Частота тройного негативного фенотипа рака молочной железы (РМЖ) составляет 10–24%. Формально тройным негативным фенотипом, кроме базальноподобного рака, который по гистологическому строению в большинстве случаев принадлежит к низкодифференцированному протоковому раку, обладает ряд редких опухолей молочной железы с более благоприятным прогнозом. К ним относят медуллярный, метапластический, аденокистозный рак и др. Молекулярно-генетический анализ свидетельствует о том, что только 70% опухолей молочных желез с тройным негативным фенотипом являются истинно базальноподобными, в то время как остальные 30% представляют собой другие биологически различные молекулярные подтипы. Выделение нового молекулярно-генетического подтипа – клаудин-подобного рака (claudin-like), также обладающего тройным негативным фенотипом, подтверждает гетерогенность данной группы больных.
Базальноподобный РМЖ характеризуется отсутствием рецепторов стероидных гормонов и HER-2, низкой степенью дифференцировки, часто сочетается с мутацией BRCA1. Наличие базальноподобного рака у больной моложе 50 лет повышает шанс обнаружения мутации BRCA1 в 10 раз. Несмотря на то что в большинстве случаев базальноподобный рак носит спорадический характер, сходство молекулярно-генетических особенностей может свидетельствовать об общности патогенеза этих двух вариантов заболевания. Действительно, при базальноподобном РМЖ отмечается дефицит продукции гена BRCA1 вследствие потери гетерозиготности, гипометилирования промотера гена или продукции белка ID4, негативного регулятора гена BRCA1. Дисфункция BRCA1 приводит к нарушению репарации ДНК, в частности дефектам починки двухцепочечных разрывов ДНК, что обусловливает генетическую нестабильность опухолевых клеток, в том числе высокую частоту дупликаций и делеций ДНК преимущественно низкого уровня.
Отличительной особенностью базальноподобных опухолей является также высокая пролиферативная активность и связанная с этим большая скорость роста, чем объясняется неэффективность маммографического скрининга: базальноподобные опухоли успевают развиться в промежутке между ежегодными плановыми маммографиями [1].
Базальноподобный рак отличают агрессивное течение, раннее появление метастазов в регионарных лимфоузлах и внутренних органах и, как следствие, высокая смертность, причем при раннем раке это справедливо для всей популяции больных – как с наличием, так и отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах. Базальноподобные опухоли имеют и особенности метастазирования: чаще в процесс вовлекаются головной мозг и легкие, реже – кости и печень, что может свидетельствовать о специфических механизмах диссеминации. В то же время органосохраняющие операции не сопровождаются большей частотой местных рецидивов, что, с одной стороны, объясняется четкими границами инвазии, а с другой стороны, диктует необходимость поиска более действенных методов системной терапии, поскольку расширение объема хирургического вмешательства вряд ли может привести в данном случае к улучшению результатов лечения.
Основным методом лечения данной категории больных пока остается химиотерапия. В настоящее время не получено данных, которые бы свидетельствовали о преимуществах какого-либо химиотерапевтического режима. В целом базальноподобные опухоли считаются химиочувствительными, особенно при использовании антрациклинов и таксанов. Сообщается о 24,2 и 45% полных морфологических регрессий при использовании подобных комбинаций в качестве предоперационной терапии [2]. Однако прогноз больных с остаточной после предоперационной химиотерапии опухолью остается крайне неблагоприятным. С учетом высокой пролиферативной активности базальноподобных опухолей изучаются интенсифицированные режимы химиотерапии.
Известно, что тройной негативный фенотип имеют около 80% BRCA1-ассоциированных опухолей молочных желез. Биологическое сходство базальноподобного и BRCA1-ассоцированного РМЖ дает основание использовать аналогичные лечебные подходы, в частности направленные на поломки пути BRCA1. Например, известно, что при дефектах репарации ДНК, характерных для BRCA1-ассоциированного рака, более эффективны цитостатики, нарушающие синтез ДНК путем образования межнитевых сшивок, а именно производные платины. Так, предоперационная терапия цисплатином в монорежиме позволила достичь полных морфологических регрессий у 21% больных с тройными негативными опухолями. В исследовании R. Torrisi с участием больных местно-распространенным РМЖ с тройным негативным фенотипом частота общих ответов составила 86%, а полных морфологических регрессий – 40% при проведении 4 курсов предоперационной химиотерапии эпирубицином, цисплатином и 5-фторурацилом с последующим назначением 3 курсов лечения паклитакселом еженедельно [3, 4].
Профилактическую подкожную мастэктомию в России выполняют по показаниям, а именно при наличии мутаций ВRCА 1,2 и при наличии РМЖ в анамнезе. Сама профилактическая подкожная мастэктомия подразумевает удаление железистой ткани молочной железы до 90%, сохранение сосково-ареолярного комплекса. Кожный разрез выполняют по субмаммарной складке или параареолярно. Одномоментную реконструкцию выполняют тканевым экспандером или эндопротезом в зависимости от объема молочной железы и конституциональных особенностей пациентки. При выполнении профилактической подкожной мастэктомии уменьшение риска возникновения РМЖ в данной железе снижается до 90% по сравнению с исходным.
