Prediction of placental insufficiency in multiple pregnancy, by identifying placental growth factor

Barinov S.V., Rogova E.V., Kadtsyna T.V., Shamina I.V.

Omsk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Omsk 644043, Lenina str. 12, Russia
Objective. To improve perinatal outcomes in multiple pregnancy, by predicting gestational complications and elaborating a package of diagnostic and treatment measures in this group of pregnant women.
Subjects and methods. A study group consisted of 124 women having a multiple pregnancy who underwent an elaborated system of diagnostic and treatment measures; a comparison group included 126 women having a multiple pregnancy who underwent the standard examination and treatment procedure. A control group comprised 50 women having a single pregnancy.
Resu1ts. Examination of serum placental growth factor (PlGF) levels in 124 women with the first trimester (6—8 weeks) of pregnancy with preeclampsia and multiple pregnancy indicated that very low maternal serum PlGF levels (111.5±8.2 µmol/l) favored the development of decompensated placental insufficiency and early miscarriage (r = 0.89; p < 0.01).
Conclusion. Based on these markers for endothelial dysfunction, the authors elaborated and introduced a package of diagnostic and treatment measures, which could improve perinatal outcomes and reduce perinatal losses by 1.5 times (14.4‰ in 2012 to 9.8‰ in 2014).

Keywords

multiple pregnancy
placental growth factor
miscarriage
preeclampsia
placental insufficiency
thrombophilia
placenta
placental area of the uterus

Проблемы многоплодной беременности во многом определяют характер экстрагенитальной и генитальной патологии, влияющей на адаптацию материнского организма к беременности, гестационные осложнения и перинатальные потери [1].

Внедрение современных технологий в медицину значительно улучшило перинатальные исходы при многоплодной беременности. Однако показатели перинатальной заболеваемости и смертности по-прежнему в 4–8 раз выше, чем при одноплодной беременности [2].

Характер перинатальной патологии, ее тяжесть определяют и плацентарные нарушения на фоне нарушений процессов регуляции интерстициальной и эндоваскулярной инвазии цитотрофобласта в сроках 6–8 и 16–18 недель беременности. Неполноценное поверхностное внедрение трофобласта приводит к разрушению мышечной стенки спиральных артерий, гемодинамическим нарушениям и способствуют развитию тяжелых осложнений при беременности (плацентарной недостаточности и преэклампсии) [3].

Важную роль в регуляции роста и функционировании плаценты, в процессах пролиферации и дифференцировки ворсин трофобласта играет фактор роста плаценты (PIGF). Поэтому возможности прогнозирования гестационных осложнений при многоплодии в последнее время актуальны [4, 5].

Рассматривая многоплодную беременность как модель плацентарной недостаточности, мы разработали комплекс лечебно-диагностической мероприятий, основанный на прогнозировании тяжелых гестационных осложнений путем определения значений PIGF в сыворотке крови матери в сроках 6–8 недель беременности, Цель исследования: улучшение перинатальных исходов при многоплодной беременности на основании прогнозирования гестационных осложнений и создания комплекса лечебно-диагностических мероприятий в этой группе беременных.

Материал и методы исследования

Проведено проспективное исследование, где основную группу составили 124 беременных с многоплодием, которым применялась разработанная система лечебно-диагностических мероприятий. В группу сравнения вошли 126 беременных с многоплодием, которым проводилась стандартная методика обследования и лечения. Группу контроля составили 50 беременных с одноплодной беременностью.

Группы были сопоставимы по возрасту и клинико-лабораторным критериям. Клинико-лабораторное исследование проводилось за период с 2011 по 2013 г. на базе родильного дома БУЗОО ОКБ. Лабораторная диагностика и медикаментозная терапия осуществлялись после получения информированного согласия пациенток на лечение и с согласия этического комитета.

Проводились общеклинические анализы крови, мочи, уровень плацентарного фактора роста (P1GF) в сыворотке крови определяли твердофазным иммуноферментным анализом с использованием наборов моноклональных антител и реактивов фирмы «R&D systems» на фоне беременности в сроках 6–10 недель. Исследование системы гемостаза на селективном анализаторе – коагулометре «Ameting AMAXDestiny Plus», факторы, определяющие повреждение эндотелия: антифосфолипидные антитела классов IG M, IG G к В2 гликопротеину-1 и фосфотидилхолину определяли методом ИФА («Orgentec» и «Acskudiagnostics», Германия), выявление молекулярно-генетических маркеров тромбофилий (алельный полиморфизм генов протромбина, V фактора, метилентетрагидрофолатредуктазы, VII фактора, тромбоцитарного рецептора копротеина Gpilla, ингибитора активатора плазминогена) – методом ПЦР на наборах научно-производственной фирмы «Литех» (Россия). Оценка состояния фетоплацентарного комплекса включала ультразвуковую биометрию плодов, ультразвуковую оценку состояния плацент, ультразвуковую допплерометрию, КТГ-мониторирование с оценкой реактивности плодов по данным нестрессового теста и подробное изучение КТГ-кривой с применением оценочной шкалы.

