Prophylactic surgery in carriers of BRCA1 or BRCA2 gene mutation

Рак яичников – это крайне агрессивная опухоль. У женщин – носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 риск заболеть раком яичника (РЯ) и/или молочной железы (РМЖ) фатален. Кроме того, многие исследования указывают на более высокую частоту висцеральных метастазов у больных BRCA-ассоциированным РЯ по сравнению со спорадическими случаями [1, 2]. Учитывая отсутствие эффективного скрининга РЯ, хирургическое удаление тканей, подверженных риску, рассматривается как наиболее успешная профилактическая стратегия для пациенток с наследственным РМЖ и РЯ [3–5]. Также профилактическая овариэктомия у носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 используется с целью снижения экспозиции ткани молочных желез к эстрогенам. Недавно опубликованное проспективное исследование продемонстрировало, что протективный эффект от овариэктомии в репродуктивном возрасте реализуется только у носительниц мутаций в гене BRCA2, в то время как подобная операция у женщин с мутацией BRCA1 не влияет на риск РМЖ [6].

Однако хирургическая менопауза, возникающая в связи с выполнением овариэктомии, создает целый ряд проблем, связанных с качеством жизни пациенток, а риски при использовании заместительной гормонотерапии для женщин – носительниц мутаций находятся в стадии изучения. Для предотвращения хирургической менопаузы была предложена профилактическая сальпингэктомия с отсроченной овариэктомией.

В основу такого подхода легли современные знания о специфическом патогенезе BRCA-ассоциированного РЯ, можно отметить, что первичный очаг раннего серозного high grade РЯ в виде серозной трубной интраэпителиальной карциномы (STIC) чаще всего возникает в дистальном отделе маточной трубы. В случае выполнения сальпингоэктомии в возрасте 30 лет носительницам мутаций в гене BRCA1 предлагается пройти отсроченную овариэктомию в возрасте 40 лет, носительницам мутаций в гене BRCA2 – в возрасте 45 лет [7, 8].

Цель исследования – обсудить различные стратегии хирургической профилактики у носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, а также краткосрочные и долгосрочные последствия этих стратегий на общее состояние здоровья и качество жизни женщин.

Материалы и методы

В лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России генетическое тестирование на наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных РЯ и их родственников проводится с 2007 г. За период с января 2007 по декабрь 2018 г. 752 больных РЯ женщин, получающих лечение в клинике ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, были протестированы на наличие частых мутаций в гене BRCA1 (5382insC, 4153delA, 185delAG, С61G, 2080delA, 3875del4, 3819del5) и BRCA2 (6174delT) методом аллель-специфической полимеразно-цепной реакции (ПЦР) [5]. Кроме того, из группы пациенток, негативных по частым мутациям, были отобраны 343 с признаками наследственного РЯ (n=327) или с сочетанием РМЖ/РЯ (n=16). У этих пациенток мы выполнили анализ полной кодирующей последовательности BRCA1 и BRCA2 методом высокоточного анализа плавления ПЦР-продуктов с последующим секвенированием фрагментов с аномальными кривыми денатурации. Пациенткам с выявленными мутациями, а также их родственникам в период с мая 2017 по декабрь 2018 г. в хирургическом отделении онкогинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России проводилось обследование. По результатам молекулярного тестирования при наличии патогенной мутации здоровым женщинам предлагали выполнить профилактическое хирургическое лечение. Пролечены 8 пациенток с наличием мутации в гене BRCA1 (таблица). Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании с указанием объема хирургического лечения.

Результаты

В ходе исследования выявлены 97 больных РЯ с наличием частых мутаций в генах BRCA1 (5382insC гена BRCA1 – у 74 (76,3%), 4153delA гена BRCA1 – у 13 (13,4%), 185delAG гена BRCA1 – у 7 (7,2%), С61G гена BRCA1 – у 1 (1%), 2080delA гена BRCA1 – у 2 (2,1%)) и 2 пациентки с мутацией 617delLT в гене BRCA2, а также 19 пациенток с наличием редких мутаций: в гене BRCA1 (n=14) и в гене BRCA2 (n=5). В спектре редких мутаций выявлены следующие рекуррентные аллели BRCA1: R1751X – у 5 (35,7%), R1699W – у 3 (21,4%), G1706E – у 2 (14,3%), c.2643delA – у 2 (14,3%), c.5215+1G>T – у 2 (14,3%) (n=2) и BRCA2: Y1762X – у 2 (40%) и c.6999dupA – у 3 (60%).

Возрастной интервал у 107 больных РЯ с наличием мутации в гене BRCA1 колебался от 34 до 74 лет (медиана 48 лет), у 11 больных РЯ с наличием мутации в гене BRCA2 – от 40 до 62 лет (медиана 49 лет). У пациенток – носительниц мутаций вторые опухоли возникали в диапазоне от 1 до 13 лет. Медиана диапазона составила 5 лет. Как и ожидалось, мутации в генах BRCA1 и BRCA2 достоверно чаще присутствовали у пациенток с отягощенным семейным анамнезом (24/118 (20,3%) против 49/634 (7,7%), p=0,001; ОШ=2,9; 95% ДИ 1,57–5,57), а также у больных до 50 лет (19/118 (16,1%) против 43/634 (6,8%), p=0,003; ОШ=2,6; 95% ДИ 1,4–4,9). Наибольшая частота мутаций наблюдалась при сочетании РМЖ и РЯ: у 61/118 пациентки (51,7%). Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 обнаруживались чаще в группе больных с распространенными формами заболевания: у 97/118 (82,2%) диагноз РЯ установлен на стадии IIIC–IV стадии (FIGO). При изучении анамнеза заболевания у больных РЯ носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 было установлено, что предшествующее хирургическое лечение по поводу различных гинекологических заболеваний получали 12/118 (10,2%): гистерэктомии без придатков по поводу миомы матки выполнены у 6/12 (50%), гистерэктомии с маточными трубами без яичников – у 1/12 (8,3%), клипирование маточных труб – у 1/12 (8,3%), резекции яичников и/или цистэктомии – у 4/12 (33,4%).

