сочетании с наркотическими анальгетиками) была применена у 86 (40%) рожениц с эпилепсией. В данную группу родоразрешенных вошли пациентки с сохраняющимися эпилептическими приступами в III триместре беременности. Преимуществом данного метода обезболивания является достижение максимального седативного и обезболивающего эффектов.
У 4 беременных (1,6%) произошли влагалищные оперативные роды. Показаниями к вакуум-экстракции плода явилась прогрессирующая гипоксия плода в конце второго периода родов в одном наблюдении (25%) и слабость потуг в трех наблюдениях (75%).
Процент абдоминального родоразрешения составил 16,4% (43 пациентки). В плановом порядке проведено 26 (60,5%) операций кесарева сечения. Основными показаниями к плановому оперативному родоразрешению явились: рубец на матке после кесарева сечения с признаками истончения по данным УЗИ, а также тазовое предлежание плода и наличие ВПР – spina bifida. Кесарево сечение в плановом порядке по тяжести эпилепсии проведено 3 беременным, что в структуре общего числа родоразрешенных составило 1,14%.
В экстренном порядке по показаниям со стороны матери или плода проведено 17 операций кесарева сечения (39,5%): в 3 (17,6%) наблюдениях – в связи с начавшейся острой гипоксией плода и в 14 (76,4%) – в связи с аномалиями родовой деятельности, не поддающимися медикаментозной коррекции.
Согласно литературным данным [20], вероятность эпилептического приступа во время родов и в течение 24 ч после родов выше, чем вероятность эпилептического приступа в другие периоды беременности. В проведенном нами исследовании у одной роженицы в родах произошел ГСП (обусловлен пропуском приема ПЭП), в связи с чем после купирования приступа роды были закончены абдоминальным путем.
Анализ собственных данных о методах обезболивания рожениц с эпилепсией свидетельствует о применении регионарной анестезии при абдоминальном родоразрешении в 95,4% наблюдений; у 2 пациенток в связи с наличием витальных показаний со стороны плода была применена общая анестезия с искусственной вентиляцией легких.
Всего родились 265 детей (в 3 наблюдениях произошли роды двойней). Проведенный анализ клинического состояния новорожденных показал, что в 88,7% наблюдений дети родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар не менее 8/8 баллов. Масса детей при рождении составила от 2100 до 4250 г, частота рождения маловесных для срока гестации детей – 14,3% и была несколько выше у матерей с сохраняющимися приступами во время беременности, однако эти различии не были статистически значимыми. У двух новорожденных (0,8 %) были выявлены ВПР – spina bifida поясничного отдела позвоночника и аномалии строения наружных половых органов. Необходимо отметить, что матери этих новорожденных не получали препараты фолиевой кислоты на этапе планирования беременности, несмотря на прием ПЭП – карбамазепин 800 мг в сочетании с фенобарбиталом 100 мг в одном наблюдении, леветирацетам 1000 мг – во втором.
У 97,7% пациенток течение пуэрперия было неосложненным; 6 родильницам (2,3%) произведено выскабливание стенок полости матки по поводу лохиометры, что не превысило общепопуляционных показателей.
Соблюдение режима сна и отдыха, активное консультирование, продолжение приема ПЭП позволило избежать развития ГСП в раннем послеродовом периоде у всех родоразрешенных нами женщин. Грудное вскармливание поддержали 260 родивших женщин, что составило 99,2%. Две родильницы с сохраняющимися судорожными приступами на политерапии подавили лактацию из-за страха нежелательных явлений у ребенка в связи с приемом ПЭП.
Заключение
Таким образом, проведенное исследование показало, что, несмотря на сложность этиологии и патогенеза эпилепсии, коллегиальное наблюдение и лечение беременных с данным заболеванием позволяют достигнуть благополучных как акушерских, так и перинатальных исходов, для реализации которых требуется выполнение ряда действий. Во-первых, это планирование беременности, назначение препаратов фолиевой кислоты на прегравидарном этапе, соблюдение преемственности между неврологами и акушерами-гинекологами, ведение женщин репродуктивного возраста с учетом их возможного материнства. Во-вторых, своевременное консультирование неврологом при наступлении беременности, коррекция противоэпилептической терапии при необходимости (учитывая риск рецидива судорожных приступов), проведение пренатального скрининга экспертного уровня и, при необходимости, консультирование в медико-генетических кабинетах. Несмотря на наличие тяжелой неврологической патологии и отсутствие полной медикаментозной ремиссии основного заболевания у части беременных, ведение гестации и родов проводится согласно акушерским протоколам с учетом выявленных осложнений. Адекватное обезболивание родов, особенно у женщин с сохраняющимися судорожными приступами в III триместре, когда для достижения максимального аналгезирующего, седативного и противосудорожного эффектов применялось комбинированное обезболивание, позволяет снизить частоту абдоминального родоразрешения. Анализ состояния новорожденных подтверждает литературные данные о высокой частоте рождения маловесных для гестационного возраста детей, а рождение детей с ВПР, которое произошло в двух наблюдениях, обусловлено отсутствием профилактики данного осложнения на прегравидарном этапе.