С целью объективной диагностики хронической плацентарной недостаточности дана патоморфологическая характеристика последов и плацентарной области. Использованы только строго ориентированные срезы биоптатов плацентарной области, в которых был виден переход от краевой полосы фибриноида Рора или Нитабух к эндометрию и прилежащему миометрию. Всем новорожденным проводили клинические и лабораторные исследования по общепринятым методикам. Помимо изучения сонографически анатомических структур головного мозга новорожденных фиксировались патологические изменения: кровоизлияния, гипоксически-ишемические поражения головного мозга, вентрикуломегалия и другие отклонения.

Анализ данных осуществлялся с использованием лабораторной информационной системы «Алтай» (Москва), интегрированный в авторскую программу для ЭВМ «Статистический анализ клинико-лабораторных данных для прогнозирования развития риска патологии R_MED». (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2011614225 от 30 мая 2011 г.). Уровень значимости различий величин сравниваемых групп при условии нормального распределения определяли с использованием двухвыборочного теста для групп с разными дисперсиями, при ненормальности распределения использовался критерий Манна–Уитни, ранговый коэффициент корреляции Спирмэна. Различия считали статистически значимыми при р< 0,05.

Результаты исследования

Анализ течения беременности у беременных с многоплодием показал, что I триместре беременности у каждой второй пациентки по данным эхографии выявляли ретроплацентарные (31,6%) и субамниальные (24,2%) гематомы. В дальнейшем на этом фоне у 12,4% пациенток произошла редукция 2-го плода, у 32,6% в клинике наблюдались рецидивирующие кровянистые выделения, у 35,6% беременных отмечалась патология плацентации, у 59,6% пациенток имела место плацентарная недостаточность. Была выявлена корреляционная зависимость средней силы между наличием ретроплацентарных гематом и развитием плацентарной недостаточности у беременных с многоплодием (r=0,49, р<0,01).

Ранними признаками, свидетельствующими о напряженности компенсаторных процессов адаптации, являются и коагуляционные нарушения, выявляемые в 42,6% случаев при оценке гемостезиологических параметров на фоне осложненного течения многоплодной беременности (таблица).

Повышенная активация свертывающей системы в 92,8% случаях имела место при осложненном течении многоплодной беременности в присутствие генов полиморфных аллелей и реактивации вирусной инфекции (r=0,89, р<0,01). Частота встречаемости полиморфных аллелей в группах беременных с многоплодием незначительно превышала таковую при одноплодной беременности (32,4 случаев и 21,1% соответственно), однако при многоплодии в 2 раза чаще выявлены мультигенные формы тромбофилии (преимущественно мутации фактора V-Leiden, фермента метилентетрагидрофолатредуктазы – MTHFR, протромбина – Pt G20210А). Существуют единичные исследования, посвя­щенные изучению ассоциации полиморфизма генов, участвующих в развитии дисфункции эндотелия, и риском развития привычной потери плода. При повреждении эндотелиальные клетки начинают продуцировать прокоагулянты, вазо­констрикторы и факторы роста [6–8]. Эндотелиальная дисфункция и напряженность коагуляциолнных механизмов, по-видимому, ограничивает возможности адаптационных механизмов на всех уровнях и способствует развитию ранних нарушений в фето-плацентарной системе.

С целью прогнозирования ранних плацентарных нарушений в группах беременных с многоплодием в сыворотке крови матери исследовали показатели фактора роста плаценты (PIGF) в сроках 6–8 недель беременности. Была выявлена прямая корреляционная зависимость сильной силы, связанная с крайне низкими значениями (PIGF) менее 111,5±8,2 мкмоль/л и гибелью одного из плодов (r=0,89, р<0,01). Кроме того, досрочное прерывание беременности при многоплодии на фоне декомпенсации первичной плацентарной недостаточности произошло в 94,4% случаев, которая коррелировала с низкими значениями PIGF (менее 220±12,1 мкмоль/л) и в присутствии полиморфного гена метилентетрагидрофолатредуктазы – MTHFR и PAI I (r=0,89, р<0,01).

Ранние коагуляционные нарушения при многоплодной беременности способствовали развитию плацентарной недостаточности в 38,0% случаев. Субкомпенсированные и декомпенсированные формы плацентарной недостаточности в сочетании с задержкой развития одного из плодов и критическим снижением плацентарного кровотока диагностировались (42,4%) в исследуемых группах. О тяжести плацентарной недостаточности свидетельствовали прежде всего гемодинамические нарушения кровотока в маточных, пуповинных сосудах среднемозговых артерий Так, наличие реверсного кровотока в артериях пуповины в сроках 12–16 недель беременности находилось в прямой корреляционной зависимости средней силы с декомпенсированными формами плацентарной недостаточности (r=0,46, р<0,05).