Клиническое наблюдение
Пациентка К., 37 лет, диагноз: Рак правой молочной железы IIА стадии Т2N0М0. Состояние после неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) (паклитаксел, доксорубицин, цисплатин) – 18.07.13 – 12.09.13. Носитель мутации ВRCА 1.
Из анамнеза: в апреле 2013 г. пациентка обнаружила узел в правой молочной железе, в июле обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена, обследована, диагностирован рак правой молочной железы IIА стадии Т2N0М0, подтип опухоли тройной негативный. Онкологический анамнез: дедушка – рак поджелудочной железы, бабушка – рак яичников.
При обследовании: Ультразвуковое исследование (УЗИ) от 08.07.13 молочных желез, регионарных зон, брюшной полости – в правой молочной железе на границе нижних квадрантов опухолевое образование 26×21×27 мм. На границе верхних квадрантов участок 3,7×3,7 мм. В правой подмышечной области гиперплазированный лимфоузел 14×5,3 мм. В левой молочной железе кисты до 5 мм. В надключичных, подключичных, парастернальных областях без патологии. Печень без очаговой патологии. Заключение: картина опухоли правой молочной железы. Гиперплазированный лимфоузел в правой подмышечной области.
Гистология 13\14802-03 узел правой молочной железы – инвазивный протоковый рак 2-й степени злокачественности.
Иммуногистохимия – РЭ 0 (эстрогеновый рецептор), РП 0 (прогестероновый рецептор), Неr2\neu 0, Кi-67+ в 95% клеток.
Цитология №5465-6\13 1) зона правой молочной железы, 2) подмышечный лимфоузел справа – микро 1) аденогенный рак, 2) клеточный состав лимфатического узла.
Сканирование костей скелета от 09.07.13 – без очаговой патологии.
Рентген легких от 08.07.13 – без патологии.
При молекулярно-генетическом исследовании от 01.08.13 (лаборатория клинической онкогенетики РОНЦ им. Н.Н. Блохина) выявлена герминальная мутация гена ВRCA-1. Риск развития рака контрлатеральной молочной железы значительно превышает общепопуляционный и составляет с учетом манифестации заболевания в возрасте до 40 лет 62,9%, риск развития рака яичников также значительно превышает общепопуляционный.
С 18.07.13 по 18.08.13 1-5 введение НАПХТ (паклитаксел, доксорубицин, цисплатин). Паклитаксел 100 мг\м2 (160 мг), доксорубицин 25 мг\м2 (40 мг), цисплатин 30 мг/м2 (48 мг). Эффект – частичная регрессия опухоли.
Маммография и УЗИ от 14.08.13 – ранее описанный лимфоузел в правой подмышечной области не определяется. Опухолевое образование в правой молочной железе 1,4×1,1×0,9 см. В левой молочной железе без патологии.
С 29.08.13-12.09.13 – 6–8 введений НАПХТ (паклитаксел, доксорубицин, цисплатин). Паклитаксел 100 мг/м2 (160 мг), доксорубицин 25 мг/м2 (40 мг), цисплатин 30 мг/м2 (48 мг). Эффект – полная регрессия опухоли.
Маммография и УЗИ от 19.09.13 – полная регрессия опухоли в правой молочной железе, на ее месте только перестройка ткани, других узловых образований в молочной железе нет. Патологические лимфоузлы не визуализируются.
УЗИ брюшной полости, малого таза, вен нижних конечностей от 18.09.13 – без патологии, глубокие и поверхностные вены не изменены. Заключение: без патологии.
Пациентка поступила в МНИОИ им. П.А. Герцена для оперативного лечения.
При поступлении: в правой и левой молочных железах при пальпации – без очаговых образований. Регионарные лимфатические узлы без патологии (рис. 1см на вклейке).
07.10.13 выполнены операции в объеме радикальной подкожной мастэктомии справа с одномоментной реконструкцией тканевым экспандером (350 см3). Профилактическая подкожная мастэктомия слева с одномоментной реконструкцией тканевым экспандером (350 см3).
Морфология: Ц 4576-94 макро – в правой молочной железе на границе нижних квадрантов уплотнение 1×0,7×0,5 см, 10 лимфоузлов. Левая молочная железа размерами 15×12×2 см, без узловых образований. Микро – в участке уплотнения: очаговый склероз с гиалинозом, очаговые скопления ксантомных клеток и мелкоочаговая воспалительная инфильтрация. Опухолевого роста нет, имеет место лечебный патоморфоз 4-й степени. В окружающей ткани правой молочной и левой молочной железы – пролиферативная форма мастопатии. В 13 лимфоузлах метастазов нет.
Пациентка выписана на 14-е сутки после операции. Осложнений нет. Косметический эффект хороший (рис. 2 см на вклейке).
Планируется продолжение курсов ПХТ, через 6 месяцев – замена экспандеров на эндопротезы. В дальнейшем рекомендовано наблюдение, контроль за состоянием яичников (УЗИ малого таза, маркеры).
Заключение
Впервые в МНИОИ им. П.А. Герцена выполнена профилактическая подкожная мастэктомия у пациентки с тройным негативным подтипом рака молочной железы в сочетании с мутацией ВRCА1.