При обнаружении мутации у больной РЯ родственникам предлагалось пройти генетическое тестирование и клиническое обследование. В группе обследованных родственников – носителей мутаций у 2/72 (2,7%) пациенток диагностирован РЯ и рак маточной трубы. Здоровым носительницам мутаций в гене BRCA1 экстирпация матки с придатками выполнена у 5 (62,5%), двусторонняя аднексэктомия –у 3 (37,8%) (таблица). Ни в одном из 8 случаев в профилактически удаленных яичниках и маточных трубах не были обнаружены клетки аденокарциномы.

При оценке менопаузального статуса (индекса Куппермана) только одна прооперированная носительница мутаций предъявляла активные жалобы на симптомы хирургической менопаузы (11 баллов). Пациентки были в целом довольны выбором стратегии хирургической профилактики РЯ и отмечали уменьшение чувства беспокойства и тревоги.

Обсуждение

Целесообразность выполнения профилактических операций у носительниц мутаций определяется значительным снижением заболеваемости РЯ в группе подвергшихся профилактической овариэктомии по сравнению с женщинами из «группы наблюдения». Так, например, Medeiros F. и cоавт. выявили РЯ у 1% BRCA1/2-носительниц после овариэктомии, в то время как этот показатель в контрольной группе достигал 6% [9]. Риск гибели от РМЖ или РЯ составлял 3% в случае профилактической овариэктомии и 10% – в группе мониторинга. Во многих клинических рекомендациях по снижению риска заболеваемости РЯ у носительниц мутаций предлагается проводить профилактические операции в возрасте 35–40 лет для носительниц мутаций в гене BRCA1, 40–45 лет – для носительниц мутаций в гене BRCA2.

Ряд авторов выдвигают предположение о первичном развитии опухолевого процесса в бахромчатом эпителии маточных труб, так называемых серозных интраэпителиальных маточных карциномах, которые морфологически и генетически схожи с серозным РЯ [10–12]. Mehra K. и cоавт. провели исследование морфологических находок в эпителии фаллопиевых труб после двусторонней профилактической тубовариэктомии у условно здоровых женщин с BRCA-мутациями (BRCA1: n=149, BRCA2: n=77) и в группе без мутаций (n=105). После двусторонней тубовариэктомии STIC обнаружена у 14 женщин, инвазивный рак – у 2. Все случаи рака были обнаружены в группе носительниц мутации, тогда как в группе контроля не было обнаружено ни одного случая злокачественного поражения маточных труб. В зависимости от локализации STIC обнаружена в фимбриальном отделе трубы в 9 случаях, в нефимбриальном (истмус, ампулярный отдел) – в 5. Оба инвазивных рака обнаружены в фимбриальном отделе маточной трубы [13]. На основании накопленных данных о том, что серозная карцинома high grade может происходить из маточных труб, двусторонняя сальпингэктомия (без овариэктомии) может снизить риск возникновения РЯ у носителей мутации BRCA1 или BRCA2 и отсрочить или избежать хирургической менопаузы. Поэтому была предложена профилактическая сальпингэктомия с отсроченной овариэктомией. Так, например, Anderson и соавт. обнаружили, что риск возникновения РЯ на 64% ниже (ОШ 0,36; 95% ДИ 0,13–1,02) среди женщин, перенесших профилактические операции с удалением только маточных труб (т.е. полная сальпингэктомия, частичная сальпингэктомия или дистальная фимбриэктомия), по сравнению с женщинами из контрольной группы [14]. Многоцентровое нерандомизированное проспективное пилотное исследование демонстрирует преимущества стратегии отсроченной овариэктомии: 43 женщины с высоким риском возникновения РЯ в возрасте 30–47 лет были проинструктированы пройти отсроченную овариэктомию в возрасте 40 лет для носительниц мутаций в гене BRCA1 и в возрасте 45 лет для носительниц мутаций в гене BRCA2. Среди всех женщин 19/43 (44%) выбрали отсроченную стратегию, 12/43 (28%) – овариэктомию и 12/43 (28%) – скрининг [15].

В нашем исследовании при обследовании родственников больных РЯ – носителей мутаций в 2,7% случаев был диагностирован инвазивный рак, при этом у 8 здоровых носительниц мутаций по результатам профилактических операций оккультных форм рака не обнаружили.

Заключение

Таким образом, сальпингэктомия во время различных гинекологических операций безопасна и может представлять защиту от РЯ без ущерба для эндокринной функции. Кроме того, стратегия отсроченной сальпингэктомии может также служить эффективной альтернативной профилактической стратегией для женщин с генетической предрасположенностью к РЯ.