Различные формы нарушений экстраэмбриональных структур при многоплодии встречались в 2 раза чаще, чем при одноплодной беременности. Так, патология плацентации в изучаемых группах имела место у 30,0% беременных, аномалии прикрепления плаценты наблюдали у 38,0% беременных с многоплодием. Оболочечное прикрепление пуповины одного из плодов выявлено в 42,0% случаев в 98,2% случаев сопровождалось, задержкой развития плода.

Внедрение в практику разработанного комплекса лечебно-диагностических мероприятий на основании полученных данных, основанных на прогнозе ранних нарушений процессов имплантации и плацентации, позволил обосновать необходимость проведения медикаментозной терапии до 12 недель беременности у пациенток с многоплодием в группе экстремально высокого риска. Медикаментозная коррекция направлена прежде всего на устранение патологической коагуляции и уменьшение воспалительной реакции, что в целом снижает риски развития антенатальных осложнений. Базовым препаратом для обеспечения имммуннологической толерантности матери и плода в этой группе беременных может быть дидрогестерон, назначаемый в дозировке 10 мг 2–3 раза в сутки до 16 недель, в дальнейшем продолжался прием препарата до 24–28 недель беременности в дозировке 10-20 мг. Для устранения повышенной коагуляционной активности крови, наблюдаемой в этой группе беременных в I и II триместрах беременности в сроках 10–12 недель и 26–28 недель беременности, применялись гепариноиды по 40–80 мг в течение 7–10 дней. Все это, по нашему мнению, способствует улучшению инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии в сроках 6–8 и 16–18 недель беременности и правильному формированию экстраэмбриональных структур.

О положительном эффекте применяемого нами лечебно-диагностического комплекса свидетельствовало прежде всего уменьшение случаев угрозы прерывания с формированием ретроплацентарных гематом в 1,8 раза в основной группе беременных с многоплодием в сравнении с группой сравнения. Кроме того, при гистологическом исследовании в последах основной группы преобладали компенсированные формы плацентарной недостаточности – 48,4%, а в последах группы сравнения в 56,8% выявлены различные формы нарушения созревания ворсин, свидетельствующие о тяжелых плацентарных нарушениях. При изучении гемодинамических нарушений в основной группе на фоне проводимой терапии не зарегистрировано ни одного случая реверсного кровотока.

С целью объективной диагностики хронической плацентарной недостаточности в изучаемых группах дана патоморфологическая характеристика последов и плацентарной области.

При гистологическом исследовании в последах основной группы преобладали компенсаторно-приспособительные процессы, выявленные в 58,4% случаев. В то же время в последах группы сравнения доминировали процессы нарушения созревания, представленные в основном патологической незрелостью ворсинчатого дерева – 32,2% случаев и характеризующие неполноценность компенсаторно-приспособительные процессы. По данным морфологии плацент, признаки плацентарной недостаточности обнаружены в 24,6% последах основной группы и в 52,6% последах группы сравнения: выраженные компенсаторно-приспособительные процессы – в 58,4 и 14,3% соответственно; очаги кальциноза, склероз стромы ворсин – в 34,8 и в 20,5% случаев, задержка созревания плаценты – в 8,9 и 28,2%, диссоциированное развитие ворсин – в 8,9 и 24,6%. Выявляемый гистологически фоновый децидуит (преимущественно париетальный) преобладал в последах группы сравнения – 38,1%, в основной группе встречался в 12,4% случаях; мембранит диагностирован в 61,7% случаях в последах группы сравнения и в 14,0% случаях в основной группе. В ворсинах плацент основной группы при преэклампсии выявлен более высокий пролиферативный потенциал ворсинчатого цитотрофобласта и мощная пролиферация вневорсинчатого цитотрофобласта в составе клеточных островков. Сочетание пролиферативной активности всех разновидностей цитотрофобласта (ворсинчатого, вневорсинчатого, интерстициального и внутрисосудистого) с интенсивным ангиогенезом в ворсинах плаценты свидетельствует о гипоксическом генезе активации цитотрофобласта при плацентарной недостаточности.

Несомненно, выраженные компенсаторно-приспособительные процессы, присутствующие в последах беременных с многоплодием, не только обеспечивали биологическую сохранность тканей последа, но и способствовали нормальной жизнедеятельности системы «мать – плацента – плод».

У женщин основной группы с плацентарной недостаточностью при гистологическом исследовании в плацентарной области маток преобладали маточно-плацентарные артерии с частичной гестационной перестройкой и была отмечена более высокая пролиферативная активность интерстициального и внутрисосудистого цитотрофобласта в сопоставлении с группой сравнения.

При высоких значениях фактора роста плаценты в сыворотке крови матери более 344,1±8,2 мкмоль/л (r=0,46, p<0,05) отмечена высокая инвазивная активность интерстициального и ворсинчатого цитотрофобластов и гестационная перестройка спиральных артерий в базальной децидуальной оболочке и подлежащем миометрии, что свидетельствует о полноценности процессов внутрисосудистой инвазии трофобласта и в конечном итоге улучшает прогноз для плодов у пациенток основной группы.

Заключение

Таким образом, при многоплодной беременности группу экстремально высокого риска определяет выраженность нарушений в коагуляционном звене гемостаза, которые сопровождаются снижением факторов антикоагуляционной защиты в присутствии полиморфных аллелей (р<0,01).

Показатели PIGF (менее 220±12,1 мкмоль/л) и присутствие полиморфного гена метилентетрагидрофолатредуктазы – MTHFR и PAI I (r=0,89, p<0,01) являются при многоплодии прогностическими значимыми в плане профилактики тяжелых гестационных осложнений на фоне проведения лечебных мероприятий.

Очень низкие показатели PIGF в сыворотке крови матери (111,5±8,2 мкмоль/л) предрасполагают к развитию декомпенсированных форм плацентарной недостаточности и преждевременному прерыванию беременности (r=0,89, р<0,01).

Внедрение комплекса лечебно-диагностических мероприятий, основанного на ранней диагностике плацентарных нарушений позволило улучшить перинатальные исходы и снизить в 1,5 раза перинатальные потери (с 14,4‰ в 2012 г., до 9,8‰ в 2014 г.) в основной группе, за счет активного развития компенсаторных процессов в плаценте, более высокой пролиферативной активности интерстициального и внутрисосудистого цитотрофобласта в маточно-плацентарной области.

References

  1. Frolova O.G., Egorova O.A. Multiple pregnancy (the course and examination). Obzor i problemyi beremennosti. 2000; 2: 1-16. (in Russian)
  2. Sichinava L.G., Panina O.B., Kalashnikov S.A., Visaitova M.B. Monochorionic twins: the course of pregnancy and perinatal outcomes. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2003; 2: 9-13. (in Russian)
  3. Saveleva I.V., Barinov S.V., Rogova E.V. The role of placental growth factor in the prediction of severe gestational complications in pregnant women with metabolic syndrome. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2012; 1: 16-9. (in Russian)
  4. Rogova E.V., Barinov S.V., Saveleva I.V. Dolgih T.I. The value of placental growth factor in the genesis of complications of multiple pregnancy. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2012; 5: 16-9. (in Russian)
  5. Milovanov A.P., Kiryuschenkov P.A., Shmakov R.G., Orazmuradov A.A., Hubetseva M.T. The placenta - a regulator of hemostasis mother. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2001; 3: 3-6. (in Russian)
  6. Industry Standard. Treatment Protocol. Prevention of pulmonary embolism in surgical and other invasive procedures (OST 91500.11.0007-2003). Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of 09.06.2003 № 233. M.: Nyudiamed; 2004. 64 p. (in Russian)
  7. Suhih G.T., Murashko L.E., red. Preeclampsia. Guide. M.: GEOTAR-Media; 2010. 586 p. (in Russian)
  8. Barillari G., Albonici L., Franzese O., Modesti A., Liberati F., Barillari P. et al. The basic residues of placenta growth factor type 2 retrieve sequestered angiogenic factors into a solube form:implications for tumor angiogenesis. Am. J. Pathol. 1998; 152(5): 1161-6.

About the Authors

Barinov Sergey Vladimirovich, M.D., Associate Professor, head of the chair of Obstetrics and Gynecology № 1 of Omsk State Medical Academy.
644043, Russia, Omsk, Lenina str. 12. Tel.: +73812733230. E-mail: barinov__omsk@mail.ru
Rogova Elena Vladimirovna, Candidate of Medical Science, Assistant of the chair of Obstetrics and Gynecology № 2 of Omsk State Medical Academy.
644043, Russia, Omsk, Lenina str. 12. Tel.: +73812733230. E-mail: elena_omsk67@mail.ru
Kadtsyna Tatiana Vladimirovna, Candidate of Medical Science, Assistant of the chair of Obstetrics and Gynecology № 2 of Omsk State Medical Academy.
644043, Russia, Omsk, Lenina str. 12. Tel.: +73812733230. E-mail: tatianavlad@list.ru
Shamina Inna Vasilievna, Candidate of Medical Science, Assistant of the chair of Obstetrics and Gynecology № 2 of Omsk State Medical Academy.
644043, Russia, Omsk, Lenina str. 12. Tel.: +73812733230. E-mail: innadocsever@rambler.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.